JP6519913B2 - IgE結合性エピトープペプチドの利用 - Google Patents
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Description
アレルギー個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒を阻害する1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを選択する工程、
を備え、
前記1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを前記抗アレルギー剤とする、方法。
(2)前記アレルギー個体由来のIgEが特異的に結合する1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドを同定する同定工程と、前記1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドの前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒の阻害作用を評価する工程と、を備える、(1)に記載の方法。
(3)前記同定工程は、前記アレルギー個体が有するアレルギーのアレルゲンである1又は2以上のタンパク質のアミノ酸配列に基づいて調製した複数のオーバーラップペプチドに対する結合情報に基づいて、前記1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチド同定する工程である、(2)に記載の方法。
(4)前記オーバーラップペプチドは、前記アミノ酸配列をN末端から所定のアミノ酸残基長で2以上6以下のアミノ酸残基ずつずらして取得される、(3)に記載の方法。
(5)前記アレルギー個体は、食物アレルギーを有する、(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)前記食物アレルギーは、ミルクアレルギーである、(5)に記載の方法。
(7)抗アレルギー剤候補のスクリーニング方法であって、
アレルギー個体由来のIgEが特異的に結合する1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドを同定する同定工程、
を備える、方法。
(8)アレルギー疾患の予防又は治療用組成物の製造方法であって、
アレルギー個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒を阻害する1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを選択する工程、
を備え、
前記1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを有効成分として含む前記組成物を調製する、方法。
(9)アレルギー疾患の予防又は治療用組成物であって、
アレルギー個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒を阻害する1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを有効成分とする、組成物。
(10)アレルギー疾患の予防又は治療用医薬であって、
アレルギー個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒を阻害する1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドと、
前記アレルギー個体のアレルゲンであるタンパク質又はその一部と、
を有効成分とする、医薬。
本開示の抗アレルギー剤のスクリーニング方法は、アレルギー個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる1又は2以上の脱顆粒を阻害する脱顆粒阻害性エピトープペプチドを選択する工程を備え、前記1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを前記抗アレルギー剤とする、方法である。
IgE結合性エピトープペプチドの同定工程は、アレルギー個体由来のIgEと、アレルギー個体の可能性あるアレルゲン(タンパク質)に由来するエピトープペプチドとの特異的結合に関する結合情報に基づいて、前記IgEが結合性を有する1種又は2種以上のエピトープペプチドを同定する工程である。この工程により、アレルギー個体のIgEが結合性を有するエピペプチド(IgE結合性エピトープペプチド)を同定することができる。
接触工程は、個体由来のIgE(抗体)を含有する被験試料と、アレルゲンタンパク質に由来する1又は2以上のエピトープペプチドとを接触させる工程を備えることができる。接触工程により、被験試料中に存在する抗体とエピトープペプチドとが特異的結合を形成させることができる。
結合情報取得工程は、被験試料中のIgEとエピトープペプチドとの特異的結合に関する結合情報を取得する工程である。結合情報を取得することで、それぞれの被験試料中の抗体のエピトープペプチドに対する特異的結合の強度(換言すれば、エピトープペプチドに対して反応する抗体量)に基づき、被験試料の採取源である個体由来のIgEが特異的に結合するIgE結合性エピトープペプチドを取得できる。
次いで、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとに基づく脱顆粒に対するIgE結合性エピトープペプチドによる阻害作用を評価する工程を実施する。この工程によれば、IgE結合性エピトープペプチドが脱顆粒阻害作用を呈するか否か、あるいは脱顆粒阻害作用の程度を評価することができる。
