JP2017526654A - 治療及び診断のための抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
フィブロネクチン(FN)は、細胞外マトリックス及び体液の両方の多機能高分子糖タンパク質構成物である。これらは、正常な細胞形態の確立及び維持、細胞移動、止血及び血栓症、創傷治癒並びに癌化(Alitalo等、(1982) Adv Cancer Res、37 111〜158;Yamada(1983)Curr Opin Cell Biol、1、956〜963;Hynes(1985) Annu Rev Cell Biol、1、67〜90;Ruoslahti等、(1988) Annu Rev Biochem、57、375〜413;Owens等、(1986) Oxf Surv Eukaryot Gene、3、141〜160)などの多くの様々な生物学的プロセスに関与する。FNの構造的多様性は、1次FN転写物の3つの領域(ED-A、ED-B及びIIICS)の選択的スプライシングによってもたらされ(Hynes, R.、(1985) Annu Rev Cell Biol、1、67〜90;Zardi等、(1987) EMBO J、6、2337〜2342)、少なくとも20個の様々なアイソフォームが生成し、そのいくつかは腫瘍及び正常組織において異なった発現をする。例えば、フィブロネクチンのヒトIIICSアイソフォームの5個の異なるスプライシングアイソフォームについて記載されている。組織特異的に、及び発達段階特異的に調節されていることに加え、FN-プレ-mRNAのスプライシングパターンが形質転換した細胞及び悪性腫瘍では調節解除されていることも知られている(Castellani等、(1986)J Cell Biol、103、1671〜1677;Borsi等、(1987)J Cell Biol、104、595〜600;Vartio等、(1987)J Cell Sci 88、419〜430、Zardi等、(1987)EMBO J、6、2337〜2342;Barone等、(1989)EMBO J、8、1079〜1085;Carnemolla等、(1989)FEBS Letter 215、269〜273;Oyama等、(1989)Biochemistry、28、1428〜1433;Borsi等、(1992)Exp Cell Res 199、98〜105)。ED-A、ED-B及びIIICS配列を含有するFNアイソフォームは、正常細胞よりも形質転換した細胞及び悪性腫瘍細胞においてより多く発現する。
マトリックスメタロプロテイナーゼ3(ストロメライシン1としても知られている)は、組織リモデリングにおいて重要な役割を担う20種を超える亜鉛依存性細胞外酵素のファミリーのメンバーである(Nagase及びWoessner、(1999)J Biol Chem、274、21491〜21494;Martin及びMatrisian、(2007)Cancer Metastasis Rev、26、717〜724;Vartak及びGemeinhart、(2007)J Drug Target 15(1)1〜20)。様々なMMPタンパク質の異常発現は、癌の進行を含む種々の疾患型において、及び関節リウマチなどの炎症症状において役割を担うことが示された(Martin及びMatrisian、(2007)Cancer Metastasis Rev、26、717〜724;Brinckerhoff及びMatrisian、(2002)Nat Rev Mol Cell Biol、3、207〜214;Overall及びKleifeld、(2006)Nat Rev Cancer、6、227〜239)。MMP3の触媒ドメインは、マウス、ラット及びヒトの間で比較的よく保存されていることが知られている。
ペリオスチン又は骨芽細胞特異的因子2(OSF-2)は、1999年にA.Kudoのグループによって、骨芽細胞及び骨芽細胞様細胞株によって分泌される90kDaの二量体タンパク質として初めて記載された。ペリオスチンは主に、骨膜の細胞外マトリックスに局在し、その主要な機能は、前骨芽細胞の細胞接着分子として作用し骨芽細胞付着及び延展を誘導することである(Horiuchi K等、(1999)J Bone Miner Res、14、1239〜1249)。
テネイシンWは、テネイシン遺伝子ファミリーの最も近年発見されたメンバーである。ヒトテネイシンWは、N末端7アミノ酸反復、3.5EGF様反復、9 FN IIIドメイン及びC末端フィブリノーゲン関連ドメインを含む、他の全てのテネイシン(すなわち、テネイシン-C、-R及び-Xそれぞれ)に共通のモジュラー構造からなる。他のテネイシンファミリーのメンバーとは対照的に、テネイシンWスプライシングアイソフォームの存在は、今まで報告されたことはない(Chiquet-Ehrismann等、(2011) Cold Spring Harb Perspect Biol. 3 (5)、doi: 10.1101/cshperspect.a004960)。
用語「抗体分子」は、天然であるか又は部分的若しくは全体的に合成によって産生されているかに関わらず、イムノグロブリンを意味する。この用語はまた、抗体結合ドメインであるか又は抗体結合ドメインに実質的に相同な結合ドメインを有するあらゆるポリペプチド又はタンパク質も含む。抗体の例は、イムノグロブリンアイソタイプ及びそれらのアイソタイプサブクラス、1本鎖2特異性抗体などの、抗原結合ドメインを含む断片である。抗体分子又はその断片は、ヒトであってもよく、又はヒト化されていてもよい。モノクローナル抗体及びその他の抗体を得、組換えDNA技術の技法を使用して元の抗体の特異性を保持するその他の抗体又はキメラ分子を産生することが可能である。このような技術は、イムノグロブリン可変領域又は抗体のCDRをコードするDNAを異なるイムノグロブリンの定常領域又は定常領域及びフレームワーク領域に導入することを含み得る。例えば、欧州特許出願公開第184187号、英国特許出願公開第2188638号又は欧州特許出願公開第239400号を参照のこと。抗体を産生するハイブリドーマ又はその他の細胞に遺伝子突然変異又はその他の変化を施してもよく、これによって産生する抗体の結合特異性が変化しても変化しなくてもよい。
本発明のコンジュゲートは、本発明の抗体分子及び治療薬又は診断薬を含む。治療薬は、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素、光感受性物質、酵素、ホルモン又は抗炎症薬であってもよい。好ましくは、治療薬は、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素又は抗炎症薬である。殺生物分子、細胞傷害性分子又は抗炎症薬はサイトカインであってもよい。
抗体分子及び治療薬又は診断薬は、例えば、任意の適切な化学結合によって、又はリンカー、例えばペプチドリンカーによって、互いに直接連結することができる。
本発明の抗体分子又はコンジュゲートは、抗体分子又はコンジュゲートを患者に投与することを含む、患者(典型的にはヒト患者)における疾患又は障害の治療(予防的治療を含むことができる)の方法などのヒト又は動物の体の治療方法において使用することができる。
本発明のさらなる態様は、本発明の少なくとも1つの抗体分子又はコンジュゲート及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書で記載した抗体分子又はコンジュゲートを含む疾患又は障害の治療における使用のための治療用キットを提供する。キットの成分は、好ましくは滅菌されており、密封されたバイアル又はその他の容器に存在する。
抗体SW01及びSW02は、国際出願PCT/EP2009/006487、Weber等(PLoS One、2014、9 (6) doi: 10/1361)及びSilacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)に記載されたライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから、Silacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)によって記載されたスクリーニング技術にしたがって、スクリーニング抗原としてフィブロネクチンIIICSを用いて、1本鎖Fv(scFv)の構成で単離した。
腫瘍のクリオスタット切片(10μm)は氷冷アセトン中で固定し、PBSで再水和し、PBS中の20%牛胎児血清でブロックした。
ヒト胎盤のクリオスタット切片(10μm)は氷冷アセトン中で固定し、PBSで再水和し、PBSに溶かした20%牛胎児血清でブロックした。
抗体SW01及びSW02のIIICSへの結合をさらに、ビアコア分析によって決定した。CM5チップを14(89V)15(ドメイン14、IIICSのエキストラドメイン-89V及びフィブロネクチンのドメイン15を含む組換えポリペプチド)でコーティングして、最終コーティング密度1400共鳴単位(RU)を実現した。SIP型で産生したSW01及びSW02抗体は、Na2HPO430mM、NaH2PO4 20mM、NaCl 100mM、pH7.4で希釈し、以下の濃度の溶液を提供した:
