JP6543272B2 - 低減された毒性を有するアンホテリシンb誘導体 - Google Patents
低減された毒性を有するアンホテリシンb誘導体Info
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Description
本出願は、2014年5月16日に出願された米国仮特許出願第61/994,450号、及び2014年9月4日に出願された米国仮特許出願第62/045,907号に対する優先権の利益を主張する。
政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた補助金番号GM080436の下、政府支援によってなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、低減された毒性を有するアンホテリシンB誘導体に関する。
ポリエンマクロライド天然物であるアンホテリシンB(AmB)は、生細胞においてイオンチャネルを形成する小分子1、及び微生物抵抗性に対して本質的に不応性である抗生物質2の両方の原型である。AmBはまた、残念ながら非常に有毒であり3、これが、生死にかかわる全身真菌感染に対する防御の最後の砦としてのその有効な利用をしばしば制限している。そのような真菌感染の発生率、及び全ての他の分類の抗真菌剤に対する抵抗性の両方が増加しつつあるため2、AmBの治療指数を改善するための方法を見出すことが、ますます重要な問題となっている。リポソーム製剤についていくらかの進展がなされているが、それらは法外に高価である場合が多く4、実質的な毒性が依然として残っている5。世界中での50年間の広範な努力にも関わらず、改善された治療指数を有する、臨床的に実行可能なAmBの誘導体は未だ出現していない6。
本発明の一態様は、
本発明の一態様は、
本発明の一態様は、酵母菌または真菌の増殖を阻害する方法であって、酵母菌または真菌を、
本発明の一態様は、酵母菌または真菌感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、
アンホテリシンB(AmB)は臨床的に重要な抗真菌剤であるが、その使用は、その毒性によって制限される。結合エルゴステロールは、チャネル形成とは無関係に、AmBが酵母菌を死滅させる主要な機序であり、結合コレステロールは主にヒト細胞に対する毒性の原因となる。主要な構造モデルは、ミコサミン付属物上のC2’ヒドロキシル基が両方のステロールに対する結合の鍵となることを予想する。
AmBは、一般的にストレプトマイセス・ノドサス株から得られる。それは、現在米国において、全身カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、及びムコール症などの感染を含む、進行性で、潜在的に生死にかかわる真菌感染の治療のための臨床的使用に承認されている。AmBは、一般的に静脈内注射用に製剤化される。アンホテリシンBは、例えば、Fungizone(登録商標)(Squibb)、Amphocin(登録商標)(Pfizer)、Abelcet(登録商標)(Enzon)、及びAmbisome(登録商標)(Astellas)として商業的に入手可能である。その望まれない有毒な副作用のため、投薬は一般的に約1.0mg/kg/日の最大値に制限され、総累積用量はヒトにおいて約3gを超えない。
AmBが、膜透過処理を介して酵母菌及びヒト細胞の両方を主に死滅させることが、何十年もの間広く認められてきた7。このモデルに導かれ、広範な努力は、ヒト細胞に対して酵母菌におけるイオンチャネルを選択的に形成する誘導体の開発に集中してきた7b−e。
この伝統的モデルとは対照的に、近年、AmBが、ステロールに結合し、それをミコサミン依存様式で抽出することによって細胞を主に死滅させる8膜外「ステロールスポンジ」へと自己組み立てする8d(図1A)ことが発見された。ミコサミン付属物上のC2’−OH及びC3’−NH3 +が、エルゴステロール(Erg)及びコレステロール(Chol)の両方の結合を可能にするAmBの基底状態立体配座の安定化(すなわち、チャネル形成が必要とされない)8に関与するモデルを、証拠が支持する。C2’−OHまたはC3’−NH3 +のいずれかが欠失されるとき、AmBはErgには依然として結合するが、Cholにはもはや結合しない9。これらの結果は、C2’−OH及びC3’−NH3 +が、ステロールに直接結合はしないが、アロステリック修飾の潜在的部位であることを示唆する(図1C)。更に、ステロール結合におけるこの変化は、ヒト細胞に対する観察される毒性の実質的低下と直接相関する9。これは、単純結合コレステロールが、代わりにヒト細胞に対するAmBの毒性の原因となり得ること、及びこの臨床的に重要な抗真菌剤の治療指数を改善するための努力が、コレステロールに対するエルゴステロールの相対結合親和性を最大化するというずっと単純な問題に集中し得ることを示唆する。
以前には、AmBからのミコサミン付属物の欠失は、エルゴステロール及びコレステロールの両方に結合するその能力を取り除くことが見出された8。得られた誘導体、つまりアンホテロノリドB(AmdeB)もまた、酵母菌に対して無毒性であることが見出された8。しかしながら、ミコサミン付属物中に含有される各ヘテロ原子が果たした役割は、不明のままであった。
主要な既存の構造モデルにおいて、AmBは、AmBのC2’ヒドロキシル基が各ステロール上の3−βヒドロキシル基に対する臨界水素結合を形成する類似した複合体を介して、エルゴステロール及びコレステロールの両方に結合する(図1B)10。しかしながら、この仮説を支持するか、またはそれに反対する強い証拠は不足していた。例えば、コンピュータシミュレーション11は、そのような水素結合がエルゴステロールの結合においては重要な役割を果たすが、コレステロールの結合においては重要な役割を果たさないことを示唆している。あるいは、AmBの立体配座的に制限された誘導体の膜透過処理活性を比較する以前の研究10cは、そのような水素結合が両方のステロールについて重要な役割を果たすと結論付けた。これらの先行研究のうちのいずれも、ステロール結合を直接測定していない。
等温滴定熱量測定(ITC)アッセイにおいて観察される相対的発熱量、及び最小阻害濃度(MIC)対最小溶血濃度(MHC)は、AmBがCholに勝ってErgに優先的に結合することを示唆する。この素因は、CholがErgよりもわずかに嵩高いことによることが示唆される。更に、AmBに対するアロステリック修飾(すなわち、C2’−OHまたはC3’−NH3 +のいずれかの欠失)がなされるとき、天然ステロールの選択性は、Erg結合のみを支持するように拡大される(図2B)。アロステリーのこれらの2つの潜在的な部位を特定して、我々は、C2’−位置に対するわずかな修飾が、結合Ergのための選択性を更に拡大し得ることについての調査へと進んだ。
我々は、C2’−OHのエピマー化が、C2’−OHが欠失されるときに観察されるものと類似した、Erg結合の拡大につながることを仮定した。AmBの可能性のある基底状態立体配座(図2A)についての我々の理解(N−ヨードアシルAmB結晶構造8により情報を得る)に基づいて、我々は、C2’−OHと、水分子と、C13−OHとの間の潜在的な水素結合相互作用は、Erg及びCholに結合するAmBの能力に関連付けられることを提案した。したがって、C2’−位置でのエピマー化は、潜在的にこの推定上の「水橋」の崩壊または変化を引き起こし、ステロール結合ポケットの形状変化につながる可能性があり、これは、Erg結合に対する優先度の増加をもたらすであろう(図2C)。
二重に修飾されたC2’epiAmBメチルエステル(C2’epiAmE、図2D)の合成は、2011年にCarreira及び共同研究者らによって以前に報告されている9。興味深いことに、彼らは、彼らの酵母菌MICアッセイにおいて、C2’epiAmEがAmBと等力であることを観察した。彼らはまた、それが、1μMのErg含有リポソーム及びChol含有POPCリポソームの両方から、カリウムイオンを流出させることを観察した。これらのデータから、Carreira及び共同研究者らは、「C2’−位置の構成は重要ではなかった」と結論付けた9。Carreira及び共同研究者らは、ヒト毒性またはChol結合についてはC2’epiAmEをアッセイしなかった。
本発明に従って、AmBと比較して、C2’ヒドロキシル基をエピマー化し、結合エルゴステロール及びコレステロールに対するこの修飾の影響を決定した。実験結果のうちの多くは、例証節及び図面において提示される。注目すべきことに、我々は新しい効果的な無毒性AmB誘導体であるC2’epiAmBを発見し、これはこれまでのところ臨床的に実行可能なAmBの治療代替品として最も有望であることが示されている。AmBと比較して、C2’epiAmBはAmBの双性イオン特徴を保持し、単一立体中心の反転においてのみ異なる。
これらの注目すべきインビトロ結果を以って、我々はまた、AmB及びC2’deOAmBと直接比較して、マウス研究においてC2’epiAmBの有効性及び毒性を試験した。インビボ研究は、C2’epiAmBがAmBと等力であるが、マウスに対する毒性が実質的により少ないことを示す。更に、C2’−位置にヒドロキシル基が存在するため、我々は、C2’epiAmBがインビボでAmBと同等に安定していると予想する。
本発明の一態様は、
「本発明の化合物」とは、本明細書で使用される場合、C2’epiAmB及び前述のその薬学的に許容される塩のうちのいずれかを指す。
本発明の一態様は、
本発明の一態様は、酵母菌または真菌の増殖を阻害する方法であって、酵母菌または真菌を、
酵母菌は、真菌界に分類される真核生物である。酵母菌は、典型的には真菌の出芽形態として説明される。本発明に関連して特に重要なのは、哺乳動物宿主において感染を引き起こし得る酵母菌種である。そのような感染は、最も一般的には、感染に対して易感染性の障壁を有する宿主(例えば、熱傷被害者)、ならびに易感染性の免疫系を有する宿主(例えば、化学療法または免疫抑制療法を受ける宿主、及びHIVに感染した宿主)を含む易感染性宿主において発生する。病原性酵母菌としては、非限定的に、カンジダ属及びクリプトコッカス属の様々な種が挙げられる。カンジダ属の病原性酵母菌の中でも特に留意すべきなのは、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・ステラトイデア、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプローシス、カンジダ・ギリエルモンジイ、カンジダ・ビスワナチ、及びカンジダ・ルシタニエである。リプトコッカス属としては、特にクリプトコッカス・ネオフォルマンスが挙げられる。酵母菌は、例えば、人における口腔感染、食道感染、及び腟感染などの粘膜の感染、ならびに骨、血液、泌尿生殖器管、及び中央神経系の感染を引き起こし得る。この一覧は例示的であり、決して限定的ではない。
真菌は、酵母菌に加えて、カビ及びキノコを含む他の真核生物を含む。いくつかの真菌(酵母菌以外)は、哺乳動物宿主において感染を引き起こし得る。そのような感染は、最も一般的には、感染に対して易感染性の障壁を有する宿主(例えば、熱傷被害者)、ならびに易感染性の免疫系を有する宿主(例えば、化学療法または免疫抑制療法を受ける宿主、及びHIVに感染した宿主)を含む易感染性宿主において発生する。病原性真菌(酵母菌以外)としては、非限定的に、アスペルギルス種、リゾプス種、ムコール種、ヒストプラズマ種、コクシジオイデス種、ブラストミセス種、トリコフィトン種、ミクロスポルム種、及びエピデルモフィトン種が挙げられる。前述のものの中でも特に留意すべきなのは、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラバス、クロコウジカビ、ヒストプラズマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミチス、及びブラストミセス・デルマチチジスである。真菌は、いくつか例を挙げると、肺、骨、血液、泌尿生殖器管、中央神経系において深部組織感染を引き起こし得る。いくつかの真菌は、皮膚及び爪の感染の原因である。
本明細書で使用される場合、「阻害する(inhibit)」または「阻害する(inhibiting)」は、対照と比較して、客観的に測定可能な量または程度だけ低減することを意味する。一実施形態において、阻害する(inhibit)または阻害する(inhibiting)は、対照と比較して、少なくとも統計学的に有意な量だけ低減することを意味する。一実施形態において、阻害する(inhibit)または阻害する(inhibiting)は、対照と比較して、少なくとも5パーセントだけ低減することを意味する。様々な個々の実施形態において、阻害する(inhibit)または阻害する(inhibiting)は、対照と比較して、少なくとも10、15、20、25、30、33、40、50、60、67、70、75、80、90、または95パーセントだけ低減することを意味する。
本発明の一態様は、酵母菌または真菌感染を治療する方法であって、それを必要とする対象に、
