JP6566520B2 - 筋疾患の治療または予防のための医薬組成物 - Google Patents
筋疾患の治療または予防のための医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6566520B2 JP6566520B2 JP2015545240A JP2015545240A JP6566520B2 JP 6566520 B2 JP6566520 B2 JP 6566520B2 JP 2015545240 A JP2015545240 A JP 2015545240A JP 2015545240 A JP2015545240 A JP 2015545240A JP 6566520 B2 JP6566520 B2 JP 6566520B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pth
- muscle
- muscular
- cells
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 title claims description 39
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 192
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 180
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 179
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 174
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 89
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 80
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 68
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 52
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 30
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 27
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 claims description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 26
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 claims description 25
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 23
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 23
- 210000001057 smooth muscle myoblast Anatomy 0.000 claims description 23
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 20
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 20
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 claims description 19
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 14
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims description 14
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 14
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 14
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 claims description 9
- 241000282453 Ursus americanus Species 0.000 claims description 8
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 claims description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 6
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 46
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 29
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 13
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 12
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 10
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 8
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 7
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 7
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 6
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 5
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 5
- 101100351033 Mus musculus Pax7 gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 102000001039 Dystrophin Human genes 0.000 description 4
- 108010069091 Dystrophin Proteins 0.000 description 4
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 4
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 4
- 101001023030 Toxoplasma gondii Myosin-D Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- -1 etc.) Proteins 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 4