1)SIP(SW01): 500nM、250nM及び125nM
2)SIP(SW02):250nM、125nM及び62.5nM
ビアコア分析のための流速は、10μL/分に設定した。各抗体試料10μLを系に注入した。分析をHBS-EP緩衝液中で実施した。各注入後、チップをHCl 10mM、5μLを注入することによって再生した。
CH01抗体を、国際出願PCT/EP2009/006487、Weber等(PLoS One、2014、9 (6) doi: 10/1361)及びSilacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)で記載されたライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから、Silacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)によって記載されたスクリーニング技術にしたがって、ヒトMMP3の触媒ドメインの組換え型(アミノ酸100〜273)を用いてscFvの構成で単離した。抗原は、細菌発現系で産生し、標準的手順にしたがってビオチン化した。
MMP3及びフォンビルブランド因子(vWF、内皮マーカー)の2重染色を、ヒト胎盤試料について実施した。10μmの厚さの凍結標本を室温で解凍し、氷冷アセトンで処理し、PBS中で再水和し、3% BSAでブロックした。アフィニティ精製したmycタグ付けscFv抗体(最終濃度5mg/ml)は、まず組織試料でインキュベートし、次いでビオチン化抗myc9E10モノクローナル抗体(5mg/ml)及び内皮マーカー抗体でインキュベートした。結合したscFvはストレプトアビジンAlexa594(Molecular Probes)で検出した。抗vWF抗体(DAKO)はヤギ抗ウサギIgG Alexa488を使用して検出した。DAPIは核染色のために使用した。抗ニワトリ卵リゾチーム抗体scFv(KSF)を染色のためのアイソタイプ陰性対照として使用した。
Streptawell High Bind strip(Roche)をビオチン化ヒト、マウス又はラットMMP3触媒ドメイン100nMでコーティングした。ScFv断片を1時間インキュベートし、結合した抗体を抗Myc抗体9E10及びHRPコンジュゲート抗マウスFc抗体(Sigma)で検出した。プレートコーティング密度を、HRPコンジュゲート抗6xHis抗体(Sigma)を使用してMMP3触媒ドメインを検出することによって評価した。抗体-抗原結合の比色検出は、BM-Blue POD可溶性基質(Roche)を使用して実施した。
精製したscFv型のCH01を、ヒト及びマウスMMP3触媒ドメインの両方でコーティングしたCM5チップに注入した。応答単位を、ゼロのベースライン値を得るために標準化した。試料を、10μL/分の流速でTris-HCl 50mM、pH7.4、NaCl 200mM、CaCl21mMに注入した。
LG1、LG2、LG3及び1E1抗体は、国際出願PCT/EP2009/006487、Weber等(PLoS One、2014、9 (6) doi: 10/1361)及びSilacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)に記載されたライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから、Silacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)によって記載されたスクリーニング技術にしたがってscFvの構成で単離した。ペリオスチンに対する抗体を生成するために、FASドメインの組換え型(1から4;図5)をほ乳類細胞発現系で産生した。抗原は標準的手順にしたがってビオチン化した。
精製抗体の単量体画分は、表面プラズモン共鳴(ビアコア、3000系)によって分析した。組換えヒトペリオスチンを、CM-3センサーチップの表面に共有結合させた。各試料30マイクロリットルを流速10μL/分で注入した。チップの再生を、HCl 10mM 5μLで実施した。
G10抗体は、国際出願PCT/EP2009/006487、Weber等(PLoS One、2014、9 (6) doi: 10/1361)及びSilacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)に記載されたライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから、Silacci等(Protein Engineering Design & Selection、2006、19、471〜478)によって記載されたスクリーニング技術にしたがってscFvの構成で単離した。G10抗体を、ヒトテネイシンWの残基262〜534(リーダー配列を含む番号付け)に対応する組換え断片に対してライブラリーをスクリーニングすることによって単離した。組換え断片はまた、N末端メチオニン及びC末端His6タグを含有していた。このペプチドの配列を配列番号65に示す。
Claims (66)
- フィブロネクチンのIIICSアイソフォームに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号5のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号5のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号8のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号8のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号3のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号3のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号4のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号6のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号6のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号7のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号7のアミノ酸配列を有する請求項1又は2に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号1のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号2のアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の抗体分子。
- フィブロネクチンのIIICSアイソフォームに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号13のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号13のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号16のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号16のアミノ酸配列を有する、請求項5に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号11のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号11のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号12のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号12のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号14のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号14のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号15のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号15のアミノ酸配列を有する請求項5又は6に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号9のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項7に記載の抗体分子。