本スクリーニング方法によって選択された1又は2以上のアレルギー個体の脱顆粒反応阻害性ペプチドは、アレルギー個体のIgEと特異的結合してアレルゲンによる脱顆粒反応を阻害する。したがって、このペプチドを、アレルギー個体に投与することで、アレルギー個体におけるアレルゲンによるアレルギー症状を抑制又は回避することができる。
こうして選択された抗アレルギー剤は、アレルギー疾患の予防又は治療用組成物の有効成分として利用できる。本組成物は、各種の投与形態でアレルギー個体に投与してそのアレルギー症状を抑制又は回避させることができる。また、この抗アレルギー剤を有効成分とする組成物は、抗アレルギー剤がターゲットとするアレルゲンとを組み合わせた減感作又は寛解を目的とする免疫療法に適用することができる。こうした免疫療法と組み合わせることで、アレルゲン投与によるアナフィキラシーなどのアレルギー反応を抑制又は回避できる。
また、こうして選択された抗アレルギー剤は、ターゲットとなるアレルゲンであるタンパク質又はその一部と組み合わせた、アレルギー疾患の予防又は治療用医薬の有効成分として利用できる。この医薬は、アレルゲン又はその一部を、別個の製剤としてあるいは合剤として備えることができる。この医薬は、特に、アレルギー疾患の減感作又は寛解のための医薬として利用できる。
本開示のアレルギー疾患の予防又は治療用組成物の製造方法は、アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒の阻害作用を有する脱顆粒阻害性エピトープペプチドを選択する工程と、前記脱顆粒阻害性エピトープペプチドを抗アレルギー性の有効成分として、前記組成物を製造する工程と、を備えることができる。この方法によれば、アレルギー個体のアレルギー疾患に応じた適切なアレルギーの予防又は治療用の組成物を製造することができる。
本開示のペプチドセットは、既に記載したミルクアレルギー疾患を有する個体においてIgE結合性エピトープペプチドを同定するためのエピトープペプチドを含む。かかるエピトープペプチドとしては、表1〜表6に示すエピトープペプチドの少なくとも一部を含むことができる。
ミルクアレルギーモデルマウスはBALB/ cAJcl(日本クレア, Tokyo)を用いて作製した。まずカゼインナトリウム200μg/mlとAl(OH)3ゲル(アラムゲル)20mg/mlを等量混和した溶液を作製し、1匹あたり200μl腹腔内投与を行った。この操作を2週間に一度の頻度で行い、計3回投与した。
実施例1で測定した血清のIgE量は血清中のTotal IgEである。このIgEがカゼイン特異的であることを確認するために、作製したアレルギーマウスの血清を用いて脱顆粒検出を行った。脱顆粒検出では細胞に血清IgEを感作させ抗原を添加することで脱顆粒反応を観察する。よって脱顆粒検出にカゼインを抗原として検出を行うことで用いた血清にカゼイン特異的IgEが含まれているか確認することが可能である。
ラット好塩基球白血病細胞(RBL-2H3;American Type Culture Collection, CRL-2256, USA)を使用した。培地はMinimum Essential Medium(MEM) (763985, Invitrogen, Gaithersburg, MD, U.S.A.) を使用し、血清は10% fetal bovine derum(FBS)(invitrogen, MD, USA)、抗生物質としてペニシリンストレプトマイシン(PS)(invitrogen, MD, U.S.A)を用いた。細胞培養には100 mm細胞接着性ポリスチレン製ディッシュ(Culture dish, IWAKI、東京)を用いた。
抗体は実施例1で取得したマウス血清を用いた。抗原はカゼインナトリウム(149-02842, Wako, Osaka)を用いた。カゼインは水に難溶であるため、ナトリウム塩を用いた。また、カゼインナトリウムは50、100、250、500 μg/mlとなるように以下に示すHepes Tyrode緩衝液に溶解させた。
脱顆粒反応のポジティブコントロールとしてカルシウムイオンを流入させるイオノフォアであるA23187(100105,CALBIOCHEM, MA, USA)を使用した。これを終濃度が10-2 Mになるようにエタノール(EPL0683,Wako, Osaka)を用いて溶解して使用した。
(細胞の調製)
先と同様に細胞をディッシュからはがしてセルカウントを行い遠心し、RBL-2H3を2.5×105 cells/mlに調整した。細胞懸濁液にはマウス血清 を希釈率が50、75、100倍となるように添加した。96 wellプレートに細胞懸濁液を100 μl/wellになるように加えて36時間CO2インキュベーター(37℃、95 % air、5 % CO2)に静置した。
36時間培養した細胞の培地をアスピレーターによって除き、Hepes Tyrode 150 μl/wellで2回洗った。さらにHepes Tyrodeを80μl/wellで加えて30分間 CO2インキュベーター(37℃、95 % air、5 % CO2)で静置した。その後、上記で調製した各種濃度のカゼインナトリウムを20 μl加え、ポジティブコントロールであるA23187は25 μMとなるように調整し、20 μl加えた。30分間 CO2インキュベーター(37℃、95 % air、5 % CO2)で静置した。また、脱顆粒の割合を求めるため、細胞中の全顆粒を放出させるサンプルとして界面活性剤 1 % Triton-X 100(Sigma Chemical CO., St. Louis, Mo. U.S.A)を20 μl/well加えてピペッティングし、細胞膜を破壊することで作製した。well中の溶液をすべて1.5 mlマイクロチューブに移し、氷上で3分間冷やして反応を停止させた。