本明細書で使用される場合、「治療する(treating)」及び「治療する(treat)」という用語は、(a)病態もしくは疾病を発症する危険性があるか、またはそれを有する素因があり得るが、未だそれを有すると診断されていない対象において、病態もしくは疾病が発生するのを予防すること、(b)病態もしくは疾病を阻害すること、例えば、その発症を緩徐化または停止すること、あるいは(c)病態もしくは疾病を緩和または寛解させること、例えば、病態もしくは疾病の退行を引き起こすこと、をもたらす介入を実行することを指す。一実施形態において、本明細書で使用される場合、「治療する(treating)」及び「治療する(treat)」という用語は、(a)病態もしくは疾病を阻害すること、例えば、その発症を緩徐化または停止すること、あるいは(b)病態もしくは疾病を緩和または寛解させること、例えば、病態もしくは疾病の退行を引き起こすこと、をもたらす介入を実行することを指す。
「酵母菌感染」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に定義される酵母菌による感染を指す。
「真菌感染」とは、本明細書で使用される場合、本明細書に定義される真菌による感染を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、生きた哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類を非限定的に含む、非ヒト哺乳動物である。一実施形態において、対象はヒトである。
本明細書で使用される場合、「酵母菌または真菌感染を有する対象」は、酵母菌または真菌感染の少なくとも1つの客観的徴候を呈する対象を指す。一実施形態において、酵母菌または真菌感染を有する対象は、酵母菌または真菌感染を有すると診断されており、その治療を必要とする対象である。酵母菌または真菌感染を診断する方法は周知であり、本明細書において詳細に説明する必要はない。
本明細書で使用される場合、「投与する」は、その通常の意味を有し、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、(例えば、腫瘍内への)直接注射、粘膜、吸入、経口、及び局所を非限定的に含む、任意の好適な投与経路によって投与することを網羅する。
一実施形態において、投与は全身投与である。
一実施形態において、投与は局所投与である。
本明細書で使用される場合、「有効な量」という語句は、所望される生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」という語句は、所望される治療的効果を達成するのに、例えば、酵母菌または真菌感染を治療するのに十分な任意の量を指す。
本発明の化合物及び塩は、他の治療剤と組み合わせられてもよい。本発明の化合物及び他の治療剤は、同時または経時的に投与されてもよい。他の治療剤が同時に投与されるとき、それらは同一または別個の製剤で投与され得るが、それらは実質的に同時に投与される。他の治療剤及び本発明の化合物の投与が時間的に分離されるとき、他の治療剤は、互いに経時的に、及び本発明の化合物と経時的に投与される。これらの化合物の投与間の時間の分離は、わずか数分であっても、より長くてもよい。
他の治療剤の例としては、AmBを含む他の抗真菌剤、ならびに他の抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、及び抗癌剤が挙げられる。
上述するように、「有効な量」とは、所望される生物学的効果を達成するのに十分な任意の量を指す。本明細書に提供される教示と組み合わせて、様々な活性化合物、ならびに効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害な副作用の重症度、及び好ましい投与様式などの重み係数の中から選択することによって、望まれない毒性を実質的に引き起こさないながらも、特定の対象を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。任意の特定の用途にとって有効な量は、治療される疾病もしくは病態、投与される本発明の特定の化合物、対象の大きさ、または疾病もしくは病態の重症度などの要因によって変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、本発明の特定の化合物及び/または他の治療剤の有効な量を経験的に決定することができる。一般的に、最大用量、つまりいくらかの医学的判断に従って安全である最高用量が使用されることが好ましい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、1日当たり複数の用量が企図され得る。適切な全身レベルは、例えば、その薬物の、患者のピークまたは持続血漿レベルの測定によって決定され得る。「用量」及び「投与量」は、本明細書において互換的に使用される。
一般的に、C2’epiAmBの1日静脈内用量は、ヒト対象では、AmBの通常の1日静脈内用量と類似するか、またはそれよりも多い。同様に、C2’epiAmBの他の1日非経口用量は、ヒト対象では、AmBの通常の1日非経口用量と類似するか、またはそれよりも多い。
一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、0.1mg/kg/日〜20mg/kg/日であり得る。一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、0.1mg/kg/日〜2mg/kg/日であり得る。一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、0.5mg/kg/日〜5mg/kg/日であり得る。一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、1mg/kg/日〜20mg/kg/日であり得る。一実施形態において、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、1mg/kg/日〜10mg/kg/日であり得る。したがって、静脈内投薬は、AmBの最大許容用量と類似してもよく、または有利には、それを超えてもよい。
一般的に、活性化合物の1日経口用量は、ヒト対象では、1日当たり約0.01ミリグラム/kg〜1日当たり1000ミリグラム/kgである。1日当たり1回以上の投与において、0.5〜50ミリグラム/kgの範囲内の経口用量が、治療的結果をもたらすことが期待される。投与量は、投与様式によって、局所的または全身的な所望される薬物レベルを達成するために、適切に調節され得る。例えば、静脈内投与は、1日当たり1桁から数桁少ない用量であることが期待される。そのような用量で、対象における応答が不十分である場合、患者許容度が容認する程度まで、更により高い用量(またはより局所的な異なる送達経路による、より高い有効用量)が用いられてもよい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、1日当たり複数の用量が企図される。
本明細書に説明する任意の化合物について、治療的に有効な量は、まず動物モデルから決定され得る。治療的に有効な用量はまた、ヒトにおいて試験されている本発明の化合物に対するヒトデータ、及び他の関連する活性剤(例えば、AmB)などの類似した薬理学的活性を呈することが既知である化合物に対するヒトデータから決定され得る。非経口投与には、より高い用量が必要とされ得る。適用される用量は、投与される化合物の相対的生物学的利用能及び効力に基づいて調節され得る。上述する方法及び当該技術分野において周知である他の方法に基づいて、最大有効性を達成するために用量を調節することは、ゆうに当業者の能力の範囲内である。
本発明の製剤は、通例、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合する担体、アジュバント、及び任意で他の治療成分を含有し得る、薬学的に許容される溶液において投与される。
治療における使用では、有効な量の本発明の化合物は、本発明の化合物を所望の表面に送達する任意の様式によって対象に投与され得る。本発明の薬学的組成物の投与は、当業者にとって既知である任意の手段によって達成され得る。投与経路としては、静脈内、筋肉内、腹腔内、膀胱内(膀胱)、経口、皮下、(例えば、腫瘍または膿瘍内への)直接注射、粘膜(例えば、眼に対して局所的)、吸入、及び局所が挙げられるが、これらに限定されない。
静脈内及び他の非経口投与経路では、C2’epiAmBは、一般的にAmBと類似して製剤化されてもよい。例えば、C2’epiAmBは、デスオキシコール酸を有する凍結乾燥調製物として、リポソーム挿入または封入活性化合物の凍結乾燥調製物として、水性懸濁液中の脂質複合体として、またはコレステロール硫酸複合体として製剤化され得る。凍結乾燥製剤は、一般的に好適な水性溶液中で、例えば、無菌水または生理食塩水中で投与直前に再構成される。
経口投与のため、化合物(すなわち、C2’epiAmB及びその薬学的に許容される塩、ならびに他の治療剤)は、活性化合物(複数可)を、当該技術分野において周知である薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。そのような担体は、本発明の化合物が、治療される対象による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口用途用の薬学的調製物は固体賦形剤として得ることができ、得られた混合物を任意で粉砕し、所望される場合、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得る。好適な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製物である。所望される場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)などの崩壊剤が添加されてもよい。任意で、経口製剤はまた、生理食塩水または緩衝剤(例えば、体内酸状態を中和するためのEDTA)中に製剤化されてもよく、またはいかなる担体もなくして投与されてもよい。
上記の構成成分(複数可)の経口剤形もまた特に企図される。構成成分(複数可)は、誘導体の経口送達が効果的であるように化学修飾されてもよい。一般的に、企図される化学修飾は、少なくとも1つの部分の、構成成分分子自体への結合であり、該部分は、(a)酸加水分解の阻害、及び(b)胃または腸からの血流内への取り込みを容認する。構成成分(複数可)の全体的な安定性の増加、及び体内循環時間の増加もまた所望される。そのような部分の例としては、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びポリプロリンが挙げられる。Abuchowski and Davis,“Soluble Polymer−Enzyme Adducts”,In:Enzymes as Drugs,Hocenberg and Roberts,eds.,Wiley−Interscience,New York,N.Y.,pp.367−383(1981)、Newmark et al.,J Appl Biochem 4:185−9(1982)。使用され得る他のポリマーは、ポリ−1,3−ジオキソラン及びポリ−1,3,6−チオキソカンである。上に示すように、薬学的使用のために好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。
構成成分(または誘導体)について、放出場所は、胃、小腸(十二指腸、空腸、もしくは回腸)または大腸であってもよい。当業者は、胃内で溶解しないが、十二指腸または腸内の他の場所で材料を放出する入手可能な製剤を有する。好ましくは、放出は、本発明の化合物(もしくは誘導体)の保護、または腸におけるような胃環境を超える生物活性材料の放出のいずれかによって胃環境の有害作用を避ける。
完全な胃抵抗性を確保するためには、少なくともpH5.0に対して不透過性のコーティングが必須である。腸内コーティングとして使用され得るより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP55、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、セルロースアセテートフタレート(CAP)、Eudragit L、Eudragit S、及びシェラックである。これらのコーティングは、混合薄膜として使用されてもよい。
コーティングまたはコーティングの混合物はまた、錠剤に使用されてもよく、これは、胃に対する保護を意図するものではない。これは、糖コーティングまたは錠剤の嚥下をより容易にするコーティングを含み得る。カプセルは、乾燥治療剤(例えば、粉末)の送達用の硬質シェル(ゼラチンなど)からなってもよく、液体形態では、軟質ゼラチンシェルが使用されてもよい。カシェ剤のシェル材料は、濃厚デンプンまたは他の食用紙であり得る。丸剤、ロゼンジ、湿製錠剤、または擦り込み錠剤には、湿潤塊化技術が使用され得る。
治療剤は、約1mmの粒径の顆粒またはペレットの形態の微細な多微粒子として製剤中に含まれ得る。カプセル投与用の材料の製剤はまた、粉末、軽く圧縮されたプラグ、または錠剤としてでさえあってもよい。治療剤は、圧縮によって調製され得る。
着色剤及び香味剤が全て含まれてもよい。例えば、本発明の化合物(または誘導体)は、(リポソームまたはマイクロスフェアの封入などによって)製剤化され、次いで、着色剤及び香味剤を含有する冷蔵飲料などの食用品中に更に含有されてもよい。