- マトリックス-メタロプロテイナーゼ3(MMP3)に結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号21のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号21のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号24のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号24のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号19のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号19のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号20のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号20のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号22のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号22のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号23のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号23のアミノ酸配列を有する請求項9又は10に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号17のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号18のアミノ酸配列を有する、請求項11に記載の抗体分子。
- ペリオスチンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号29のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号29のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号32のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号32のアミノ酸配列を有する、請求項13に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号27のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号27のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号28のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号28のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号30のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号30のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号31のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号31のアミノ酸配列を有する請求項13又は14に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号25のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号26のアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の抗体分子。
- ペリオスチンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号37のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号37のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号40のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号40のアミノ酸配列を有する、請求項17に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号35のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号35のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号36のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号36のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号38のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号38のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号39のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号39のアミノ酸配列を有する請求項17又は18に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号33のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号34のアミノ酸配列を有する、請求項19に記載の抗体分子。
- ペリオスチンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号45のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号45のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号48のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号48のアミノ酸配列を有する、請求項21に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号43のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号43のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号44のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号44のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号46のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号46のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号47のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号47のアミノ酸配列を有する請求項21又は22に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号41のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号42のアミノ酸配列を有する、請求項23に記載の抗体分子。
- ペリオスチンに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号53のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号53のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号56のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号56のアミノ酸配列を有する、請求項25に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号51のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号51のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号52のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号52のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号54のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号54のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号55のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号55のアミノ酸配列を有する請求項25又は26に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号49のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号50のアミノ酸配列を有する、請求項27に記載の抗体分子。
