JP6577016B2 - 治療及び診断のための抗コラーゲン抗体 - Google Patents
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コラーゲンは、細胞外マトリックスの主要な構造成分である。異なるコラーゲンの
協調的な制御された発現は、脊椎動物の正しい発生に重要であり、コラーゲン変異は、幾つかの遺伝性の結合組織障害に関わる。なかでも、II型コラーゲン(COL2A1)は、軟骨で最も豊富である(Strom C.M and Upholt W.B., Nuc Acid Res (1984), 12, 1025-1038 and Cheah K.S. et al., (1985) Biochem J, 229, 287-303)。COL2A1は、胚形成の際に軟骨細胞によって、及び成人において病理的症状において新たに合成される。COL2A1は、3つのα1(II)鎖で構成されるホモトリマーである。これらは、長い未熟なプロコラーゲン分子として分泌され、細胞外環境においてコラゲナーゼによってタンパク質分解性の切断を経て、それによって成熟なII型コラーゲンが形成される。COL2A1は、コラーゲンIX及びコラーゲンXIと共にヘテロポリマーを形成し、軟骨に典型的な原線維ネットワークを生じる(Eyre D., (2002) Arthritis Res, 4, 30-35)。1980年代の後半から、COL21A遺伝子の変異が、先天性脊椎骨端異形成症(Lee B. et al., Science (1989), 244, 978-980)、脊椎骨端異形成症strudwick型及び他の多くの疾患をはじめとする骨及び軟骨の異常発達に関する幾つかの遺伝疾患の原因であることが知られている。さらに、正常及びヒト関節軟骨リウマチにおけるCOL2A1の発現を調べるために様々な技術が用いられてきた。正常なCOL2A1は、健常組織で均等に発現されるが、病気の関節では、II型コラーゲンの強い亢進を示す(Aigner T. et al., (1992) Virchows Archives B Cell Pathol Incl Mol Pathol, 62, 337-345)。これは、細胞外マトリックスの組成の変化が、軟骨原線維ネットワークの恒常性を維持できないことに起因することを示している(Gouttenoire J. et al., (2004) Biorheology, 41, 535-542)。COL2A1は、マウス、ラット、及びヒトにおいて適度によく保存されている。
用語「抗体分子」は、天然であるか又は部分的若しくは全体的に合成によって産生されているかに関わらず、イムノグロブリンを意味する。この用語はまた、抗体結合ドメインであるか又は抗体結合ドメインに実質的に相同な結合ドメインを有するあらゆるポリペプチド又はタンパク質も含む。抗体の例は、イムノグロブリンアイソタイプ及びそれらのアイソタイプサブクラス、1本鎖2特異性抗体などの、抗原結合ドメインを含む断片である。抗体分子又はその断片は、ヒトであってもよく、又はヒト化されていてもよい。モノクローナル抗体及びその他の抗体を得、組換えDNA技術の技法を使用して元の抗体の特異性を保持するその他の抗体又はキメラ分子を産生することが可能である。このような技術は、イムノグロブリン可変領域又は抗体のCDRをコードするDNAを異なるイムノグロブリンの定常領域又は定常領域及びフレームワーク領域に導入することを含み得る。例えば、欧州特許出願公開第184187号、英国特許出願公開第2188638号又は欧州特許出願公開第239400号を参照のこと。抗体を産生するハイブリドーマ又はその他の細胞に遺伝子突然変異又はその他の変化を施してもよく、これによって産生する抗体の結合特異性が変化しても変化しなくてもよい。
本発明のコンジュゲートは、本発明の抗体分子及び治療薬又は診断薬を含む。治療薬は、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素、光感受性物質、酵素、ホルモン又は抗炎症薬であってもよい。好ましくは、治療薬は、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素又は抗炎症薬である。殺生物分子、細胞傷害性分子又は抗炎症薬はサイトカインであってもよい。
抗体分子及び治療薬又は診断薬は、例えば、任意の適切な化学結合によって、又はリンカー、例えばペプチドリンカーによって、互いに直接連結することができる。
本発明の抗体分子又はコンジュゲートは、抗体分子又はコンジュゲートを患者に投与することを含む、患者(典型的にはヒト患者)における疾患又は障害の治療(予防的治療を含むことができる)の方法などのヒト又は動物の体の治療方法において使用することができる。
本発明のさらなる態様は、本発明の少なくとも1つの抗体分子又はコンジュゲート及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で記載した抗体分子又はコンジュゲートを含む疾患又は障害の治療における使用のための治療用キットを提供する。キットの成分は、好ましくは滅菌されており、密封されたバイアル又はその他の容器に存在する。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.コラーゲンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号5のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号5のアミノ酸配列を有する抗体分子。
2.LCDR3が配列番号8のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号8のアミノ酸配列を有する、上記1に記載の抗体分子。
3.HCDR1が配列番号3のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号3のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号4のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号6のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号6のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号7のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号7のアミノ酸配列を有する上記1又は2に記載の抗体分子。
4.VHドメインが配列番号1のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号2のアミノ酸配列を有する、上記3に記載の抗体分子。
5.コラーゲンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号13のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号13のアミノ酸配列を有する抗体分子。