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 4
- 101150042523 myod gene Proteins 0.000 description 4
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000028872 Progressive muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000007838 multiplex ligation-dependent probe amplification Methods 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- NNRMZXDHMCWWRV-RHBZDGMUSA-N (2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 NNRMZXDHMCWWRV-RHBZDGMUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 101100257372 Caenorhabditis elegans sox-3 gene Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000984042 Homo sapiens Protein lin-28 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 101150072501 Klf2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700021430 Kruppel-Like Factor 4 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical class OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 201000009342 Limb-girdle muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 101100310657 Mus musculus Sox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100310648 Mus musculus Sox17 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100257376 Mus musculus Sox3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091057508 Myc family Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038380 Myogenic factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710099061 Myogenic factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032970 Myogenin Human genes 0.000 description 1
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100025460 Protein lin-28 homolog A Human genes 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100247004 Rattus norvegicus Qsox1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150086694 SLC22A3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 101150001847 Sox15 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000032978 Structural Congenital Myopathies Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 201000006793 Walker-Warburg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000011496 digital image analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 201000009338 distal myopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Chemical class 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000025855 muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073381 parathyroid hormone (1-37) Proteins 0.000 description 1
- 108010045398 parathyroid hormone-related peptide (1-36) Proteins 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000004096 skeletal muscle tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
筋ジストロフィーにおいて頻度の一番高いDMDに対して、唯一厚生労働省が認めている治療法はステロイドの内服である。この治療により、歩行期間が1年延長すると言われている。ただし、ステロイド療法は骨密度を低下させるリスクがあり、脊椎骨折のリスクを高めることが知られている。また、アンチセンスによりエクソンスキップ起こさせ、重症のデュシェンヌ型から良性のベッカー型にする治療法が、国際共同治験で進行中であるが、まだ効果の有無は不明である。さらにその治療法は、テーラーメイド治療で、原因遺伝子のジストロフィン遺伝子の特殊な欠損の患者しか対象とならない。その他に、細胞治療、遺伝子治療、薬物治療などについて動物実験が行われているが、倫理的な問題、副作用などを考えると、まだ十分な治療法とはなり得ていない。そこで、この重症で致死性の遺伝子性筋疾患に対して治療法の開発が求められている。
また、PTHタイプ1リセプター(PTH1R)が、血管平滑筋細胞(VSMC)機能の制御に関与していること、VSMCでの促進したPTH1Rレベルがしばしば過形成を伴うが、外来PTHrP(1−36)は、VSMCの増殖を阻害することが報告されている(非特許文献3)。しかしながら、筋芽細胞を初めとする筋組織、特に骨格筋に対する作用についての報告はない。
本発明は以下を含むものである。