不活性材料によって治療剤の体積を希釈しても、それを増加させてもよい。これらの希釈剤としては、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、修飾デキストラン、及びデンプンが挙げられ得る。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウムを含む特定の無機塩もまた、充填剤として使用されてもよい。いくつかの商業的に入手可能な希釈剤は、Fast−Flo、Emdex、STA−Rx1500、Emcompress、及びAvicellである。
治療剤の製剤中、固体剤形の中に、崩壊剤が含まれてもよい。崩壊剤として使用される材料としては、デンプンに基づく商業的崩壊剤であるExplotabを含むデンプンが挙げられるが、これに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、Amberlite、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、及びベントナイトが、全て使用されてもよい。崩壊剤の別の形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。崩壊剤及び結合剤として粉末ゴムが使用されてもよく、これらは、寒天、カラヤ、またはトラガカントなどの粉末ゴムを含む。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。
結合剤は、治療剤をともに保持して、硬質錠剤を形成するために使用され得、アカシア、トラガカント、デンプン、及びゼラチンなどの天然物からの材料を含む。他のものとしては、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、及びカルボキシメチルセルロース(CMC)が挙げられる。ポリビニルピロリドン(PVP)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)はともに、治療剤を顆粒化するためにアルコール溶液中で使用されてもよい。
製剤プロセス中の固着を予防するために、治療剤の製剤中に抗摩擦剤が含まれてもよい。治療剤とダイ壁との間の層として、滑沢剤が使用されてもよく、これらの滑沢剤としては、ステアリン酸(そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む)、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、液体パラフィン、野菜油、及びワックスが挙げられるが、これらに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Carbowax4000及び6000などの好適な滑沢剤もまた使用されてもよい。
製剤化中の薬物の流動特性を改善し得、圧縮中の再配置を助けるための滑剤が添加されてもよい。滑剤としては、デンプン、タルク、発熱シリカ、及び水和シリコアルミネートが挙げられ得る。
水性環境への治療剤の溶解を助けるために、湿潤剤として界面活性剤が添加されてもよい。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、及びジオクチルナトリウムスルホネートなどの陰イオン性洗剤が挙げられ得る。陽イオン性洗剤が使用されてもよく、例えば、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられ得る。界面活性剤として製剤中に含まれ得る潜在的非イオン性洗剤としては、ラウロマクロゴール400、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油10、50、及び60、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート40、60、65、及び80、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の製剤中に、単独でまたは異なる比率の混合物として存在し得る。
経口使用され得る薬学的調製物としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、及びゼラチン及び可塑剤(グリセロール及びソルビトールなど)製の軟質密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、任意で安定剤との混合において、活性成分を含有し得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解もしくは懸濁され得る。更に、安定剤が添加されてもよい。経口投与用に製剤化されたマイクロスフェアもまた、使用されてもよい。そのようなマイクロスフェアは、当該技術分野において明確に定義されている。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に好適な投与量であるべきである。
頬側投与では、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態を取り得る。
吸入による投与では、本発明に従う使用のためのC2’epiAmBは、好適な噴霧剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガス)を使用して、便宜的に加圧パックまたは噴霧吸入器からのエアロゾルスプレー形の形態で送達されてもよい。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または気腹器における使用のための、例えばゼラチンのカプセル及び薬包は、化合物と好適な粉末ベース(ラクトースまたはデンプンなど)との粉末混合物を含有して製剤化されてもよい。
C2’epiAmB(またはその塩)の肺送達もまた、本明細書に企図される。本発明の化合物(または誘導体)は、吸入中に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を横切って血流へと横断する。吸入された分子についての他の報告としては、Adjei et al.,Pharm Res 7:565−569(1990)、Adjei et al.,Int J Pharmaceutics 63:135−144(1990)(酢酸ロイプロリド)、Braquet et al.,J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl.5):143−146(1989)(エンドセリン−1)、Hubbard et al.,Annal Int Med 3:206−212(1989)(α1−アンチトリプシン)、Smith et al.,1989,J Clin Invest 84:1145−1146(a−1−プロテイナーゼ)、Oswein et al.,1990,“Aerosolization of Proteins”,Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March,(組み換えヒト増殖ホルモン)、Debs et al.,1988,J Immunol 140:3482−3488(インターフェロン−ガンマ及び腫瘍壊死因子アルファ)、及びPlatzらの米国特許第5,284,656号明細書(顆粒球コロニー刺激因子、参照によって組み込まれる)が挙げられる。全身的作用のための薬物の肺送達のための方法及び組成物は、1995年9月19日にWongらに対して発行された米国特許第5,451,569号明細書(参照によって組み込まれる)に説明される。
本発明の実施における使用のために、噴霧吸入器、定用量吸入器、及び粉末吸入器(その全てが当業者に知られる)を含むが、これらに限定されない、治療製品の肺送達用に設計された多種多様な機械装置が企図される。
本発明の実施に好適な商業的に入手可能な装置のいくつかの具体的な例は、Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.製造のUltravent噴霧吸入器、Marquest Medical Products,Englewood,Colo.製造のAcorn II噴霧吸入器、Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina製造のVentolin定用量吸入器、及びFisons Corp.,Bedford,Mass.製造のSpinhaler粉末吸入器である。
全てのそのような装置は、C2’epiAmB(またはその塩)の吐出に好適な製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、用いられる装置の種類に特異的であり、治療において有用である通常の希釈剤、アジュバント、及び/または担体に加えて、適切な噴霧剤材料の使用に関与し得る。また、リポソーム、マイクロカプセル、もしくはマイクロスフェア、包接複合体、または他の種類の担体の使用が企図される。化学修飾された本発明の化合物はまた、化学修飾の種類または用いられる装置の種類によって、異なる製剤中に調製され得る。
ジェットまたは超音波のいずれかの噴霧吸入器との使用に好適な製剤は、典型的には1mLの溶液当たり、本発明の生物活性化合物の約0.1〜25mgの濃度で水中に溶解した本発明の化合物(または誘導体)を含むであろう。製剤はまた、緩衝剤及び単純糖を含んでもよい(例えば、本発明の化合物では、浸透圧の安定化及び制御)。噴霧吸入器製剤はまた、エアロゾル形成時の溶液の微粒化によって引き起こされる本発明の化合物の表面誘起凝集を低減または予防するために、界面活性剤を含有してもよい。
定用量吸入器装置での使用のための製剤は、一般的に、界面活性剤の助けを借りて噴霧剤中に懸濁した本発明の化合物(またはその塩)を含有する微細に分割された粉末を含むであろう。噴霧剤はまた、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び1,1,1,2−テトラフルオロエタン、もしくはこれらの組み合わせを含む、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはヒドロカーボンなどの、この目的のために用いられる任意の従来の材料であってもよい。好適な界面活性剤としては、ソルビタントリオレエート及び大豆レシチンが挙げられる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用であり得る。
粉末吸入器装置から吐出するための製剤は、本発明の化合物(または誘導体)を含有する微細に分割された乾燥粉末を含み、装置からの粉末の分散を促進する量(例えば、製剤の50〜90重量%)のラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤もまた含んでもよい。本発明の化合物(または誘導体)は、肺深部への最も効果的な送達のため、10マイクロメートル(μm)未満、最も好ましくは0.5〜5μmの平均粒径を有する微粒子形態で有利に調製されるべきである。
本発明の薬学的組成物の経鼻送達もまた、企図される。経鼻送達は、製品を肺内に沈着させる必要性なく、治療製品の鼻への投与直後に、本発明の薬学的組成物が血流へと通過することを可能にする。経鼻送達用の製剤としては、デキストランまたはシクロデキストランを有するものが挙げられる。
経鼻投与では、有用な装置は、定用量スプレー器が取り付けられる小型硬質ビンである。一実施形態において、定用量は、本発明の溶液の薬学的組成物を規定体積のチャンバ内へと引くことによって送達され、このチャンバは、チャンバ内の液体が圧縮されるときにスプレーを形成することによって、エアロゾル化するように寸法形成された開口及びエアロゾル製剤を有する。チャンバが圧縮されて、本発明の薬学的組成物が投与される。特定の一実施形態において、チャンバはピストン配置である。そのような装置は、商業的に入手可能である。
あるいは、圧搾されるときにスプレーを形成することによって、エアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法形成された開口または開口部を有するプラスチック圧搾ビンが使用される。開口部は通常ビンの上部に見られ、上部は一般的に、エアロゾル製剤の効率的な投与のため、鼻道内に部分的に適合するように細くなる。好ましくは、経鼻吸入器は、定用量の薬物の投与のために定量のエアロゾル製剤を提供するであろう。
化合物は、それらを全身的に送達することが望ましい場合、注射による(例えば、ボーラス注射または持続注射による)非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは複数用量容器中に提供されてもよい。本組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取ってもよく、懸濁液、安定剤、及び/または分散剤などの製剤用剤を含有してもよい。
非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態の活性化合物の水性溶液を含む。更に、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意で、懸濁液はまた、好適な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有して、高濃度の溶液の調製を可能にしてもよい。
あるいは、活性化合物は、好適なビヒクル(例えば、発熱物質を含有しない水)による構成のために、使用前には粉末形態であってもよい。