6.LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号16のアミノ酸配列を有する、上記5に記載の抗体分子。
7.HCDR1が配列番号11のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号12のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号14のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号14のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号15のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号15のアミノ酸配列を有する上記5又は6に記載の抗体分子。
8.VHドメインが配列番号9のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号10のアミノ酸配列を有する、上記7に記載の抗体分子。
9.1本鎖Fv(scFv)であるか若しくはscFvを含むか、小免疫タンパク質(SIP)であるか、2特異性抗体であるか、又はIgG分子である、上記1から8のいずれかに記載の抗体分子。
10.上記1から9のいずれかに記載の抗体分子及び殺生物分子、細胞傷害性分子又は放射性同位元素を含むコンジュゲート。
11.上記1から9のいずれかに記載の抗体分子及び抗炎症薬を含むコンジュゲート。
12.殺生物分子、細胞傷害性分子又は抗炎症薬がサイトカインである、上記10又は11に記載のコンジュゲート。
13.抗体分子及び殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又はサイトカインを含む融合タンパク質である、上記10から12のいずれかに記載のコンジュゲート。
14.上記1から9のいずれかに記載の抗体分子及び検出可能な標識を含むコンジュゲート。
15.ヒト又は動物の体を療法により治療するための方法における使用のための上記1から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
16.患者における炎症性疾患を治療する方法における使用のための上記1から9、又は11から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
17.患者に上記1から9、又は11から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における炎症性疾患を治療する方法。
18.患者における血管形成を阻害する方法における使用のための上記1から10又は12から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
19.患者に上記1から10又は12から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における血管形成を阻害する方法。
20.患者における癌を治療する方法における使用のための上記1から10又は12から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
21.患者に上記1から10又は12から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における癌を治療する方法。
22.患者における自己免疫疾患を治療する方法における使用のための上記1から9又は11から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
23.患者に上記1から9又は11から13のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法。
24.患者における炎症性疾患の部位に分子を送達する方法における使用のための上記1から9のいずれかに記載の抗体分子。
25.患者に上記1から9のいずれかに記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における炎症性疾患の部位に分子を送達する方法。
26.前記分子が、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素又は抗炎症薬である、上記24に記載の使用のための抗体分子又は上記25に記載の方法。
27.患者における血管形成の結果である新生血管の部位に分子を送達する方法における使用のための上記1から9のいずれかに記載の抗体分子。
28.患者に上記1から9のいずれかに記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者において、血管形成の結果である新生血管の部位に分子を送達する方法。
29.患者における癌の部位に分子を送達する方法における使用のための上記1から9のいずれかに記載の抗体分子。
30.患者に上記1から9のいずれかに記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における癌の部位に分子を送達する方法。
31.前記分子が、殺生物分子、細胞傷害性分子又は放射性同位元素である、上記27又は29に記載の使用のための抗体分子又は上記28又は30に記載の方法。
32.患者における自己免疫疾患の部位に分子を送達する方法における使用のための上記1から9のいずれかに記載の抗体分子。
33.患者に上記1から9のいずれかに記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における自己免疫疾患の部位に分子を送達する方法。
34.前記分子が抗炎症薬である、上記32に記載の使用のための抗体分子又は上記33に記載の方法。
35.患者における炎症性疾患のイメージング、検出又は診断方法における使用のための上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
36.患者に上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における炎症性疾患のイメージング、検出又は診断方法。
37.患者における血管形成のイメージング、検出又は診断方法における使用のための上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
38.患者に上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における血管形成のイメージング、検出又は診断の方法。
39.患者における癌のイメージング、検出又は診断方法における使用のための上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
40.患者に上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における癌のイメージング、検出又は診断方法。
41.患者における自己免疫疾患のイメージング、検出又は診断方法における使用のための上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲート。