(1)副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分として含有する筋疾患治療剤または予防剤。
(2)ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHを有効成分として含有する、上記(1)に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(3)ヒトPTH(1−34)を有効成分として含有する上記(2)に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(4)前記筋疾患が筋ジストロフィーである、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(5)前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、上記(4)に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(6)前記筋疾患がサルコペニアである、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(7)骨粗鬆症の発症前の筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(8)骨粗鬆治療薬による治療を開始する前の筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤、ここで、骨粗鬆治療薬による治療は、例えば、骨密度の低下に伴って開始される。
(9)副甲状腺ホルモン(PTH(1−84))、その活性型ペプチド(PTH(1−34))または副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分とする骨粗鬆治療薬を投与されていない筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(10)前記筋疾患が筋ジストロフィー患者である、上記(7)〜(9)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(11)前記筋ジストロフィー患者がデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者である、上記(10)に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(12)前記筋疾患がサルコペニアである、上記(7)〜(9)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(13)ステロイド剤と併用せずにデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者に投与されるように用いられることを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
(15)前記哺乳動物由来多能性細胞が、ヒトES細胞またはヒトiPS細胞である、上記(14)に記載の分化誘導促進剤。
(16)哺乳動物由来筋衛星細胞の筋細胞への分化誘導を促進する分化誘導促進剤であって、副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは副甲状腺ホルモン関連タンパク質を含有する分化誘導促進剤。
(17)前記PTHまたはPTH誘導体が、ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHである、上記(14)〜(16)のいずれか一つに記載の分化誘導促進剤。
(18)前記PTH誘導体がヒトPTH(1−34)である上記(17)に記載の分化誘導促進剤。
(19)副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分として含有する筋肉再生促進剤(または筋線維再生促進剤)。
(20)前記PTHまたはPTH誘導体が、ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHである上記(19)に記載の筋肉再生促進剤(または筋線維再生促進剤)。
(21)前記PTH誘導体がヒトPTH(1−34)である上記(20)に記載の筋肉再生促進剤(または筋線維再生促進剤)。
(23)前記PTHまたはPTH誘導体が、ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHである上記(22)に記載の方法。
(24)前記PTH誘導がヒトPTH(1−34)である上記(23)に記載の方法。
(25)前記筋疾患が筋ジストロフィーである、上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
(26)前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、上記(25)に記載の方法。
(27)前記筋疾患がサルコペニアである、上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
(28)前記筋疾患患者が骨粗鬆症の発症前の筋疾患患者である上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
(29)前記筋疾患患者が骨粗鬆治療薬による治療を開始する前の筋疾患患者である上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法、ここで、骨粗鬆治療薬による治療は、例えば、骨密度の低下に伴って開始される。
(30)前記筋疾患患者が、副甲状腺ホルモン(PTH(1−84))、その活性型ペプチド(PTH(1−34))または副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分とする骨粗鬆治療薬を投与されていない筋疾患患者である、上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
(31)前記筋疾患が筋ジストロフィー患者である、上記(28)〜(30)のいずれか一つに記載の方法。
(32)前記筋ジストロフィー患者がデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者である、上記(31)に記載の方法。
(32)前記筋疾患がサルコペニアである、上記(28)〜(30)のいずれか一つに記載の方法。
(33)前記筋疾患患者がデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者であり、かつ、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTH誘導体、または副甲状腺ホルモン関連タンパク質が、ステロイド剤と併用せずに投与される、上記(22)〜(24)のいずれか一つに記載の方法。
以下、本明細書において、特に断りのない限りは、あるいは文脈において特定のPTHまたはPTH誘導体を意味していることが明らかでない限りは、PTHなる用語は、副甲状腺ホルモン(PTH)およびPTH誘導体を含む意味で用いられる。また本明細書においてPTHなる用語は、文脈においてPTH関連タンパク質を除いていると明らかでない限りは、PTHおよびPTH誘導体に加えさらにPTH関連タンパク質を含む意味で用いられる。