化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含有する、坐剤もしくは停留浣腸剤などの直腸組成物または腟組成物中に製剤化されてもよい。
上述する製剤に加えて、C2’epiAmBはまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)好適なポリマー材料もしくは疎水性材料によって、またはイオン交換樹脂として、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。
本薬学的組成物はまた、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な液体または固体薬学的組成物形態は、例えば、吸入用の水溶液または生理食塩水溶液、マイクロカプセル化されたもの、蝸牛状化(encochleated)されたもの、微視的金粒子上にコーティングされたもの、リポソームに含有されたもの、噴霧化されたもの、エアロゾル、皮膚内への埋め込み用のペレット、または皮膚に擦り付けられるように鋭利な物体上に乾燥されたものである。本薬学的組成物はまた、顆粒、粉末、錠剤、コーティングされた錠剤、(マイクロ)カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、液滴、または活性化合物を遅延放出する調製物を含み、これらの調製において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、もしくは可溶化剤などの賦形剤及び添加剤及び/または補助剤が、上述の通り習慣的に使用され得る。本薬学的組成物は、様々な薬物送達系における使用に好適である。薬物送達のための方法の簡潔な概説については、Langer R,Science 249:1527−33(1990)を参照されたい。
C2’epiAmB及び任意で他の治療剤は、それ自体(未希釈)で、または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。医薬において使用される場合、塩は薬学的に許容されるべきであるが、その薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩が便宜的に使用されてもよい。そのような塩としては、以下の酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸から調製される塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製され得る。
好適な緩衝剤としては、酢酸及び塩(1〜2%w/v)、クエン酸及び塩(1〜3%w/v)、ホウ酸及び塩(0.5〜2.5%w/v)、ならびにリン酸及び塩(0.8〜2%w/v)が挙げられる。好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム(0.003〜0.03%w/v)、クロロブタノール(0.3〜0.9%w/v)、パラベン(0.01〜0.25%w/v)、及びチメロサール(0.004〜0.02%w/v)が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、有効な量のC2’epiAmB及び任意で薬学的に許容される担体中に含まれる治療剤を含有する。「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に好適である、1つ以上の適合する固体もしくは液体充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、適用を促進するために活性成分が組み合わされる、天然もしくは合成の有機または無機成分を表す。薬学的組成物の構成成分はまた、所望される薬学的効率を実質的に損なう相互作用が存在しないような様式で、本発明の化合物と、及び互いに混成されることができる。
C2’epiAmBを特に含むが、これらに限定されない治療剤(複数可)は、粒子で提供されてもよい。本明細書で使用される場合、粒子は、全体もしくは一部分が本発明の化合物または本明細書に説明する他の治療剤(複数可)からなる、ナノ粒子もしくはマイクロ粒子(またはいくつかの場合より大きな粒子)を意味する。粒子は、腸内コーティングを含むが、これに限定されないコーティングに包まれたコアに、治療剤(複数可)を含有してもよい。治療剤(複数可)はまた、粒子を通して分散されてもよい。治療剤(複数可)はまた、粒子内に吸収されてもよい。粒子は、ゼロ次放出、1次放出、2次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、及びこれらの任意の組み合わせなどを含む、任意の次数の放出速度論のものであり得る。粒子は、治療剤(複数可)に加えて、侵食性、非侵食性、生分解性、もしくは非生分解性材料、またはこれらの組み合わせを含むが、これに限定されない、薬学及び医学の当該技術分野において通例使用されるこれらの材料のうちのいずれかを含んでもよい。粒子は、溶液中の、または半固体状態の本発明の化合物を含有するマイクロカプセルであってもよい。粒子は、実質的にいかなる形状のものであってもよい。
非生分解性または生分解性ポリマー材料の両方が、治療剤(複数可)を送達するための粒子の製造において使用され得る。そのようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。特に対象となる生体付着性ポリマーは、Sawhney H S et al.(1993)Macromolecules 26:581−7に説明される生侵食性ヒドロゲルを含み、その教示は本明細書に組み込まれる。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、及びポリ(オクタデシルアクリレート)が挙げられる。
治療剤(複数可)は、制御された放出系内に含有されてもよい。「制御された放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式及びプロファイルが制御される、任意の薬物含有製剤を指すことが意図される。これは、即時及び非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤としては、持続放出製剤及び遅延放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。「持続放出」という用語(「徐放」とも呼ばれる)は、その従来の意味において使用されて、長期間にわたって薬物の徐々の放出を提供し、必然的ではないものの、好ましくは、長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルをもたらす薬物製剤を指す。「遅延放出」という用語は、その従来の意味において使用されて、製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間遅延が存在する薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の徐々の放出に関与しても、しなくてもよいため、「持続放出」であっても、なくてもよい。
長期間の持続放出埋め込み剤の使用は、慢性病態の治療に特に好適であり得る。「長期間の」放出は、本明細書で使用される場合、埋め込み剤が、少なくとも7日間、好ましくは30〜60日間、治療レベルの活性成分を送達するように構築され、配置されることを意味する。長期間の持続放出埋め込み剤は、当業者に周知であり、上述する放出系のいくつかを含む。
本明細書に説明される組成物及び方法に対する好適な修飾及び適合は、当業者に既知である情報に照らして、本明細書に含まれる本発明の説明から容易に明らかであり、本発明またはその任意の実施形態の範囲から逸脱することなくなされ得ることが、当業者によって理解されるであろう。ここまで本発明を詳細に説明しているが、それは、説明のみのために本明細書とともに含まれ、本発明を限定することが意図されない、以下の実施例への参照により、よりはっきりと理解されるであろう。
一般的な方法
材料
商業的に入手可能な材料をSigma−Aldrich、Alfa Aesar、Strem、またはFisher Scientificから購入し、別段述べない限り更に精製せずに使用した。アンホテリシンBは、Bristol−Myers Squibb Companyからの寛大な贈答品であった。樟脳スルホン酸を、使用前に酢酸エチルから再結晶化させた。Pangborn及び共同研究者らの方法に従い、充填カラムを通す通過によって溶媒を精製する溶媒精製系から全ての溶媒を分注した(THF、Et2O、CH2Cl2、CH3N、ジオキサン、ヘキサン:乾燥中性アルミナ;ベンゼン、トルエン:乾燥中性アルミナ及びQ5反応体;DMSO、DMF、CH3OH:活性化分子篩)。Ermishkin,LN et al.(1976)Nature 262:698−699。水は、2回蒸留するか、またはMillipore(Billerica,MA)MilliQ水蒸留系から得た。窒素雰囲気下、CaH2からトリエチルアミンを新たに蒸留した。(±)−10−樟脳スルホン酸をEtOAcから再結晶化した。
反応
ポリエンの光及び空気感受性のため、ポリエンの全ての操作を低光条件下で実行し、化合物をアルゴン雰囲気下で貯蔵した。別段示さない限り、炉乾燥(約125℃)または火炎乾燥したガラス器具中、アルゴン雰囲気下で全ての反応を実行した。E.Merckシリカゲル60F254プレート(0.25mm)上の指示された溶媒を使用して実行される分析用薄層クロマトグラフィーによって、反応を監視した。紫外線(λ254)ランプを使用して化合物を可視化するか、またはp−アニスアルデヒド染色溶液によって染色し、その後、Varitempヒートガンで加熱した。Merckシリカゲル60(230〜400メッシュ)を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを実行した。
精製及び分析
以下の機器、Varian Unity500(500MHz)、Varian VXR500(500MHz)、またはVarian Unity Inova500NB(500MHz)のうちの1つを使用して、周囲温度で1H NMRスペクトルを記録した。化学シフトを、テトラメチルシランからの百万分率(ppm)低磁場で報告し、NMR溶媒中の残留プロチウムを基準とする(CDCl3、δ=7.26;(CD3)2CO、δ=2.05、中心線)。スペクトルデータを以下の通り提示する。化学シフト、多重度(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、sext=六重線、dd=二重線の二重線、dt=三重線の二重線、ddd=二重線の二重線の二重線、m=多重線、b=幅広い、app=見かけ)、結合定数(J)、及び積分。以下の機器、Varian VXR500(125MHz)、Varian Unity500(125MHz)、またはVarian Unity400(101MHz)機器のうちの1つを使用して、周囲温度で13C NMRスペクトルを記録した。化学シフトを、テトラメチルシランからのppm低磁場で報告し、NMR溶媒中の炭素共鳴を基準とする(CDCl3、δ=77.16、中心線;CD3C(O)CD3、δ=29.84、中心線)。University of Illinois School of Chemical Sciences Mass Spectrometry LaboratoryのMr.Pulin Wang、Mr.Furong Sun、またはDr.Haijun Yaoから高分解能質量スペクトル(HRMS)を取得した。データをm/zの形態で報告する。Agilent Technologies7890A機器上でガスクロマトグラフィー分析を行った。
吸光係数決定
Mettler Toledo MT5微量天秤を使用して、乾燥した化合物の試料を風袋計量したバイアル中で質量測定した。次いで、この試料をDMSO中に溶解して、濃縮ストック溶液を作製した。この濃縮ストック溶液のうちの一部分を、DMSOで5倍に希釈して、希釈ストック溶液を作製した。紫外/可視実験のための最終濃度を達成するために、希釈ストック溶液のある体積をMeOHで0.5mLに希釈した。各化合物について、5つの異なる最終濃度を使用して紫外/可視実験を実行し、各濃度を3回調製して、平均吸光度を得た。平均吸光度を、濃度に対してプロットした。Excelを使用して線形最小二乗適合にデータを適合させ、適合線の勾配を吸光係数として使用した。吸光係数は以下の通りであった。AmB(ε406=164,000)、AmdeB(ε406=102,000)、C2’deOAmB(ε406=73,000)。
実施例1.C2’epiAmBの合成
C2’epiAmBの第1世代合成において、C2’epiAmEのカレイラ合成を修飾して、脱保護された材料へのアクセスを可能にした。具体的には、容易に除去可能なアリルエステルをC41−位置に用いた。以前に報告された完全保護されたアグリコン5.53b、5への経路を用いて、C3’deNHAmBの構築において以前に使用されたミコサミン供与体及び糖化条件5によって、C2’epiAmBを合成した(図3)。
C2’epiAmBの合成は、C2’deOAmB4及びC3’deNHAmB5に類似したハイブリッド糖化経路から可能であったものの、我々は、以前に報告した我々のAmBの部位選択的アシル化法が、C2’epiAmBのより効率的かつ実用的な合成を提供し得ることを理解した11。