42.患者に上記1から9又は14のいずれかに記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における自己免疫疾患のイメージング、検出又診断の方法。
C11及びF9l抗体を、Silacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)に記載されたスクリーニング技術に従って、国際出願PCT/EP2009/006487に記載された通りにファージライブラリーからscFvの構成で単離した。ヒトモノクローナル抗体の生成については、ヒトII型コラーゲンの市販調整品(Yo Proteins - Karolinska Institute Science Park, Cat. No. 210)を用いた。ScFv抗体フラグメントを、大腸菌TG-1細胞で発現し、プロテインA樹脂(Sino Biological Inc.)を用いて、アフィニティークロマトグラフィーによって培養上清から精製した。精製した抗体を、superdex 75 HR10/30カラム(Amersham Biosciences)によるサイズ排除クロマトグラフィーで分析し、単量体画分を示すピークを回収し、低密度コーティング抗原チップによるBIAcoreによるアフィニティー測定に用いた。
II型コラーゲン及び内皮マーカーとしてフォンウィルブランド因子(vWf)又はCD31の二重染色を、幾つかの標本:ヒト胎盤、ラット尾部、マウス脾臓、マウス子宮、マウス胃、RAモデル由来のマウス脚部、異種移植腫瘍モデル(SKRC52)及びマウス腫瘍モデル(F9奇形癌腫)について行った。凍結標本を10μmの厚さで切り分け、氷冷アセトンで処置し、PBSで再水和し、3%BSAでブロッキングした。アフィニティー精製したmycタグを有するscFv断片(終濃度5 mg/ml)を切片に添加した後、ビオチン化モノクローナル抗myc抗体9E10抗体(5mg/ml)及び内皮マーカー抗体を添加した。結合したscFvをストレプトアビジンAlexa594(Molecular probes)で検出し、抗vWF(DAKO)及び抗CD31(BD Pharmingen)については、それぞれヤギ抗ウサギIgG Alexa 488又はヤギ抗ラットIgG Alexa 488を用いた。DAPIを核染色として用いた。ScFv(KSF)抗ニワトリ卵リゾチームを、染色のためのアイソタイプ陰性対照として用いた。
MaxiSorp plates(NUNC)をII型コラーゲン(Yo Proteins)、I型コラーゲン(Chondrex)、又は無関係のタンパク質(ぺリオスチン)でコーティングした。
抗体C11及びF9の単量体画分を、表面プラズモン共鳴(ビアコア、3000系)によって分析した。ヒトII型コラーゲンを、CM-3センサーチップの表面に共有結合させた。各試料30マイクロリットルを流速10μL/分で注入した。チップの再生を、HCl 10mM 5μLで実施した。
抗コラーゲン抗体C11及びF9の生物分布を、変形性関節症(OA)のラット内側半月断裂(medial meniscus tear、MMT)モデルにおいて試験した。IHC分析を、ラットMMTモデル由来の組織について、及びヒト組織由来の軟骨において行った。
Claims (15)
- コラーゲンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号5に示されるアミノ酸配列を有し、
LCDR3が配列番号8に示されるアミノ酸配列を有し、
HCDR1が配列番号3に示されるアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号4に示されるアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号6に示されるアミノ酸配列を有し、
LCDR2が配列番号7に示されるアミノ酸配列を有する、抗体分子。 - VHドメインが配列番号1に示されるアミノ酸配列を有し、及びVLドメインが配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体分子。
- コラーゲンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号13に示されるアミノ酸配列を有し、
LCDR3が配列番号16に示されるアミノ酸配列を有し、
HCDR1が配列番号11に示されるアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号12に示されるアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号14に示されるアミノ酸配列を有し、及び
LCDR2が配列番号15に示されるアミノ酸配列を有する、抗体分子。 - VHドメインが配列番号9に示されるアミノ酸配列を有し、及びVLドメインが配列番号10に示されるアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の抗体分子。
- 1本鎖Fv(scFv)であるか若しくはscFvを含むか、小免疫タンパク質(SIP)であるか、2特異性抗体であるか、又はIgG分子である、請求項1に記載の抗体分子。
- 請求項1に記載の抗体分子、及び殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又は放射性同位元素を含むコンジュゲート。
- 殺生物分子、細胞傷害性分子又は抗炎症薬がサイトカインである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- 抗体分子及び殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又はサイトカインを含む融合タンパク質である、請求項6に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載の抗体分子及び検出可能な標識を含むコンジュゲート。
- 1本鎖Fv(scFv)であるか若しくはscFvを含むか、小免疫タンパク質(SIP)であるか、2特異性抗体であるか、又はIgG分子である、請求項3に記載の抗体分子。
- 請求項3に記載の抗体分子、及び殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬、又は放射性同位元素を含むコンジュゲート。
- 請求項3に記載の抗体分子及び検出可能な標識を含むコンジュゲート。
- 患者における変形性関節症の部位に殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又は放射性同位元素を送達するための、請求項6に記載のコンジュゲートを含む組成物。
- 前記分子が抗炎症薬である、請求項13に記載の組成物。
- 患者における変形性関節症の部位に殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又は放射性同位元素を送達するための、請求項11に記載のコンジュゲートを含む組成物。
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