本発明の別の態様において、本発明は、PTHを用いて、哺乳動物由来多能性幹細胞を筋芽細胞や筋細胞に分化誘導する方法である。
iPS細胞の培養も定法により行うことができる。例えば、フィーダー細胞としてマウス線維芽細胞を用いて、bFGF、KSR、非必須アミノ酸、L−グルタミン、ペニシリン、ストレプトマイシン、β−メルカプトエタノールを加えた培地、例えばDMEM/F12培地やPrimate ES培地(リプロセル)を用いて維持することができる。
本発明の分化誘導促進剤は、その組成および形態は、PTHを含有しかつそれを安定に保存できれば特に制限がない。
本発明のさらに別の一つの態様において、本発明は、PTHを用いて、哺乳動物由来の筋衛星細胞(サテライト細胞)を筋芽細胞や筋細胞に分化誘導する方法である。
ヒトから採取した筋衛星細胞を分化誘導する場合は、例えば、筋衛星細胞を、PTHを含有する培地で培養することにより、ヒト筋芽細胞またはヒト筋細胞へと誘導でき、誘導された細胞は、筋疾患の治療に用いることができる。あるいは、生体(例えばヒト)の筋組織中に存在する筋衛星細胞の筋芽細胞または筋細胞への分化誘導を促進する場合は、以下に記載の筋疾患の治療剤または予防剤と同様にして、ヒトに投与することにより、筋衛星細胞への分化誘導を促進できる。
本発明のさらに他の一つの態様として、本発明は、PTHを用いて、例えば、ヒトの筋肉(筋線維)を再生する方法である。
筋肉(または筋線維)再生促進剤として用いる場合は、以下に記載の筋疾患の治療剤または予防剤と同様にして、ヒトに投与することにより、筋衛星細胞を活性化して、細胞分裂を促進し、筋線維の再生を引き起こすことにより、筋肉の再生を誘導できる。
本発明のさらに別の一つの態様においては、本発明は、PTHを用いて、筋疾患を治療または予防する方法である。
本明細書で言う筋疾患とは、筋力低下、筋の機能低下、骨格筋肉量の減少などを伴う筋肉の疾患を意味する。筋疾患の症状の大部分は、筋肉、特には骨格筋の萎縮、減少によって起こる筋力の低下である。筋肉が萎縮または減少する原因は大まかに2つあり、一つは、筋肉自体に問題がある場合(一般に、筋原性疾患という)であり、もう一つは筋肉を動かす神経に問題がある場合(一般に、神経原性筋疾患という)である。筋原性疾患には、進行性筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、遠位型ミオパチーなど)、先天性筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー症、先天性非進行性ミオパチー、皮膚筋炎、糖原病、脂質代謝異常ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、などがある。一方、神経原性筋疾患には、乳児脊髄性筋萎縮症(ウェルドニッヒ・ホフマン病)、クーゲルベルグ・ウェランダー病、DRPLAなどがある。
本発明の筋疾患治療剤または予防剤、あるいは筋疾患の治療または予防方法を用いることにより、筋力の増強または筋力低下の遅延を達成することができる。
非経口投与のための剤形としては、例えば、注射剤、坐薬、吸入剤(経鼻吸収剤、経肺呼吸剤、経皮吸収剤)、皮膚粘膜投与製剤等が挙げられる。注射剤は、液剤(無菌水又は非水溶液)、乳剤および懸濁剤の形態とすることができ、これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。なお、注射剤は、凍結保存または凍結乾燥により保存するのが望ましく、凍結乾燥製剤とした場合は、用時に注射用蒸留水等により溶解して使用される。
経口投与製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性若しくは水性懸濁剤等の液剤を例示でき、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤等の製剤化に必要な添加物を適宜配合して調製することができる。
さらには、ゲル状のシートに含ませるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能である。
また、血中半減期の増大をねらってポリエチレングリコールで修飾した製剤やペプチドを修飾した製剤も可能である。
補助成分としては、基剤、安定剤、防腐剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、溶解剤、溶解補助剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、芳香剤、無痛化剤、賦形剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤などがあげられ、具体的には、たとえば、炭酸カルシウム、乳糖、蔗糖、ソルビット、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、カカオ脂、注射用蒸留水、塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、グルコース溶液、ヒト血清アルブミンなどがあげられる。これらの補助成分を用いて、本発明の薬剤を調整する場合には、当該補助成分を適宜選択し、使用すればよい。また、補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲内において、剤形などに応じ、適宜選択すればよい。
本発明のPTHを用いた治療剤及び予防剤の特徴はまた、横隔膜などの呼吸筋の筋力の改善または維持による呼吸機能障害の改善も期待でき、さらには、PTHが心筋の分化を促すことにより、骨格筋の改善のみならず、筋疾患に合併する心機能の改善も期待できる。
筋疾患(サルコペニアを含む)の患者は、筋力の低下に伴い運動量が減少するため、骨密度の低下を引き起こす。骨密度の低下は骨折のリスクを伴うため、骨密度の低下が顕著な場合は、一般には骨粗鬆薬が患者に投与される。骨粗鬆薬としては、ビスフォスフォネート製剤やPTH誘導体であるテリパラチドが用いられる。本発明のPTHを用いた治療剤及び予防剤は、患者が骨密度の低下を来す前に投与を開始することが好ましく、それにより、筋力低下による骨密度の低下を防ぐことができる。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、一般に、遺伝子診断(MLPA法)および/または抗ジストロフィン抗体を使用した免疫組織染色による筋生検により診断される。これらの診断方法により確定診断された患者は、本発明の治療剤を投与する対象となるが、投与を開始する時期は、特に制限されず、(i)筋力低下の症状が出現する前、(ii)筋力低下の症状が出現したころ、(iii)良く転ぶ、階段が昇れない、登攀性起立などを認めるころ(通常、3〜4歳頃)、(iv)動揺性歩行が目立つ頃(5〜7歳頃)、あるいはそれ以降のいずれでも良いが、好ましくは、(iv)動揺性歩行が目立つ頃である。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者においては、現在ステロイド治療薬の投与が行われるが、ステロイド投与は一般に、(iv)動揺性歩行が目立つ頃(5〜7歳頃)から開始され、次いで、歩行不能となり(10歳頃)、その後骨粗鬆症の症状を呈することが報告されている。