図4に描写されるC2’epiAmBの第2世代合成において、異なる保護基戦略を用いた。窒素上の保護基としてアロックを導入した。C41カルボキシレートをアリル基で保護した。これらの基の両方を、Pd(PPh3)4及びチオサリチル酸によって最終ステップにおいて同時に除去する。PMPケタールは選択的アシル化法にとって重要であり、弱酸性条件下、最後から2回目のステップとしてC13メチルケタールとともに同時に除去されることができた。ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)エーテル基を使用したが、これは、それらが、両方のC2’ベンゾエート中間体のKCN媒介加水分解を生き延びるのに十分に頑強でありながら、ピリジン緩衝剤HF−ピリジン条件で容易に除去される11ためであった。
先を見越して、アロック基、ケタール、PMPケタール、及びアリル基を3ステップでAmBから導入し、1回のクロマトグラフィー分離によって55%の収率で5.11を得た。この時点で、5.11のC2’−OHを、以前に報告した条件下、p−tertブチルベンゾイルクロリドで選択的にアシル化して、分取に有用な30%の収率で4.12を生成した。対応するトリフレートを使用してDEIPS基を導入し、72%収率で5.13を得た。C2’p−tertブチルベンゾエートの続くKCN媒介加水分解によって、63%収率で遊離C2’−OH5.14を得た。5.14のC2’−OHの反転を光延条件下で進め、65%収率でC2’エクアトリアルp−ニトロベンゾエート5.15を得た。得られたC2’−ニトロベンゾエート5.15を類似したKCN条件で開裂させて、完全に保護されたC2’epiAmB5.16を生成した。C2’epiAmBへの第2世代経路に、3回の全体的脱保護ステップ、つまり、1)HF−ピリジン脱シリル化、2)DMF中トリフルオロ酢酸でのケタール加水分解、及び3)Pd(PPh3)4及びチオサリチル酸によるアリルエステル及びアロック基の同時除去、が残る。
図3及び図4に描写される合成の詳細は、以下の通りである。
中間体5.2の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ7.33−7.28(m,2H)、6.95−6.90(m,2H)、4.97(d,J=3.7Hz,1H)、4.68(d,J=11.8Hz,1H)、4.64(dd,J=10.6,3.7Hz,1H)、4.47(d,J=11.7Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.77−3.72(m,2H)、3.23(t,J=9.2Hz,1H)、2.09(s,1H)、2.07(s,3H)、1.24(d,J=6.2Hz,3H)、0.93(s,11H)。
HRMS(ESI)
C22H35N3O6Si(M+Na)+に対する計算値:488.2193
実測値: 488.2193
中間体5.3の合成
1H NMR:1H NMR(500MHz、CD3C(O)CD3)δ5.23(d,J=3.7Hz,1H)、4.61(dd,J=10.5,3.6Hz,1H)、3.92(dq,J=9.2,6.3Hz,1H)、3.77(dd,J=10.5,9.2Hz,1H)、3.19(t,J=9.2Hz,1H)、2.09(s,3H)、2.08(d,J=1.7Hz,1H)、1.24(d,J=6.2Hz,0H)、1.19(d,J=6.3Hz,4H)、0.94(s,10H)、0.93(s,2H)、0.21(d,J=3.3Hz,4H)、0.15(s,4H)。
HRMS(ESI)
C14H27N3O5Si(M+Na)+に対する計算値:368.1618
実測値: 368.1620
中間体5.4の合成
中間体5.6の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ6.52(ddd,J=14.0,10.5,3.3Hz,5H)、6.46−5.97(m,31H)、5.53(ddd,J=14.3,9.5,3.6Hz,2H)、4.76−4.54(m,11H)、4.45(td,J=10.5,4.7Hz,3H)、4.29−4.19(m,4H)、4.15(s,3H)、4.07−3.99(m,4H)、3.92−3.83(m,3H)、3.77−3.67(m,4H)、3.67−3.59(m,4H)、3.15(s,3H)、3.07(s,4H)、2.68−2.52(m,5H)、2.44(q,J=8.3Hz,2H)、2.24(s,3H)、2.13−1.98(m,150H)、1.98−1.59(m,39H)、1.52(d,J=12.6Hz,3H)、1.28(d,J=9.1Hz,3H)、1.25(d,J=6.2Hz,7H)、1.18(d,J=6.0Hz,8H)、1.13−0.91(m,191H)、0.91−0.82(m,5H)、0.81−0.56(m,112H)、0.22(d,J=1.2Hz,7H)、0.16(d,J=3.4Hz,7H)。
13C NMR:(126MHz、アセトン)δ172.89、139.33、135.50、134.89、133.85、133.69、133.06、132.81、132.76、131.64、130.31、129.83、119.34、119.04、101.55、98.52、77.20、76.93、75.92、74.28、74.20、72.97、71.35、70.50、69.63、69.27、68.93、67.71、67.11、66.27、66.17、58.17、48.33、48.26、43.72、41.49、32.51、30.51、30.35、30.20、30.05、29.89、29.74、29.66、29.58、27.74、26.46、26.38、24.37、21.12、20.18、19.53、18.88、18.81、18.75、18.73、14.58、11.33、7.91、7.88、7.87、7.75、7.69、7.56、7.54、7.48、7.38、7.37、6.68、6.65、6.41、6.13、6.08、6.04、6.02、5.96、5.90、5.86、1.33、−3.83、−3.86、−4.01、−4.04。
HRMS(ESI)
C101H191N3O18Si8(M+Na)+に対する計算値:1981.2175
実測値:3000 1981.2169
中間体5.7の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ6.57−5.97(m,14H)、4.74−4.59(m,3H)、4.43(q,J=6.2,5.3Hz,1H)、4.38(d,J=7.5Hz,1H)、4.21(s,1H)、4.05(qd,J=8.1,7.6,4.8Hz,3H)、3.71(dt,J=6.5,4.5Hz,1H)、3.64(dd,J=10.6,4.7Hz,1H)、3.35(ddt,J=10.3,4.1,2.6Hz,2H)、3.28(t,J=9.4Hz,1H)、3.15(s,3H)、3.08(t,J=9.0Hz,1H)、2.63−2.52(m,2H)、2.09(s,1H)、1.99−1.69(m,14H)、1.69−1.57(m,5H)、1.57−1.46(m,3H)、1.40−1.23(m,33H)、1.23−1.09(m,10H)、1.09−0.91(m,90H)、0.91−0.82(m,29H)、0.80−0.55(m,48H)、0.21(s,3H)、0.14(s,3H)。
13C NMR:(126MHz、CD3C(O)CD3)δ172.81、169.91、134.76、134.17、133.32、132.81、132.48、132.00、131.80、131.69、130.73、130.06、129.88、118.41、101.82、100.77、76.58、76.07、75.14、73.90、73.40、72.96、70.94、70.47、68.41、66.87、66.71、65.53、59.87、56.85、47.52、43.65、42.83、40.70、36.83、36.21、34.60、31.66、29.65、28.73、26.87、25.66、25.52、25.15、22.64、20.26、20.17、19.31、18.37、18.10、18.07、13.85、13.71、11.04、10.56、7.03、7.01、6.89、6.77、6.70、6.67、6.53、5.77、5.71、5.55、5.29、5.27、5.24、5.21、5.17、5.02、−4.53、−4.73.
HRMS(ESI)
C99H189N3O17Si8(M+Na)+に対する計算値:1939.2069
実測値: 1939.2126
中間体5.8の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ6.55−6.15(m,23H)、6.06−5.89(m,3H)、5.54−5.46(m,2H)、5.41(dq,J=17.3,1.7Hz,1H)、5.38−5.31(m,1H)、5.24(dq,J=10.5,1.5Hz,2H)、4.76−4.61(m,8H)、4.36−4.32(m,1H)、4.32−4.15(m,4H)、4.15−4.05(m,5H)、3.97(dt,J=19.0,4.2Hz,3H)、3.91−3.84(m,2H)、3.84−3.71(m,5H)、3.64−3.49(m,12H)、3.44−3.26(m,9H)、3.22(d,J=6.3Hz,7H)、3.01(td,J=9.0,5.1Hz,2H)、2.49−2.20(m,8H)、2.17−2.08(m,3H)、2.04−1.72(m,13H)、1.71−1.53(m,16H)、1.53−1.39(m,12H)、1.21(qd,J=7.2,6.4,3.1Hz,12H)、1.12(dd,J=6.9,3.7Hz,6H)、1.02(t,J=8.0Hz,6H)。
13C NMR:(126MHz、CD3C(O)CD3)δ172.92、172.30、137.60、136.91、135.04、134.98、134.35、133.89、133.82、133.76、133.68、133.36、133.18、132.79、131.24、118.46、104.39、102.54、102.51、78.81、77.90、76.00、75.24、75.17、73.99、73.54、72.91、71.14、70.63、69.47、68.66、68.30、67.49、67.18、67.06、65.94、62.57、62.36、56.45、48.68、44.49、43.60、42.74、42.43、41.38、38.46、36.82、33.03、31.79、30.66、30.63、30.40、30.31、30.25、30.23、30.19、30.09、30.07、30.01、27.21、24.24、18.97、18.20、17.52、12.46。
HRMS(ESI)
C51H77N3O17(M+Na)+に対する計算値:1026.5151
実測値: 1026.5115
中間体5.9の合成
HRMS(ESI)
C48H73N3O17(M+Na)+に対する計算値:986.4838
実測値: 986.4825
中間体5.10の合成
HRMS(ESI)
C47H71N3O17(M+Na)+に対する計算値:972.4681
実測値: 972.4661
C2’epiAmBの合成
吸光係数:92,000cm2/mol
1H NMR:(500MHz、CD3S(O)CD3)δ6.55−6.03(m,10H)、5.97(dd,J=15.5,8.7Hz,1H)、5.75(d,J=10.9Hz,1H)、5.44(dd,J=15.0,10.1Hz,1H)、5.34(s,1H)、5.21(d,J=7.9Hz,1H)、4.89−4.71(m,3H)、4.62(d,J=5.7Hz,1H)、4.41(d,J=6.3Hz,1H)、4.39−4.30(m,2H)、4.25(t,J=10.5Hz,2H)、4.06(s,1H)、3.91(d,J=10.4Hz,1H)、3.49(d,J=31.6Hz,2H)、3.17−3.04(m,2H)、3.04−2.84(m,2H)、2.66(d,J=11.9Hz,1H)、2.40(s,1H)、2.28(dd,J=14.6,7.5Hz,1H)、2.17(t,J=8.5Hz,2H)、2.05−1.68(m,5H)、1.65−1.47(m,5H)、1.47−1.29(m,7H)、1.24(q,J=5.6,4.6Hz,6H)、1.20−1.08(m,6H)、1.04(t,J=7.4Hz,3H)、0.91(d,J=7.1Hz,3H)、0.86(td,J=7.1,4.2Hz,1H)。
HRMS(ESI)
C47H73NO17(M+H)+に対する計算値:924.4957
実測値: 924.4960
中間体5.11の合成
300mLの丸底フラスコにおいて、23℃、MeOH(35mL、0.1M)中、アロック−AmB(4.3mmol、1.0当量)の撹拌された懸濁液に、アニスアルデヒドジメチルアセタール(4.0mL、23.5mmol、5.5当量)を添加し、非常に微細な均一な懸濁液が形成されるまで10分間撹拌した。次いで、白色結晶固体としてのCSA(250mg、1.08mmol、0.25当量)を一度に添加した。23℃で30分間撹拌した後、Et3N(約160μL)を添加し、その後、THF(81mLから、0.03Mまで希釈)を添加した。反応物を、急速に撹拌するヘキサン(3.5L)中に緩徐に注いだ。続く黄色の懸濁液を、Whatman42濾紙を通して濾過し、Et2O(3×100mL)で洗浄してから、ケーキを完全に乾燥させた。完全に乾燥したアロック−ビスPMP−メチルケタール(4.3mmol、定量)を、追加の精製なしで黄色の粉末として続く反応に使用した。