- テネイシンWに結合する抗体分子であって、前記抗体分子がフレームワーク及び1組の相補性決定領域HCDR1、HCDR2及びHCDR3を含むVHドメイン並びにフレームワーク及び1組の相補性決定領域LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むVLドメインを含み、
HCDR3が配列番号61のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号61のアミノ酸配列を有する抗体分子。 - LCDR3が配列番号64のアミノ酸配列又は3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号64のアミノ酸配列を有する、請求項29に記載の抗体分子。
- HCDR1が配列番号59のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号59のアミノ酸配列を有し、
HCDR2が配列番号60のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号60のアミノ酸配列を有し、
LCDR1が配列番号62のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号62のアミノ酸配列を有し、及び/又は
LCDR2が配列番号63のアミノ酸配列若しくは3個以下のアミノ酸置換を有する配列番号63のアミノ酸配列を有する請求項29又は30に記載の抗体分子。 - VHドメインが配列番号57のアミノ酸配列を有し、及び/又はVLドメインが配列番号58のアミノ酸配列を有する、請求項31に記載の抗体分子。
- 1本鎖Fv(scFv)であるか若しくはscFvを含むか、小免疫タンパク質(SIP)であるか、2特異性抗体であるか、又はIgG分子である、請求項1から32のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子及び殺生物分子、細胞傷害性分子又は放射性同位元素を含むコンジュゲート。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子及び抗炎症薬を含むコンジュゲート。
- 殺生物分子、細胞傷害性分子又は抗炎症薬がサイトカインである、請求項34又は35に記載のコンジュゲート。
- 抗体分子及び殺生物分子、細胞傷害性分子、抗炎症薬又はサイトカインを含む融合タンパク質である、請求項34から36のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子及び検出可能な標識を含むコンジュゲート。
- ヒト又は動物の体を療法により治療するための方法における使用のための請求項1から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者における炎症性疾患を治療する方法における使用のための請求項1から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における炎症性疾患を治療する方法。
- 患者における血管形成を阻害する方法における使用のための請求項1から34又は36から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1から34又は36から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における血管形成を阻害する方法。
- 患者における癌を治療する方法における使用のための請求項1から34又は36から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1から34又は36から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における癌を治療する方法。
- 患者における自己免疫疾患を治療する方法における使用のための請求項1から33又は35から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1から33又は35から37のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを含む治療有効量の医薬品を投与することを含む、患者における自己免疫疾患を治療する方法。
- 患者における炎症性疾患の部位に分子を送達する方法における使用のための請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 患者に請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における炎症性疾患の部位に分子を送達する方法。
- 前記分子が、殺生物分子、細胞傷害性分子、放射性同位元素又は抗炎症薬である、請求項48に記載の使用のための抗体分子又は請求項49に記載の方法。
- 患者における血管形成の結果である新生血管の部位に分子を送達する方法における使用のための請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 患者に請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者において、血管形成の結果である新生血管の部位に分子を送達する方法。
- 患者における癌の部位に分子を送達する方法における使用のための請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 患者に請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における癌の部位に分子を送達する方法。
- 前記分子が、殺生物分子、細胞傷害性分子又は放射性同位元素である、請求項51又は53に記載の使用のための抗体分子又は請求項52又は54に記載の方法。
- 患者における自己免疫疾患の部位に分子を送達する方法における使用のための請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子。
- 患者に請求項1から33のいずれか一項に記載の抗体分子を投与することを含み、前記抗体分子が分子にコンジュゲートされている、患者における自己免疫疾患の部位に分子を送達する方法。
- 前記分子が抗炎症薬である、請求項56に記載の使用のための抗体分子又は請求項57に記載の方法。
- 患者における炎症性疾患のイメージング、検出又は診断方法における使用のための請求項1から33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1から33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における炎症性疾患のイメージング、検出又は診断方法。
- 患者における血管形成のイメージング、検出又は診断方法における使用のための請求項1から33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1からから33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における血管形成のイメージング、検出又は診断の方法。
- 患者における癌のイメージング、検出又は診断方法における使用のための請求項1から33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲート。
- 患者に請求項1からから33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における癌のイメージング、検出又は診断方法。
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- 患者に請求項1からから33又は38のいずれか一項に記載の抗体分子又はコンジュゲートを投与することを含む、患者における自己免疫疾患のイメージング、検出又診断の方法。
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