本発明の治療薬の投与は、骨粗鬆症の症状を呈する遙か以前の、例えば、ステロイド投与の開始と同時期の、(iv)動揺性歩行が目立つ頃(5〜7歳頃)から開始するのが好ましいが、それ以前から開始してもよい。
なお、ステロイドの投与により結果として骨粗鬆症が起こりうるので、ステロイド投与が開始された筋疾患患者には、本発明の筋疾患治療薬を併用することが望ましい。
実施例1:MyoD遺伝子発現マウスES細胞の作成
発明者らの文献(Ozasaら、Biochem. Bioph. Res. Comm. 357, 957-963, 2007)に従って、Tet−Offシステムを利用して、ドキシサイクリン(Dox)を除去することにより、MyoD遺伝子を発現させることのできるマウスES細胞(ES−MyoD)を作製した。スーパー標的(super-targeting)による、ZHTc6−MyoD細胞の作製方法を図1(A)に示す。ES−MyoD細胞の維持にはGlasgow minimum essential medium(GMEM)、15% Knockout SR (Gibco)、Leukemia inhibitory factor (LIF) 1000 U/ml、sodium pyruvate 1mM、non-essential amino acids 0.1 mM、2-mercaptethano 0.055 mM、doxycycline 100 ng/mL、Zeocin 10 μg/mLの培養液(維持培地)を使用した。ゼラチンコートデッシュを使用し、維持には3日毎に細胞を0.25%トリプシン処理し、細胞をはがし、PBSで洗浄後、播種した。筋細胞分化には、上記の培養液より、Knockout SR、LIF、Zeocin、doxycyclineを除き4% fetal bovine serum (FBS)を添加した(分化培地)。この細胞は培養液からDoxを除去することにより、in vitroでは高率にES細胞を筋分化させることが出来た(図1(B))。
しかし、ES−MyoD(MyoD−)の培養液よりDoxを除去しても、すべての細胞がマイオチューブへと筋分化するわけでなく、一部の細胞(「ES−MyoD(MyoD+)」と称する)は筋衛星細胞の休止状態と同じ様に未熟の状態を保っていた(図2)。この分化は筋衛星細胞に似ている。
次いで、未分化ES−MyoD細胞と分化13日後ES−MyoD細胞において、網羅的DNAマイクロアレイにより遺伝子の発現を解析した。
未分化のES−MyoD細胞を維持培地で培養し、PBSで洗浄後、0.25%トリプシンではがしてPBSで洗浄後、細胞を回収し、RNAを抽出した(未分化ES−MyoD)。
ES−MyoD細胞を維持培地から分化培地に変更し、筋細胞に分化誘導をかけ13日後、ピペットでマイオチューブに培養液を直接吹きかけ、マイオチューブをディシュよりはがした。多くは簡単にこの操作でマイオチューブははがれていく。その後、コロニーを0.25%トリプシンではがして,PBSで洗浄後、細胞を回収しRNAを抽出した(分化13日後未分化ES−MyoD)。
また、分化誘導後7日後に分化培地にガンシクロビル1mMを入れて未分化な細胞を死滅させ、分化誘導13日後にマイオチューブのみを採取し、マイオチューブからRNAを抽出した。
抽出したそれぞれのRNAを用いてDNAマイクロアレイ分析を行った。網羅的DNAアレイはフィルジェン株式会社(日本)に委託した(CodeLink Human Whole genome Bioarray受託解析サービス、単色法3サンプル Cat.#F-300026-1-3)。
未分化ES−MyoD細胞と分化13日後の未分化ES−MyoDの細胞の比較を図3に、未分化ES−MyoD細胞と分化13日後のマイオチューブの細胞の比較を図4に示す。分化13日後の未分化ES−MyoD細胞では1型副甲状腺レセプター(PTH1R)が高発現していた(図5)。
PTH1Rの発現抑制のためのsiRNAはMn−PTH1R−5、Mn−PTH1R−6、Mn−PTH1R−7、およびMn−PTH1R−8(QIAGEN社、GeneSolution siRNA Cat. No. 1027416)を使用した。ネガテイブコントロールとしてAllSTars Neg siRNA AF488(QIAGEN社、Cat. No. 1027284)を使用した。Death controlとしてAllStars Mm/Rn Cell Death Control siRNA(QIAGEN社、Cat. No. S104939025)を使用した。
トランスフェクション2日前に、ES−MyoD細胞の培地を分化培地(2% HS DMEM)に変えて分化誘導した。Day0で、分化誘導をかけたES−MyoD細胞を、トリプシンを用いてディッシュからはがし、PBSで洗浄後、維持培地で中和して、トランスフェクションの前にコラゲンコートされた6ウェルディシュの1ウェルに2x105細胞ずつ播種し、短い時間、230μL の分化培地で培養した。マイクロチューブに、1500ngのsiRNAを血清が入っていない培地100μLを入れ、次いで、15μL のHiperfect transfection reagent(QIAGEN社、CAT 301704)を入れてボルテックスをして混ぜた。その後、5分から10分間、室温でインキュベートし、用意した細胞の入ったディシュ(6ウェルディッシュ)に入れた。48時間後(Day2)に、分化培地に培地交換をした。48時間後にトランスフェンの効率を蛍光AF488で確認し、death controlでほぼすべての細胞が死んでいることを確認した。トランスフェクション2日後(Day2)および10日後(Day10)における細胞の状態を確認した。結果を図6に示す。未分化ES−MyoD(MyoD−)細胞が筋分化する際に、siRNAでPTH1Rを抑制すると、多くの細胞は分化せずに死んでいくことが確認された。
不死化したヒト由来の筋芽細胞(Immortalized human myogenic cell clone Hu5/KD3)(KD3)細胞におけるPTH存在化での筋分化誘導を確認した。KD3の維持培養は、DMEM-Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)、20% FBS、2% Utraser G(Life science社、15950-017)(維持培地)を使用した。分化培地は、DMEM、2% horse serum、1% Insulin-Transferrin-Selenium-A(Gibco社、51300-044)を使用した。
維持培地を使用してKD3細胞をコラゲンコートディシュに播種し、翌日、分化培地に培地を入れ替えた。PTH(副甲状腺ホルモンフラグメント1−34ヒト、Cat. No. P3796、シグマ社)を添加する場合は、最終濃度を2.5nMとした。KD3を、PTHを添加した培地で培養すると、収縮まで分化がすすむことが確認された。また、分化誘導されたマイオシートの幅が広くなっていることが確認された。結果を図7に示す。
また、ES細胞を用いて筋細胞への分化誘導を行ったところ、PTHの添加により分化誘導の促進が確認できた。