300mLの丸底において、23℃、DMF:MeOH(10:1)中、アロック−ビスPMP−メチルケタール(4.0g、4.3mmol、1.0当量)の撹拌された懸濁液に、ヒューニッヒ塩基(3.75mL、21.5mmol、5.0当量)及び臭化アリル(11.2mL、129.0mmol、30当量)を経時的に添加した。23℃で8時間撹拌した後、暗橙色の均質な溶液を、EtOAc及び脱イオンH2O(1:1)を含有する分液漏斗中に移動させた。有機相を水(3×200mL)で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。合わせた水相を、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶出、50:49:1のEtOAc:Hex:MeOH〜75:24:1のEtOAc:Hex:MeOH)による濾過によって、5.12(2.83g、2.19mmol、51%)を橙色の個体として得た。
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ7.43(d,J=8.5Hz,2H)、7.38−7.33(m,2H)、6.90−6.82(m,4H)、6.48−6.18(m,11H)、6.05−5.84(m,3H)、5.59(dd,J=14.3,9.3Hz,1H)、5.52(s,1H)、5.46(s,1H)、5.45−5.38(m,1H)、5.28−5.22(m,1H)、4.71−4.62(m,3H)、4.60(d,J=7.0Hz,1H)、4.53(q,J=7.2,4.6Hz,2H)、4.17(tt,J=10.4,6.0Hz,2H)、3.95(dd,J=9.9,6.9Hz,3H)、3.79(d,J=2.9Hz,7H)、3.77−3.66(m,3H)、3.61(td,J=9.0,3.2Hz,1H)、3.45(d,J=8.0Hz,1H)、3.39(p,J=6.8Hz,2H)、3.33(q,J=8.6Hz,3H)、3.08(s,2H)、2.36−2.25(m,3H)、1.96−1.88(m,2H)、1.88−1.78(m,3H)、1.73(dt,J=16.4,8.1Hz,3H)、1.69−1.42(m,8H)、1.41−1.21(m,28H)、1.19(p,J=5.2Hz,4H)、1.13−1.08(m,5H)、1.02(d,J=7.1Hz,4H)、0.95(d,J=6.6Hz,2H)、0.87(dt,J=12.0,7.0Hz,22H)。
HRMS(ESI)
C71H95NO21(M+Na)+に対する計算値:1320.6294
実測値: 1320.6285
中間体5.12の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ8.07−7.89(m,2H)、7.64−7.48(m,2H)、7.38(ddt,J=25.4,8.0,2.2Hz,4H)、6.86(ddd,J=9.5,4.6,2.4Hz,4H)、6.46−6.11(m,10H)、6.10−5.96(m,3H)、5.96−5.82(m,3H)、5.82−5.65(m,1H)、5.58(d,J=3.7Hz,1H)、5.52−5.38(m,2H)、5.33−5.18(m,1H)、5.11(td,J=9.2,7.5,3.9Hz,1H)、4.88(s,0H)、4.73−4.56(m,2H)、4.49(t,J=5.9Hz,1H)、4.24−4.10(m,1H)、4.01−3.82(m,2H)、3.82−3.75(m,4H)、3.75−3.63(m,1H)、3.59(td,J=9.6,6.1Hz,1H)、3.56−3.46(m,1H)、3.45−3.34(m,1H)、2.85(s,1H)、2.60(s,1H)、2.45−2.35(m,1H)、2.35−2.23(m,1H)、2.02−1.94(m,1H)、1.91−1.82(m,1H)、1.80−1.40(m,6H)、1.36(d,J=3.6Hz,8H)、1.32−1.26(m,3H)、1.22−1.15(m,2H)、1.12(d,J=6.7Hz,2H)、1.01(d,J=7.1Hz,2H)。
HRMS(ESI)
C82H107NO22(M+Na)+に対する計算値:1480.7182
実測値: 1480.7172
中間体5.13の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ8.07−7.95(m,2H)、7.65−7.54(m,2H)、7.37−7.31(m,4H)、6.94−6.81(m,6H)、6.41−6.32(m,5H)、6.32−6.24(m,3H)、6.20−6.13(m,3H)、6.10−5.84(m,4H)、5.72(ddd,J=21.6、15.2,6.4Hz,2H)、5.52(d,J=3.3Hz,1H)、5.45(q,J=1.6Hz,0H)、5.41(d,J=10.3Hz,3H)、5.34(dt,J=10.3、1.4Hz,1H)、5.27(dq,J=17.3,1.8Hz,1H)、5.13(dq,J=10.4,1.5Hz,1H)、4.91(d,J=1.1Hz,1H)、4.75(s,1H)、4.71−4.62(m,2H)、4.62−4.55(m,2H)、4.52(dt,J=5.6,1.6Hz,2H)、4.33−4.25(m,1H)、4.19−4.08(m,1H)、4.07−3.94(m,1H)、3.93−3.81(m,3H)、3.81−3.73(m,10H)、3.72−3.60(m,4H)、3.51(dq,J=8.8,6.1Hz,1H)、2.75(s,3H)、2.53−2.39(m,2H)、2.27(dd,J=17.7,4.4Hz,1H)、2.23−2.11(m,2H)、2.09(s,7H)、1.99−1.94(m,1H)、1.89(ddt,J=12.5,8.0,3.9Hz,1H)、1.78−1.56(m,5H)、1.56−1.41(m,4H)、1.37(d,J=3.4Hz,14H)、1.32−1.21(m,6H)、1.21−1.11(m,7H)、1.09(d,J=6.8Hz,3H)、1.07−0.76(m,79H)、0.76−0.65(m,12H)、0.61−0.49(m,7H)、0.43(dqd,J=14.1,7.9,1.7Hz,5H)。
13C NMR:(126MHz、CD3C(O)CD3)δ172.60、170.01、166.28、160.93、160.80、157.48、157.01、138.66、135.17、134.93、134.66、134.40、134.27、134.01、133.67、133.05、132.92、132.79、132.29、131.26、130.93、130.90、129.29、129.12、128.87、128.47、127.24、126.28、119.43、117.28、114.09、114.08、113.99、102.02、101.18、100.78、96.73、81.57、75.89、75.03、74.97、74.17、73.14、73.02、72.98、68.92、66.82、65.95、65.84、58.56、57.01、55.68、48.58、43.99、42.91、41.29、38.08、36.90、35.90、33.75、32.97、31.64、30.77、28.14、19.27、18.24、18.19、18.07、18.01、17.70、17.68、14.19、14.17、14.03、13.76、7.94、7.90、7.82、7.77、7.72、7.71、7.48、7.36、5.21、5.10、4.94、4.89、4.69、4.44。
HRMS(ESI)
C110H171NO22(M+Na)+に対する計算値:1993.1268
実測値: 1993.1189
中間体5.14の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ7.43−7.30(m,5H)、6.92−6.79(m,5H)、6.48−6.14(m,12H)、6.11(dd,J=15.0,10.0Hz,1H)、6.03−5.89(m,3H)、5.88−5.73(m,2H)、5.43(d,J=3.6Hz,3H)、5.37(dq,J=21.8,1.6Hz,1H)、5.33−5.26(m,2H)、5.17(dq,J=10.6,1.5Hz,1H)、4.79(s,1H)、4.71−4.48(m,7H)、4.27(td,J=10.6,4.7Hz,1H)、4.21−4.11(m,1H)、3.95−3.82(m,4H)、3.79(s,4H)、3.78(s,4H)、3.77−3.63(m,6H)、3.54(t,J=9.2Hz,1H)、3.38−3.26(m,1H)、2.49(dd,J=17.6,7.6Hz,1H)、2.43(q,J=7.1Hz,1H)、2.32−2.24(m,3H)、1.96(s,3H)、1.94−1.86(m,2H)、1.82−1.67(m,3H)、1.66−1.57(m,2H)、1.58−1.27(m,7H)、1.26(d,J=6.1Hz,4H)、1.23−1.10(m,8H)、1.10−0.86(m,58H)、0.86−0.76(m,15H)、0.70(tdt,J=8.2,4.4,2.9Hz,11H)、0.63−0.48(m,5H)、0.48−0.36(m,4H)。
HRMS(ESI)
C99H159NO21(M+Na)+に対する計算値:1833.0379
実測値: 1833.0355
中間体5.15の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ8.37(s,4H)、7.37−7.30(m,4H)、6.89−6.81(m,5H)、6.50(d,J=9.8Hz,1H)、6.45−6.09(m,15H)、6.07−5.95(m,1H)、5.86(ddd,J=19.1,14.5,5.8Hz,2H)、5.67(ddt,J=17.3,10.6,5.4Hz,1H)、5.47−5.39(m,2H)、5.35(s,1H)、5.30(dq,J=10.4,1.3Hz,1H)、5.15(dd,J=10.4,7.9Hz,1H)、5.08(dq,J=17.2,1.7Hz,1H)、4.92(dq,J=10.5,1.4Hz,1H)、4.82(d,J=7.8Hz,1H)、4.79−4.69(m,2H)、4.61(qdt,J=13.1,6.0,1.4Hz,3H)、4.33(qdt,J=13.6,5.4,1.5Hz,2H)、4.18−4.09(m,1H)、3.97(td,J=10.6,4.6Hz,1H)、3.90−3.81(m,3H)、3.77(d,J=2.9Hz,8H)、3.75−3.63(m,7H)、3.52(dq,J=9.0,6.1Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.53−2.39(m,2H)、2.34−2.21(m,1H)、2.19−2.07(m,2H)、2.04−1.98(m,1H)、1.88(dddd,J=12.9,10.2,6.6,3.8Hz,1H)、1.79(d,J=15.5Hz,1H)、1.76−1.64(m,2H)、1.61(dt,J=13.0,2.5Hz,1H)、1.56−1.40(m,5H)、1.37−1.24(m,14H)、1.23−1.12(m,8H)、1.10−0.95(m,45H)、0.94−0.84(m,19H)、0.84−0.76(m,13H)、0.74−0.60(m,15H)、0.53(dqd,J=26.8,7.8,3.2Hz,5H)、0.42−0.28(m,5H)。
13C NMR:(126MHz、CD3C(O)CD3)δ173.00、170.05、164.87、160.93、160.79、157.06、151.67、138.05、136.54、134.87、134.73、134.64、134.56、134.45、134.16、133.82、133.65、133.35、132.91、132.75、132.48、132.40、131.84、130.96、128.86、128.47、127.65、124.39、119.57、117.11、114.07、113.98、101.97、101.21、100.71、98.47、81.53、76.09、76.00、75.09、74.92、73.67、73.04、72.94、68.84、66.84、66.12、65.56、59.60、58.12、55.66、55.12、48.39、43.94、42.99、41.32、38.08、36.35、33.68、32.96、28.21、22.01、18.87、18.20、18.14、18.00、17.98、17.93、17.62、17.60、14.15、14.12、14.02、13.67、7.90、7.86、7.76、7.73、7.69、7.66、7.36、5.15、5.06、4.93、4.91、4.88、4.63、4.36。
HRMS(ESI)
C106H162N2O24Si4(M+Na)+に対する計算値:1982.0492
実測値: 1982.0464
中間体5.16の合成
1H NMR:(500MHz、CD3C(O)CD3)δ7.43−7.32(m,4H)、6.87(ddd,J=13.9,8.9,2.1Hz,4H)、6.47−6.15(m,13H)、6.10(dd,J=15.1,10.0Hz,1H)、6.06−5.82(m,3H)、5.78(dd,J=15.1,8.6Hz,1H)、5.43(d,J=6.0Hz,3H)、5.36(dt,J=31.2,1.6Hz,1H)、5.31−5.25(m,1H)、5.16(dt,J=10.7,1.5Hz,1H)、4.81(s,1H)、4.66−4.55(m,3H)、4.51(td,J=4.9,3.9,1.5Hz,2H)、4.37(d,J=6.5Hz,1H)、4.33−4.23(m,1H)、4.22−4.12(m,1H)、4.01−3.82(m,3H)、3.79(d,J=1.8Hz,3H)、3.78(d,J=1.9Hz,3H)、3.76−3.66(m,4H)、3.43(tt,J=9.2,3.9Hz,3H)、3.34(h,J=6.3Hz,1H)、3.05(d,J=1.9Hz,3H)、2.49(dd,J=17.6,7.7Hz,1H)、2.46−2.38(m,1H)、2.27(dt,J=14.3,4.6Hz,3H)、2.09(d,J=1.6Hz,4H)、2.01−1.93(m,1H)、1.93−1.85(m,2H)、1.85−1.77(m,1H)、1.73(q,J=10.2,9.4Hz,1H)、1.68−1.38(m,7H)、1.31(q,J=10.9Hz,5H)、1.24(t,J=5.4Hz,4H)、1.22−1.16(m,6H)、1.10−0.86(m,52H)、0.86−0.75(m,14H)、0.69(dddd,J=13.6,11.6,8.0,3.8Hz,10H)、0.63−0.49(m,4H)、0.49−0.34(m,4H)。
13C NMR:(126MHz、CD3C(O)CD3)δ173.37、170.15、160.95、160.81、157.34、137.97、134.87、134.84、134.77、134.74、134.35、134.15、133.96、133.77、133.56、133.36、132.90、132.78、132.42、131.08、129.69、128.90、128.50、119.55、117.30、114.08、114.01、103.12、102.07、101.27、100.90、81.60、76.29、76.20、75.23、74.59、73.32、73.28、72.97、69.07、67.63、66.27、65.64、61.38、57.67、55.66、48.58、44.14、43.33、41.41、38.08、37.66、33.73、32.93、30.76、28.33、19.26、19.11、18.21、18.14、18.05、18.02、18.00、17.69、17.67、14.15、14.04、13.72、7.90、7.87、7.80、7.78、7.75、7.71、7.47、7.45、5.18、5.06、5.02、4.96、4.90、4.88、4.66、4.43。
HRMS(ESI)
C99H159NO21Si4(M+Na)+に対する計算値:1833.0379
実測値: 1833.0309
実施例2.C2’epiAmBはエルゴステロールには結合するが、コレステロールには結合しない
C2’epiAmBの結合能力を調査して、C2’でのエピマー化がエルゴステロールに結合するAmBの能力に影響を与えるのかどうかを決定した。C2’epiAmBは、図6に示すように、結合アッセイの限界において、エルゴステロールには結合するが、コレステロールには結合しない。
C2’epiAmBのITCデータは以下の通りである。
ステロールなし:総発熱量=−6.70±0.11μcal。
10%のエルゴステロール:総発熱量=−15.24±1.66μcal。
10%のコレステロール:総発熱量=−6.43±2.80μcal。
結合アッセイを行う例示的方法を、以下に説明する。
等温滴定熱量測(ITC)
最適化された等温滴定熱量測定(ITC)に基づくアッセイにおいて、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)のみで構成される大単層小胞(LUV)の懸濁液でAmBの水溶液を滴定し、正味発熱量を記録した。10%のエルゴステロールを含有するPOPC LUVを使用して、滴定を繰り返した。エルゴステロール含有LUVに切り替えたとき、正味発熱量における有意な増加が観察され、これは、直接的AmBステロール結合相互作用を示した。C2’epiAmBを使用して、滴定を繰り返した。正味発熱量における有意な増加は、エピマー誘導体がエルゴステロールに結合する能力の保持を示した。ITCアッセイを、エルゴステロールの代わりにコレステロールでも行った。C2’epiAmBは、コレステロールに結合することは見出されなかった。
一般的情報
実験は、NanoITC等温滴定熱量計(TA Instruments,Wilmington,DE)を使用して実行した。試験される化合物の溶液は、DMSO中、化合物の60.0mMのストック溶液を、K緩衝剤で600μMに希釈する(5.0mMのHEPES/KHEPES、pH=7.4)ことによって調製した。溶液中の最終DMSO濃度は、1%v/vであった。1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC LUV)のみで構成される大単層小胞を調製し、リン及びエルゴステロール含有量を以下に説明するように定量化した。LUV溶液を緩衝剤及びDMSOで希釈し、1%のDMSO/K緩衝剤溶液中、12.0mMの最終リン脂質濃度を得た。使用直前に、全ての溶液を37℃で30分間インキュベートし、37℃、真空下で10分間脱気した。機器(体積=0.190mL)の基準セルに、1v/v%のDMSO/K緩衝剤の溶液を充填した。
LUV調製
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン(POPC)を、Avanti Polar Lipids(Alabaster,AL)から、CHCl3中、20mg/mL溶液として得、乾燥アルゴン雰囲気下、−20℃で貯蔵し、1ヶ月以内に使用した。CHCl3中、エルゴステロールの4mg/mL溶液を毎月調製し、乾燥アルゴン雰囲気下、4℃で貯蔵した。脂質薄膜の調製前、溶液を周囲温度まで温めて、凝結が溶液に混入するのを予防した。13×100mmの試験管に、800μLのPOPC及び230μLのエルゴステロール溶液を充填した。コレステロール含有リポソームについては、13×100mmの試験管に、800μLのPOPC及び224μLのエルゴステロール溶液を充填した。ステロールを含有しないリポソームについては、13×100mmの試験管に、800μLのPOPCを充填した。穏やかな窒素流によって溶媒を除去し、得られた脂質薄膜を、高真空下、使用前に最低8時間貯蔵した。次いで、薄膜を1mLのK緩衝剤で水和し、約3分間勢いよくボルテックスして、多層小胞の懸濁液を形成した。得られた脂質懸濁液をHamilton(Reno,NV)の1mLの気密シリンジへと引き、シリンジをAvanti Polar Lipids Mini−Extruder内に置いた。次いで、脂質溶液を0.20μmのMillipore(Billerica,MA)ポリカーボネートフィルタに21回通過させ、LUV溶液中へのMLVのキャリーオーバーを予防するため、元のMLV懸濁液を含有しないシリンジ内に、新たに形成された大単層小胞(LUV)懸濁液を回収した。
リン含有量の決定
総リン量の決定を、Chen及び共同研究者らの報告から適合した。Chen,PS et al.(1956)Anal.Chem.28:1756。LUV溶液をK緩衝剤で10倍に希釈し、希釈したLUV懸濁液の3つの10μL試料を3つの別個の7mLバイアルに添加した。続いて、N2流によって溶媒を除去した。それぞれの乾燥したLUV薄膜、及びブランクとして使用した脂質を含有しないバイアルに、450μLの8.9MのH2SO4を添加した。4つの試料を、225℃のアルミニウム加熱ブロック中、周囲雰囲気に開放して25分間インキュベートし、次いで23℃へと除去し、5分間冷却した。冷却後、150μLの30w/v%の水性過酸化水素を各試料に添加し、バイアルを225℃の加熱ブロックに30分間戻した。次いで、試料を23℃へと除去し、5分間冷却してから、3.9mLの水を添加した。次いで、500μLの2.5w/v%のモリブデン酸アンモニウムを各バイアルに添加し、次いで、得られた混合物を手早くかつ勢いよく5回ボルテックスした。続いて、500μLの10w/v%のアスコルビン酸を各バイアルに添加し、次いで、得られた混合物を手早くかつ勢いよく5回ボルテックスした。バイアルにPTFEスクリューキャップで封をし、次いで、100℃のアルミニウム加熱ブロック内に7分間置いた。試料を23℃へと除去し、紫外/可視分光法による分析前に約15分間冷却した。820nmでの吸光度を観察し、この値を、この方法及び既知の濃度の標準リン溶液を通して得られる標準曲線と比較することによって、総リン量を決定した。
エルゴステロール含有量の決定
エルゴステロール含有量を分光光度的に決定した。LUV懸濁液の50μL部分を、450μLの2:18:9のヘキサン:イソプロパノール:水(v/v/v)に添加した。3つの独立した試料を調製し、次いで、約1分間勢いよくボルテックスした。次いで、紫外/可視分光法によって溶液を分析し、282nmの紫外最大での10400Lのmol−1cm−1の吸光係数によって、溶液中のエルゴステロールの濃度を決定し、リンの濃度と比較して、ステロール含有量パーセントを決定した。上記の三元溶媒系において、吸光係数を独立して決定した。この方法によって調製されたLUVは、7〜14%のエルゴステロールを含有した。
滴定実験
周囲温度のLUV懸濁液を、25℃の当化合物の600μM溶液を含有する試料細胞(体積=0.191mL)中に注射することによって、滴定を実行した。第1の注射の体積は、0.23μLであった。標準手順(Heerklotz,H et al.(2000)Biochim.Biophys.Acta1508:69)と一貫し、ITC実験の第1の注射と一般的に関連付けられる大きな誤差のため、この注射の熱は、データの分析に含めなかった。次に、LUV懸濁液の6回の7.49μLの注射を実行した。各注射間の間隔は、次の注射がなされる前に機器が安定したベースラインに戻ることを確保するために、720秒間であった。各実験の撹拌速度は、300rpmであった。
データ分析
NanoAnalyzeソフトウェア(TA Instruments)を使用して、ベースライン決定及び注射熱の積分をし、Microsoft Excelを使用して、希釈熱の減算及び発生した全体熱の計算をした。希釈熱及び混合熱を補正するために、各実行の最終注射の熱を、その特定の実験の全ての注射熱から減算した。例えば、te Welscher,YM et al.(2008)J.Biol.Chem.283:6393を参照されたい。この方法により、実験中に発生した全体熱を、以下の式を使用して計算した。
実施例3.C2’epiAmBはインビトロで抗真菌剤活性を発揮する
酵母菌、サッカロマイセス・セレビシエ、及びカンジダ・アルビカンスの2つのエルゴステロール含有株に対する、AmB、C2’deOAmB、及びC2’epiAmBの活性を試験した。カンジダ・アルビカンスは、ヒトにおける生死にかかわる全身真菌感染の最も一般的な原因となる。図5に示すように、C2’epiAmBは、サッカロマイセス・セレビシエ(MIC=2μM)及びカンジダ・アルビカンス(MIC=2μM)の両方に対する強力な抗真菌剤活性を実証した。
抗真菌剤活性アッセイの例示的方法は、以下の通りである。
サッカロマイセス・セレビシエの増殖条件
サッカロマイセス・セレビシエを、10g/Lの酵母菌抽出物、20g/Lのペプトン、20g/Lのブドウ糖、及び20g/Lの固体培地用寒天からなる酵母菌ペプトンブドウ糖(YPD)増殖培地で維持した。培地を、250°F、30分間の高圧蒸気殺菌によって滅菌した。続けて、無菌40w/v%水溶液としてブドウ糖を添加した(ブドウ糖溶液は濾過滅菌した)。寒天(20g/L)を含有する無菌培地をCorning(Corning,NY)の100×20mmポリスチレンプレート上に注ぐことによって、固体培地を調製した。液体培養物を、回転式振盪機上、30℃でインキュベートし、固体培養物を、インキュベーター内、30℃で維持した。
カンジダ・アルビカンスの増殖条件
カンジダ・アルビカンスを、液体培養物及び固体培養物の両方を37℃でインキュベートしたことを除いて、サッカロマイセス・セレビシエと類似した様式で培養した。
微量液体希釈最小発育阻止濃度(MIC)アッセイ
微量液体希釈アッセイ用のプロトコルを、Clinical and Laboratory Standards Institute document M27−A2から適合した。Clinical and Laboratory Standards Institute.Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing,M27−A2,Approved Standard 2ndEd.Vol.22,Number15,2002。50mLのYPD培地を植え付け、振盪インキュベーター内、30℃(サッカロマイセス・セレビシエ)または37℃(カンジダ・アルビカンス)で一晩インキュベートした。次いで、細胞懸濁液を、Shimadzu(Kyoto,Japan)PharmaSpec UV−1700紫外/可視分光光度計によって測定される、0.10のOD600(約5×105cfu/mL)までYPDで希釈した。溶液をYPDで10倍に希釈し、希釈細胞懸濁液の195μLアリコートを無菌Falcon(Franklin Lakes,NJ)Microtest96ウェルプレートに3連で添加した。化合物を、DMSO中、400μM(AmB、C2’deOAmB)または2mM(AmdeB)ストック溶液として調製し、以下の濃度、1600、1200、800、400、320、240、200、160、120、80、40、20、10、及び5μMにDMSOで段階希釈した。各溶液の5μLアリコートを96ウェルプレートに3連で添加し、各カラムは異なる濃度の試験化合物となった。各ウェル内のDMSOの濃度は2.5%であり、生存率を確認するための2.5%のDMSOのみを使用する対照ウェルもまた、3連で実行した。この40倍の希釈によって、以下の最終濃度、50、40、30、20、10、8、6、4、1、0.5、0.25、及び0.125μMを得た。プレートを被覆し、分析前に30℃(サッカロマイセス・セレビシエ)または37℃(カンジダ・アルビカンス)で24時間インキュベートした。MICを、酵母菌の目に見える増殖をもたらさない化合物の濃度であると決定した。実験を2連で実行し、報告されるMICは2つの実験の平均を表した。
実施例4.C2’epiAmBは、インビトロでヒト細胞対して有毒ではない
最後に、AmB、C2’deOAmB、及びC2’epiAmBのヒト細胞に対する活性を探索した。AmBと関連付けられる最も重要な有毒な副作用のうちの2つは、それぞれ、赤血球及び腎近位尿細管細胞に対する損傷によって引き起こされる、貧血及び腎毒性である5a、15。文献の先例と一貫し、AmBは、8.5μMの濃度でヒト赤血球の90%の溶血を引き起こす。これは、最小溶血濃度(MHC)として定義される。全く対照的に、我々は、C2’deOAmB及びC2’epiAmB(どちらもコレステロールに結合しない)の対応するMHCが、500μM超であることを見出した(図5)。同様に、AmBは、2.4μMの濃度(最小毒性濃度(MTC))で、主要ヒト腎近位尿細管上皮細胞の細胞生存率の90%の損失を引き起こす。繰り返すと、AmBとは全く対照的に、C2’deOAmB及びC2’epiAmBはともに、それらの最大溶解度限界まで、毒性の証拠を示さなかった16。
毒性アッセイの例示的方法は、以下の通りである。
溶血アッセイ
赤血球調製
溶血アッセイ用のプロトコルを、Paquet及び共同研究者らの報告から適合した。Paquet,V et al.(2008)Chem.Eur.J.14:2465−2481。ヒト全血液(ヘパリンナトリウム)をBioreclamation LLC(Westbury,NY)から購入し、4℃で貯蔵し、受け取ってから2日以内に使用した。2.0mLのEppendorf管に、1mLのヒト全血液を添加し、10,000gで2分間遠心分離した。上清を除去し、赤血球ペレットを1mLの無菌生理食塩水で洗浄し、10,000gで2分間遠心分離した。合計3回の洗浄回数で、生理食塩水洗浄を繰り返した。赤血球ペレットを1mLのRBC緩衝剤(10mMのNaH2PO4、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、pH7.4)中に懸濁して、赤血球ストック懸濁液を形成した。
最小溶血濃度(MHC)アッセイ
化合物を、DMSO中、1.03mM(AmB)または12.8mM(C2’deOAmB及びC2’epiAmB)ストック溶液として調製し、以下の濃度、7689、5126、2563、2050、1538、1025、769、513、384、256、205、154、103、77、51、26μMにDMSOで段階希釈した。0.2mLのPCR管に、24μLのRBC緩衝剤及び1μLの化合物ストック溶液を添加し、これにより、500、300、200、100、80、60、40、30、20、15、10、8、6、4、3、2、1μMの最終濃度をもたらした。1μLのDMSOを、MilliQ水またはRBC緩衝剤に、0.2mLのPCR管へとそれぞれ添加することによって、正の対照及び負の対照を調製した。各PCR管に、0.63μLの赤血球ストック懸濁液を添加し、転倒混合した。試料を37℃で2時間インキュベートした。試料を転倒混合し、10,000gで2分間遠心分離した。各試料から15μLの上清を384ウェルプレートに添加した。Biotek H1 Synergy Hybrid Reader(Wanooski,VT)を使用して、540nmで吸光度を読み取った。実験を3連で実行し、報告されるMHCは3つの実験の平均を表した。
データ分析
以下の等式に従って、溶血パーセントを決定した。
WST−8細胞増殖アッセイ
主要ヒト腎近位尿細管上皮細胞調製
主要ヒト腎近位尿細管上皮細胞(RPTEC)をATCC(Manassas,VA)から購入し、受け取った直後に培養した。腎臓上皮細胞基本培地(ATCC、PCS−400−030)、腎臓上皮細胞増殖キット(ATCC、PCS−400−040)、及びペニシリン−ストレプトマイシン(10単位/mL及び10μg/mL)を使用して、完全増殖培地を調製した。完全培地を4℃、暗所で貯蔵し、28日以内に使用した。主要RPTECを、95%の空気/5%のCO2の雰囲気で、37℃のCO2インキュベーター内で増殖させた。
WST−8試薬調製
WST−8細胞増殖アッセイキット(10010199)をCayman Chemical Company(Ann Arbor,MI)から購入し、−20℃で貯蔵し、受け取ってから6ヶ月以内に使用した。WST−8試薬及び電子メディエータ溶液を解凍、混合して、WST−8試薬溶液を調製した。溶液を−20℃で貯蔵し、1週間以内に使用した。
WST−8アッセイ
完全増殖培地中、主要RPTECの懸濁液を、1×105細胞/mLの濃度にした。96ウェルプレートに、99μLの細胞懸濁液を播種し、95%の空気/5%のCO2の雰囲気で、37℃で3時間インキュベートした。100μLの細胞懸濁液または100μLの完全培地を播種することによって、正の対照及び負の対照を調製した。化合物を、DMSO中、5mM(AmB)、20mM(C2’deOAmB)、または50mM(C2’epiAmB)ストック溶液として調製し、以下の濃度、50000、40000、20000、30000、10000、8000、6000、4000、3000、2000、1500、1000、800、600、400、300、200、100、50、25、10、5、2.5、1、0.5、0.25、及び0.1μMにDMSOで段階希釈した。各溶液の1μLアリコートを96ウェルプレートに3連で添加し、各カラムは異なる濃度の試験化合物となった。96ウェルプレートを、95%の空気/5%のCO2の雰囲気で、37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を吸引し、100μLの血清を含有しない培地を添加し、10μLのWST−8試薬溶液を各ウェルに添加した。96ウェルプレートを、200rpmの振盪インキュベーター内で1分間混合し、95%の空気/5%のCO2の雰囲気で、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、96ウェルプレートを、200rpmの振盪インキュベーター内で1分間混合し、Biotek H1 Synergy Hybrid Reader(Wanooski,VT)を使用して、450nmで吸光度を読み取った。実験を3連で実行し、報告される細胞毒性は3つの実験の平均を表した。
データ分析
以下の等式に従って、溶血パーセントを決定した。
顕微鏡法
AMG(Bothell,WA)EVOS fl Microscopeを使用して、細胞を撮像した。10倍対物レンズで、透過光を使用して、画像を撮影した。
実施例5.生物学的活性のインビボ評価
播種性カンジダ症のマウスモデルにおいて、C2’epiAmBの抗真菌剤有効性を試験した。この実験において、好中球減少マウスを、それらの尾静脈を介してカンジダ・アルビカンスに感染させ、次いで、感染の2時間後、16mg/kgのAmBまたはC2’epiAmBの単回腹腔内注射でマウスを治療した。次いで、感染の24時間後、マウスを屠殺し、それらの腎臓内に存在する真菌負荷量を定量化した。結果を図7に示す。C2’epiAmBは、腎臓内に存在する真菌負荷量の低減において、AmBよりも有効であった。AmBと比較して、C2’epiAmBは、0.5log単位だけ真菌負荷量を低減した。
別個の実験において、健康なマウスへのAmBまたはC2’epiAmBの単回静脈内投与によって、急性毒性を決定し、その後、致死率を監視した。結果を図8に示す。4mg/kgのAmB投与量群の全てのマウスは、数秒以内に死亡した。C2’epiAmBは有意に毒性がより低く、最大16mg/kgの用量ですら死亡は確認されなかった。
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(17)(a)Sundar,S.;Jha,T.K.;Thakur,C.P.;Sinha,P.K.;Bhattacharya,S.K.N.Engl.J.Med. 2007,356,2571−2581。(b)Zager,R.A.Am.J.Kidney.Dis.2000,36,238−249。(c)Sawaya,B.P.;Briggs,J.P;Schnerrmann,J.J.Am.Soc.Nephrol.1995,6,154−164。(d)Keim,G.R.;Poutsiaka,J.W.;Kirpan,J.;Keysser,C.H.Science1973,179,584−585。
(18)腎細胞培地中の、AmB及びその誘導体の限定された溶解度のため、80μMが、我々が研究することができた最高濃度である。より高い濃度では、凝集物がプレートリーダーの光路を遮断し、偽の高い吸光度の読み取り値をもたらす。しかしながら、最大200μMの濃度ですら、AmdeB及びC2’deOAmBでの治療後の腎細胞の顕微鏡画像は、毒性の視覚的証拠を呈さなかった。
(19)(a)Fowler,B.S.;Laemmerhold,K.M.;Miller,S.J.J.Am.Chem.Soc.2012,134,9755−9761。(b)Duggan,K.C.;Hermanson,D.J.;Musee,J.;Prusakiewicz,J.;Scheib,J.L.;Carter,B.D.;Banerjee,S.;Oates.J.A.;Marnett,L.J.Nat.Chem.Biol.2011,7,803−809。(c)Hendriks,B.S.;Seidl,K.M.;Chabot,J.R.BMC Syst.Biol.2010,4,23−39。(d)Ne−ant−Fery,M.;Garcia−Ordonez,R.D.;Logan,T.P.;Selkoe,D.J.;Li,L.;Reinstatler,L.;Leissring,M.A.Proc.Natl.Acad.Sci.2008,105,9582−9587。(e)Knight,Z.A.;Shokat,K.M.Chem.Biol.2005,12,621−637。(f)Koike,K.;Oleschuk,C.J.;Haimeur,A.;Olsen,S.L.;Deeley,R.G.;Cole,S.P.C.J.Biol.Chem.2002,277,49495−49503。(g)Changeux,J.P.;Edelstein,S.J.Neuron1998,21,959−980。
(20)(a)Ganis,P.;Avitabile,G.;Mechlinski,W.;Schaffner,C.P.J.Am.Chem.Soc.1971,93,4560−4564。(b)Jarzembska,K.N.;Kaminski,D.;Hoser,A.A.;Malinska,M.;Senczyna,B.;Wozniak,K.;Gagos,M.Cryst.Growth Des.2012,12,2336−2345。
等価物
ここまで、明確な理解のために、説明及び実施例によって本発明をいくらか詳細に完全に説明しているが、本発明またはその任意の特定の実施形態の範囲に影響を与えることなく、幅広い及び等価の範囲の条件、製剤化、及び他のパラメータにおいて本発明を修正または変更することによって、それが実行され得ること、ならびにそのような修正または変更が添付の特許請求の範囲の範囲内に網羅されることが意図されることは、当業者に明らかであるだろう。
参照による組み込み
上記の説明において言及される全ての特許及び公開特許出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (8)
-
- 有効量の請求項1に記載のC2’epiAmBまたはその薬学的に許容される塩を含む、酵母菌または真菌感染を阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載のC2’epiAmBまたはその薬学的に許容される塩を、治療的に有効な量で含む、酵母菌または真菌感染の治療用薬学的組成物。
- 局所投与される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 全身投与される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 経口投与される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 静脈内投与される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 筋肉内投与される、請求項3に記載の薬学的組成物。
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