JP6570023B2 - Cd69アンタゴニストを含む劇症型急性肺炎治療用組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本特願2016-207046号の優先権を請求する。
そこで、本発明の目的は、劇症型急性肺炎の予防及び/又は治療に有効な手段を提供することである。
8匹のマウスFARDSモデルを用いて検討を行ったところ、LPS投与後2〜3日で80%以上が死亡した(図1B)。
マウスFARDSモデルでは、LPS投与72時間後に、ヒトでのARDS/FARDSの病理組織像と同様に、肺組織における非常に激しい好中球浸潤が認められた(図1C)。
マウスFARDSモデルのP/F比は91.8±34.6であった。一方、無処理の野生型マウス(以下、定常状態の野生型マウスと称する)のP/F比は507.1±31.9であった。この結果から、定常状態の野生型マウスのP/F比はヒトと同程度乃至やや高く、一方、マウスFARDSモデルのP/F比はヒトのFARDSに相当する値であることが明らかになった(図1D)。
αGalCel及びLPSを投与したマウスでは、LPS投与48時間後に肺組織における非常に激しいGFP陽性好中球の浸潤が認められた(図2B)。LPSのみを投与したマウスでも肺への好中球の浸潤が認められたが、αGalCel及びLPSを投与したマウスと比較して浸潤した好中球の数は少なかった。この結果から、LPSにより誘導される肺への好中球浸潤が、αGalCelの前投与により劇的に増加することが明らかになった。また、浸潤した好中球には、好中球同士が互いに接するほど凝集している状態が認められた。肺に浸潤した好中球による凝集体の形成は、劇症型急性肺炎の特徴の1つである。劇症型急性肺炎以外の肺炎、例えばLPSや菌体を投与することにより実験的に動物で発症させた肺炎の報告例では、肺胞内に好中球が散在する程度にしか含まれていない(非特許文献15−18)。なお、αGalCel及びLPSを投与したマウスでは、移入したGFP陽性好中球の他にも、レシピエントに本来存在しているGFP非標識好中球が数多く浸潤しており、好中球の集塊を形成している。この結果は、αGalCel及びLPSの投与により肺への好中球浸潤が劇的に増加し、凝集体を形成することにより、肺炎が劇症化することを示唆する。
αGalCel及びLPSを投与したマウスでは、LPSの投与後6時間程度でGFP陽性好中球の肺への著しい浸潤が認められた(図2C)。
αGalCel及びLPSを投与したマウスでは、LPSの投与後24時間位からGFP陽性CD4 T細胞の肺への集積が認められた(図2D)。CD4 T細胞の肺への集積は、好中球の肺への集積よりも遅れて認められることが判明した。
なお、本実施例で用いた抗CD69抗体H1.2F3は、蛍光標識してマウスの生細胞を直接染色するとフローサイトメーターでCD69の発現が検出できることを確認している。生細胞の直接染色では抗体分子は細胞内には入り込めないため、フローサイトメーターでCD69を検出できることは、用いた抗CD69抗体がCD69分子の細胞外領域を認識して結合することを意味している。
8匹のマウスFARDSモデルを用いて検討を行ったところ、FARDS発症前の抗CD69抗体の投与により、死亡率の著しい低下が認められた(図5B)。具体的には、60%以上のマウスの致死が回避され生存した。
LPSの投与72時間後の病理組織像では、コントロール抗体を投与したマウスの肺組織には激しい炎症細胞浸潤が観察されたが、抗CD69抗体をFARDS発症前に投与したマウスの肺組織では、炎症細胞の浸潤は抑制され、炎症の程度が軽減されていた(図5C)。
マウスFARDSモデルのP/F比は91.6±24.0であり、PBSのみ投与の野生型マウス(以下、定常状態の野生型マウスと称する)のP/F比は559.0±25.5であった。抗CD69抗体をFARDS発症前に投与したマウスでは、P/F比が353.9±62.3に改善された。一方、コントロール抗体をFARDS発症前に投与したマウスでは、P/F比が105.0±33.7であり、改善は認められなかった。この結果から、マウスFARDSモデルにおいて認められたP/F比の低下は、抗CD69抗体をFARDS発症前に投与することにより、著しく改善されることが明らかになった(図5D)。
10匹のマウスFARDSモデルを用いて検討を行ったところ、FARDS発症後の抗CD69抗体の投与により、死亡率の著しい低下が認められた(図6B)。具体的には、60%以上のマウスの致死が回避され生存した。
LPSの投与72時間後の病理組織像では、コントロール抗体を投与したマウスの肺組織には激しい炎症細胞浸潤が観察されたが、抗CD69抗体をFARDS発症後に投与したマウスの肺組織では、炎症細胞の浸潤は抑制された(図6C)。抗CD69抗体をFARDS発症前に投与したマウスの肺組織と比較して、細胞浸潤抑制の程度は少ないが、コントロール抗体投与群とは明らかに異なり、肺組織内にガス交換できる空間が残っていた。そのため、生存率が上昇した。
Claims (19)
- CD69アンタゴニストを含む劇症型急性肺炎の治療用医薬組成物であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、医薬組成物。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 劇症型急性肺炎の発症後に投与する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- CD69アンタゴニストを含む、劇症型急性肺炎における肺胞内の好中球凝集抑制剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、肺胞内の好中球凝集抑制剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項4に記載の肺胞内の好中球凝集抑制剤。
- CD69アンタゴニストを含む、劇症型急性肺炎における肺の好中球浸潤抑制剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、肺の好中球浸潤抑制剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項6に記載の肺の好中球凝集抑制剤。
- CD69アンタゴニストを含む劇症型急性肺炎の治療剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、劇症型急性肺炎の治療剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項8に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- 劇症型急性肺炎の発症後に投与する、請求項8又は9に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- CD69アンタゴニストを含み、劇症型急性肺炎の治療が必要であると診断されている被験体に、該肺炎を治療するのに効果的な量で投与することを特徴とする、劇症型急性肺炎の治療剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、劇症型急性肺炎の治療剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項11に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- 劇症型急性肺炎の発症後に投与する、請求項11又は12に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- CD69アンタゴニストを含み、肺胞内の好中球凝集抑制が必要であると診断されている被験体に、該抑制に効果的な量で投与することを特徴とする、劇症型急性肺炎の治療剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、劇症型急性肺炎の治療剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項14に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- 劇症型急性肺炎の発症後に投与する、請求項14又は15に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- CD69アンタゴニストを含み、肺の好中球浸潤抑制が必要であると診断されている被験体に、該抑制に効果的な量で投与することを特徴とする、劇症型急性肺炎の治療剤であって、CD69アンタゴニストがCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、劇症型急性肺炎の治療剤。
- 前記CD69アンタゴニストが好中球CD69に対するアンタゴニスト作用を示すCD69の細胞外領域を特異的に認識する抗体である、請求項17に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
- 劇症型急性肺炎の発症後に投与する、請求項17又は18に記載の劇症型急性肺炎の治療剤。
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