マウスの筋組織に対して、Pax7とPTH1Rの2重染色を施行した。実験には、12週齢のC57BL/10SnSlcマウスの筋組織を用いた。10μm クライオスタットを使用してマウスの腓腹筋より筋組織を切り出し、常法に従って免疫組織染色を行った。1次抗体としてanti PTH1R(SIGMA-ALDRICH社、rabbit poly)400倍希釈と、anti Pax7(LifeSpan BioSciences, Inc.、goat poly)300倍希釈を使用した。2次抗体としては anti rabiit IgG Alexa 488(Molecular Probes社)、anti goat IgG Alexa 555(Molecular Probes社)を使用した。結果を図8に示す。筋組織のPax7陽性を示す筋衛星細胞の一部にPTH1Rの発現する細胞を認めた。ヒトの筋組織を用いて同様の実験を行った結果、マウスと同様の結果を得た。
4週齢のmdxマウス(筋ジストロフィーのモデルマウス、ジストロフィン欠損マウス)に、PTH(副甲状腺ホルモンフラグメント1−34ラット、Cat. No. P3921、シグマ社)を10、60、および200μg/kgの投与量にて、各1匹ずつ連日、20日間、皮下注射した。コントロールは、生理食塩水を投与した。その後、ワイヤーハンギングテストにて、それぞれの濃度でPTHを投与されたマウスのつかまり時間を測定した。ワイヤーハンギングテストは以下のように行った。HARA&CO.,LTD.(小原医科産業株式会社)製WH−3002を使用して行った。マウスを金網に捕まらせて、逆さまにして、つかまれる時間を計測した。その時に、マウスのしっぽに2.8gのおもりを負荷した。3回行い最長時間を示した。結果は、生理食塩水、10、60、および200μg/kgの投与量の順に、13秒、55秒、221秒、および87秒とPTH投与群のマウスが長く捕まることができた。なお、PTH200μg/kgを投与したマウスは、高Ca血症を呈していた。
PTH投与マウスの筋組織における中心核が占める割合を、mdxマウスを用いて確認した。10、60、および200μg/kgの投与量にて、各1匹ずつ連日、20日間、皮下注射したマウスをジエチルエーテルで麻酔し、頸椎脱臼にて殺し、腓腹筋を採取し、HE染色を行った。写真を撮影し、中心核の率をカウントした。コントロールは、生理食塩水を投与した。結果を図9に示す。筋組織の中心核の率は、生食投与、10、60、および200μg/kg投与mdxマウスにおいて、それぞれ91.0、88.5、73.7、および85.4%であり、PTH投与群が中心核の割合の低下を示した。中心核の率が低いほど、細胞の壊死が少ないことを示し、筋の正常化を示す。
次いで、mdxマウスにPTHを連日60μg/kg皮下注射し、10日目、および31日目に、それぞれワイヤーハンギングテストと100分間トレッドミルを施行した。
ワイヤーハンギングテストは、mdxマウスを用いて、投与10日目に、生食(生理食塩水)投与mdx7匹、PTH投与mdx6匹を使用し、実施例6と同様にして行った。それぞれの平均は30.8±21、132±61で0.03の有意差を認めた(図10)。
PTH投与31日目のmdxマウスを用いて、トレッドミル試験を行った。トレッドミル:コントロールLE8710(Panlab Harvard社製、スペイン)を使用した。B10マウス(正常マウス)4匹、生食投与mdxマウス3匹、PTH60μg/kg投与mdxマウス4匹を使用した。25cm/secで、100分間走らせた際の、走行距離を測定した。途中で走れなくなったマウスはその時点までの走行した距離を走行距離とした。100分間走った距離は、それぞれ、1488±7.9、343±251、973±339メートルであった(図11)。B10とmdxの生食投与群では0.01以下の有意差を示し、生食投与群とPTH投与群では0.04の有意差を示した。よって、PTH投与による、筋力の維持もしくは増強効果を認めた。この結果はPTH、PTH誘導体、PTH関連タンパクが、筋疾患やサルコペニアの治療に有効であることを示している。
mdxマウス(6匹)にPTHを連日60μg/kg、59日間、皮下注射し、骨状態と筋線維の状態を確認した。対照として、正常マウス(B10マウス)(5匹)、および生食(生理食塩水)を投与したmdxマウス(7匹)を用いた。
実施例8同様、ワイヤーハンギングテストおよびトレッドミル試験ともに、PTH投与群は有意な効果を示し、PTH投与による、筋力の維持もしくは増強効果を認めた。
投与59日目に、各群のそれぞれのマウスの骨密度を確認した。骨密度分析は、以下のようにしておこなった。マススの第四腰椎について、高解像度X線マイクロコンピュータ化されたトモグラフィ(mCT)画像分析を、FLEX Triumph CT scanner(TriFoil Imaging, Northridge, CA, USA)を用いて、40kV,790mAで操作して行った。X線透過像は、360度にわたる256投射を用いて取得した(256ms放射/投射,x2倍率,焦点:84μm)。幾何学的照射野は、512x512マトリックスに対して59x59mmとした。各512切片のmCTイメージセットを、115μmピクセルサイズを用いて再構成し、3次元イメージを作成した。結果を、図12に示す。腰椎体のmCT値(図中の線内の平均密度)は、Image J Softwareを用いて測定した。正常マウス(B10)、PTH投与群、および生食投与群の平均mCT値は、それぞれ、1521.87,1304.34および1207.27ハウンズフィールドユニットであった。PTH処理によるジストロフィン欠損マウスの骨化の改善が示唆された。
血清クレアチンキナーゼ(CK)およびカルシウム(Ca)レベルを、Fuji Dri-Chem system(Fuji Film Medical, Tokyo, Japan)を用いて、製造者の操作手順書に従って測定した。CKレベルは、それぞれ、正常マウス(B10)が1558.6±1316.7 IU/L(n=5)、PTH投与群が5508.8±2149.7 IU/L(n=6)、および生食投与群が6630.1±3811.1 IU/L(n=7)であった。正常マウスのCKレベルは、PTH投与群および生食投与群のマウスより顕著に低く、PTH投与群および生食投与群マウスのCKレベルは、統計的に同じであった。PTH投与により筋原線維ダメージのバイオマーカーであるCKのレベルが減少しなかったことより、PTH投与によって筋細胞の細胞膜の安定性が改善されたのではないことが示唆された。従って、mdxマウスにおけるPTH投与のおける筋力の増強は、処理していないマウスに比べてより速い筋の再生が起こった結果と考えられる。血清カルシウムレベルは、正常マウス、PTH投与群マウス、および生食投与群のマウスにおいて差がなかった。
組織学的分析は、筋原線維の最小の断面直径と筋原線維の中心核の数を、HE染色切片のデジタルイメージ分析に基づいて、それぞれ、Image J(NIH, Bethesda, MD, USA)およびCell Sense(Olympus, Tokyo, Japan)Software suitesを用いて決定することにより行った。筋線維サイズおよび中心核データの統計的分析は、Microsoft Excel, version 14.2.5 software(REdmond, WA, USA)を用いて行った。