それを5000 rpmで3分間遠心し、上清を分取した。その上清50μlを96 wellプレートに入れた。次に、0.1 M citrate buffer, pH 5に溶解した1 mM p-nitorophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide(Sigma Chemical CO., St.Louis, MO, U.S.A)を50μlずつ加えて1時間 CO2インキュベーター(37℃、95 % air、5 % CO2)で酵素反応を行った。1時間後、0.1 M carbonate buffer, pH10.5を200μl加えて酵素反応を停止させ、プレートリーダー(Model 550; Nippon Bio-Rad Laboratories K.K., 東京)を用い、405 nmでの吸光度測定を行った。吸光度の値から脱顆粒の割合を計算した。
脱顆粒の割合(%)=(サンプルの吸光度−ネガティブコントロールの吸光度)/(トータルの吸光度−ネガティブコントロールの吸光度)×100
583種類のペプチドへのアレイへの固定化は以下の通りとした。なお、固相担体としては、ガラス基板を用いた。ペプチドの固定化及びブロッキング等は以下のようにして行った。
このグラフ中のペプチド配列のうち、全てのマウスにおいて認識されたペプチド配列21種をIgE結合性エピトープペプチドとして選出、取得した。なかでも、図4に示す3つのエピトープペプチド(No.387, 446, 506)は、強く認識された。
実施例4において同定したIgE結合性エピトープペプチドの脱顆粒阻害作用について評価した。評価は、実施例2にて用いたβ―ヘキソサミニダーゼによる脱顆粒評価系に替えて、脱顆粒の際に起こる細胞内へのカルシウム流入による蛍光によって脱顆粒反応を検出可能であるFluo-4 Directを含む Fluo-4 Directカルシウムアッセイキット(商品名)を用いるとともに、実施例2に準じて脱顆粒阻害作用を評価した。脱顆粒阻害作用の評価にあたっては、抗体としてエピトープペプチドの同定に用いたマウス血清を用いた。実施例2におけるカゼイン投与に先立って、RBL-2H3細胞に対して同定したエピトープペプチドの溶液を終濃度で300μMとなるように添加した。さらに、カゼインのみを投与したときと、カゼインなしでエピトープペプチドのみを投与したときの脱顆粒阻害作用も同様に評価した。これらの結果から、阻害率(%)を求めた。結果を、図5に示す。
実施例4及び5で特定した3種のエピトープペプチドを混合して、エピトープペプチドとして用いた。これらのペプチドはそれぞれ等量を用いて総濃度が1200 μMとなるようにHepes Tyrodeに溶解させた。また、ネガティブコントロール配列として、IgE結合性エピトープペプチドでない蛍光強度が観察できなかったエピトープペプチドを用いた。
実施例1で作製したアレルギーマウスに対して、投与方法として免疫のときと同様に腹腔内投与を行った。まず、エピトープペプチド混合液100μlの投与を行い、15分後に抗原であるカゼイン100μlを同様にして投与した。その後15分毎に、先の実施例と同様に直腸温の測定を行い、アレルギー症状が起こるか確認した。結果を図6に示す。
Claims (5)
- 抗アレルギー剤のスクリーニング方法であって、
アレルギー疾患を有する個体由来のIgEと特異的に結合し、前記アレルギー個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒を阻害する1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを選択する選択工程、
を備え、
前記1又は2以上の脱顆粒阻害性エピトープペプチドを前記抗アレルギー剤とする、方法であり、
前記選択工程は、
前記アレルギー疾患を有する個体が有するアレルギーのアレルゲンである1又は2以上のタンパク質のアミノ酸配列に基づいて調製した複数のオーバーラップペプチドに対する結合情報に基づいて、前記アレルギー疾患を有する個体由来のIgEが特異的に結合する1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドを同定する同定工程と、前記1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドの前記アレルギー疾患を有する個体由来のIgEとアレルゲンとによる脱顆粒の阻害作用を評価する評価工程と、を備える、
方法。 - 前記オーバーラップペプチドは、前記アミノ酸配列をN末端から所定のアミノ酸残基長で2以上6以下のアミノ酸残基ずつずらして取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記アレルギー疾患を有する個体は、食物アレルギーを有する、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記食物アレルギーは、ミルクアレルギーである、請求項3に記載の方法。
- 抗アレルギー剤候補のスクリーニング方法であって、
アレルギー疾患を有する個体由来のIgEが特異的に結合する1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドを同定する同定工程、
を備え、
前記同定工程は、前記アレルギー疾患を有する個体が有するアレルギーのアレルゲンである1又は2以上のタンパク質のアミノ酸配列に基づいて調製した複数のオーバーラップペプチドに対する結合情報に基づいて、前記1又は2以上のIgE結合性エピトープペプチドを同定する工程である、方法。
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