正常マウス(B10)、PTH投与群、および生食投与群の筋組織の写真を図13に、筋原線維の平均直径を図14に、中心核率を図15に示す。図13の結果は、実施例7(図9)と同様であった。正常マウスにおいては、筋線維の周辺に位置しているのに対し、mdxマウスでは核を中心にもつ筋原線維が顕著に出現し、PTH投与により改善された。また、生食投与群のマウスの筋原線維は、PTH投与群のマウスに比べて、小さく、そしてより丸い線維(再生線維)であった。正常マウス(B10)、PTH投与群、および生食投与群の筋原線維の平均直径は、それぞれ、33.62±10.6μm(n=5)、31.16±12.9μm(n=6)、および25.41±10.4μm(n=7)であった。中心核をもつ筋原線維の率は、正常マウス(B10)、PTH投与群、および生食投与群のそれぞれで、0.34±0.2%(n=5)、83.01±4.0%(n=6)、および93.2±2.0%(n=7)であった。これらの結果は、PTH処理により、mdxマウスの筋線維の構造が顕著に改善されたことを示しており、PTH処理は、筋線維の再生を促進することにより筋力弱化を改善したことを示している。
Claims (20)
- 副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは141個のアミノ酸からなりPTH様作用により高カルシウム血症をもたらすタンパク質である副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分として含有する筋疾患(但し、加齢に伴う筋力の低下および筋肉量の減少によるものを除く)治療剤または予防剤。
- ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHを有効成分として含有する、請求項1に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- ヒトPTH(1−34)を有効成分として含有する請求項2に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 前記筋疾患が筋ジストロフィーである請求項1〜3のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである請求項4に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 骨粗鬆症の発症前の筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 骨粗鬆治療薬による治療を開始する前の筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 骨粗鬆治療薬を投与されていない筋疾患患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 前記筋疾患患者が筋ジストロフィー患者である請求項6〜8のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 前記筋ジストロフィー患者がデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者である請求項9に記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- ステロイド剤と併用せずにデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の筋疾患治療剤または予防剤。
- 哺乳動物由来多能性幹細胞を筋細胞へと分化誘導する工程において用いることができる筋細胞への分化誘導を促進する分化誘導促進剤であって、副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは141個のアミノ酸からなりPTH様作用により高カルシウム血症をもたらすタンパク質である副甲状腺ホルモン関連タンパク質を含有する分化誘導促進剤。
- 前記哺乳動物由来多能性細胞がヒトES細胞またはヒトiPS細胞である、請求項12に記載の分化誘導促進剤。
- 哺乳動物由来筋衛星細胞の筋細胞への分化誘導を促進する分化誘導促進剤であって、副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは141個のアミノ酸からなりPTH様作用により高カルシウム血症をもたらすタンパク質である副甲状腺ホルモン関連タンパク質を含有する分化誘導促進剤。
- 前記PTHまたはPTH誘導体が、ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHである、請求項12〜14のいずれか一つに記載の分化誘導促進剤。
- 前記PTH誘導体がヒトPTH(1−34)である請求項15に記載の分化誘導促進剤。
- 副甲状腺ホルモン(PTH)またはPTH誘導体の1種または2種以上、あるいは141個のアミノ酸からなりPTH様作用により高カルシウム血症をもたらすタンパク質である副甲状腺ホルモン関連タンパク質を有効成分として含有する筋肉再生促進剤または筋線維再生促進剤。
- 前記PTHまたはPTH誘導体が、ヒトPTH(1−84)、ヒトPTH(1−34)、またはblack bear PTHである、請求項17に記載の筋肉再生促進剤または筋線維再生促進剤。
- 前記PTH誘導体がヒトPTH(1−34)である請求項18に記載の筋肉再生促進剤または筋線維再生促進剤。
- 上記有効成分が、副甲状腺レセプターと関連して筋細胞への分化誘導を促進することを特徴とする、請求項17に記載の筋肉再生促進剤または筋線維再生促進剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013223948 | 2013-10-29 | ||
JP2013223948 | 2013-10-29 | ||
JP2014080937 | 2014-04-10 | ||
JP2014080937 | 2014-04-10 | ||
PCT/JP2014/078654 WO2015064585A1 (ja) | 2013-10-29 | 2014-10-28 | 筋疾患の治療または予防のための医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015064585A1 JPWO2015064585A1 (ja) | 2017-03-09 |
JP6566520B2 true JP6566520B2 (ja) | 2019-08-28 |
Family
ID=53004187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015545240A Active JP6566520B2 (ja) | 2013-10-29 | 2014-10-28 | 筋疾患の治療または予防のための医薬組成物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6566520B2 (ja) |
WO (1) | WO2015064585A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017043630A1 (ja) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | 国立大学法人 長崎大学 | 筋力低下症および代謝性疾患の治療薬 |
EP3490600A1 (en) * | 2016-08-01 | 2019-06-05 | Xoma (Us) Llc | Parathyroid hormone receptor 1 (pth1r) antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0414518A (pt) * | 2003-09-19 | 2006-11-07 | Pfizer Prod Inc | composições farmacêuticas e métodos compreendendo combinações de derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina d e hormÈnio paratireoidiano |
JPWO2010008100A1 (ja) * | 2008-07-17 | 2012-01-05 | 国立大学法人名古屋大学 | 骨格筋細胞又は骨細胞の誘導法 |
JP5846558B2 (ja) * | 2009-07-09 | 2016-01-20 | 国立大学法人京都大学 | 多能性幹細胞から骨格筋前駆細胞への分化誘導方法 |
IN2012DN06588A (ja) * | 2010-02-10 | 2015-10-23 | Novartis Ag | |
JP6083877B2 (ja) * | 2011-11-18 | 2017-02-22 | 国立大学法人京都大学 | 多能性幹細胞から骨格筋細胞への分化誘導方法 |
WO2015050160A1 (ja) * | 2013-10-03 | 2015-04-09 | 国立大学法人大阪大学 | 副甲状腺ホルモンまたはその誘導体を有効成分とする筋の老化防止用医薬組成物 |
-
2014
- 2014-10-28 WO PCT/JP2014/078654 patent/WO2015064585A1/ja active Application Filing
- 2014-10-28 JP JP2015545240A patent/JP6566520B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2015064585A1 (ja) | 2017-03-09 |
WO2015064585A1 (ja) | 2015-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Mah | Current and emerging treatment strategies for Duchenne muscular dystrophy | |
Gharaibeh et al. | Biological approaches to improve skeletal muscle healing after injury and disease | |
ES2538111T3 (es) | Grelina no acilada como agente terapéutico en el tratamiento de trastornos metabólicos | |
TWI578995B (zh) | 利尿鈉肽受體npr-b促效劑之用途 | |
EP3135296A1 (en) | Medicine against growth impairment induced by administration of steroid | |
CN108472336A (zh) | C型利尿钠肽变体在治疗骨骼发育不良中的用途 | |
JP5906183B2 (ja) | 骨障害を治療するための、および、体重を管理するための化合物および方法 | |
JP6566520B2 (ja) | 筋疾患の治療または予防のための医薬組成物 | |
JPH11505836A (ja) | 筋肉栄養因子 | |
CN113785068A (zh) | 杂合启动子及其在治疗中,特别是在治疗ii型胶原病中的用途 | |
Ma et al. | Genetic determination of the cellular basis of the ghrelin-dependent bone remodeling | |
JP2018531925A (ja) | 腫瘍細胞を非腫瘍細胞に変換するための医薬的連合体及びその使用 | |
CN104619326A (zh) | 骨系统疾病治疗药及其用途 | |
CN113181344A (zh) | STAT3激动剂Colivelin TFA在HIES及骨质疏松症治疗中的应用 | |
CN110898212A (zh) | 一种bmp9在制备骨质疏松症药物中的应用 | |
Mah | Duchenne and Becker muscular dystrophies: underlying genetic and molecular mechanisms | |
US20230364267A1 (en) | Pre-clinical modified rna approaches used in large animals for muscle and vascular regeneration | |
El Miedany | Geroscience and management of osteoporosis in older adults | |
JP6429401B2 (ja) | 変異を有するi型コラーゲンの小胞体内過剰蓄積正常化剤 | |
JP7328696B2 (ja) | 角膜上皮細胞走化促進剤 | |
US11690834B2 (en) | Composition, uses, and methods of treating spinal disc degeneration through sonic hedgehog signaling pathway | |
WO2012014993A1 (ja) | 翻訳開始因子または翻訳伸長因子の増加剤、およびその医薬用途 | |
Sun | Cardiomyocyte-Specific Modified Mrna For Myocardial Regeneration In A Porcine Myocardial Infarction Model | |
Hu | Role of osteocyte CFTR in skeletal aging | |
JP2021121646A (ja) | 週2回の頻度でテリパラチド又はその塩を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防又は治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A529 | Written submission of copy of amendment under article 34 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A5211 Effective date: 20151029 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181120 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190611 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190702 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190726 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6566520 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |