JP6514226B2 - 眼組織において蛍光を測定する方法 - Google Patents
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Description
a)眼組織をタンパク質に特異的に結合する第1の蛍光体と接触させるステップと、
b)第1の蛍光体の蛍光を誘発するのに適し、参照として用いられる第2の蛍光体の蛍光を誘発するのに適する光源で眼組織を照らすステップと、
c)第1の蛍光体によって放射される蛍光の選択された寿命(τ1)または寿命区間(dt1)について第1の光シグナル強度を、第2の蛍光体の選択された寿命(τ2)または寿命区間(dt2)について第2の光シグナル強度を決定するステップであって、第1および第2の光シグナルは目の同じ領域に由来するステップと、
d)第1のシグナル強度と第2のシグナル強度の比(r)を決定するステップと、
e)決定した光シグナル強度の標準化のために第1と第2のシグナル強度の比(r)を用いるステップと
を含む方法によって解決される。
A1は、任意選択で置換されたC6〜C18アリーレン、任意選択で置換されたC5〜C18ヘテロアリーレンであるか、または以下の構造式によって表され:
R3およびR4は、各々独立して水素、メチルまたはエチルであり:
R5は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR6R7であるか、または以下の構造式によって表され:
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R8は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH2OHであり;
R9は、水素、−NR10R11、−C(O)R12、任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたは任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R10、R11およびR12は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである。
R13は、水素、−OHまたは任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)である。
R14およびR15は、各々独立して、水素、−OHまたは任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)である。
1)検出される光子のヒストグラムを時間の関数として構築する。
2)ヒストグラムの曲線あてはめを多指数関数減衰曲線で実施する。
3)寿命値τ1およびτ2を曲線から読み出す。
4)各寿命について、値(例えば、光子数)が要素のアレイに割り当てられ、要素の中の各値をアレイの第n番目のビンに振り分けられる。
5)各要素での値(例えば、光子数)を光子数に重み付けする。
6)目的の全ての値の和を求める(例えばシグナルおよびバックグラウンドの各々)。
7)シグナル(例えば、2.4ナノ秒±0.4)の範囲内のピーク値の測定。
8)バックグラウンド(例えば、4ナノ秒±0.4)の範囲内のピーク値の測定。
9)シグナル対バックグラウンドの比(r)を実施する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
眼組織における蛍光体の量を測定する方法であって、
a)前記眼組織をタンパク質に特異的に結合する第1の蛍光体と接触させるステップと、
b)前記第1の蛍光体の蛍光を誘発するのに適し、参照として用いられる第2の蛍光体の蛍光を誘発するのに適する光源で前記眼組織を照らすステップと、
c)前記第1の蛍光体によって放射される蛍光の選択された寿命値(τ1)または寿命区間(dt1)について第1の光シグナル強度を、前記第2の蛍光体の選択された寿命値(τ2)または寿命区間(dt2)について第2の光シグナル強度を決定するステップであって、前記第1および第2の光シグナルは目の同じ領域に由来するステップと、
d)前記第1のシグナル強度対前記第2のシグナル強度の比(r)を決定するステップと、
e)決定した光シグナル強度の標準化のために前記第1対前記第2のシグナル強度の前記比(r)を用いるステップと
を含む方法。
(項目2)
前記比(r)が、測定中の目の瞬きまたは目の運動とは無関係に不変である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記選択された寿命値(τ1)または寿命区間(dt1)および前記選択された寿命値(τ2)または寿命区間(dt2)が、アレイ中の最大総光子数に対応するそれぞれの寿命値を含むように選択される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記選択された寿命区間(dt1)および前記選択された寿命区間(dt2)が、寿命値の半値全幅内に入る寿命値に対応する個別の時点を含む、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記第2の蛍光体が眼組織に含まれ、前記第2の光シグナルが眼組織の自己蛍光に由来する、項目1〜4のいずれかに記載の方法。
(項目6)
光シグナル強度の決定が、センサーへのそれらの到達時間によってビンに振り分けられる光子を検出することによって実施される、項目1〜5のいずれかに記載の方法。
(項目7)
前記光シグナルが時間相関単一光子計数法によって決定される、項目1〜6のいずれかに記載の方法。
(項目8)
ヒストグラムが経時的な光子の分布を示す、項目1〜7のいずれかに記載の方法。
(項目9)
ヒストグラムの曲線あてはめが実施される、項目1〜8のいずれかに記載の方法。
(項目10)
前記蛍光寿命値τ1およびτ2が前記曲線から読み出される、項目1〜9のいずれかに記載の方法。
(項目11)
各寿命値について、光子数が要素のアレイに割り当てられ、前記要素の中の各値が前記アレイの第n番目のビンに振り分けられる、項目1〜10のいずれかに記載の方法。
(項目12)
それぞれ前記シグナルおよびバックグラウンドの各々について、それぞれの最大光子数に対応する寿命値が決定される、項目1〜11のいずれかに記載の方法。
(項目13)
a)前記シグナルに関連する最大光子数に対応する寿命値(τ1)での前記シグナルに関連する光子数
対
b)バックグラウンドに関連する最大光子数に対応する寿命値(τ2)でのバックグラウンドに関連する光子数
の比が決定される、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目14)
a)前記第1のシグナルに対応する寿命区間値(dt1)に関連する光子数
対
b)バックグラウンドに対応する寿命区間値(dt2)に関連する光子数
の比が決定される、項目1〜12のいずれかに記載の方法。
(項目15)
前記蛍光体によって放射される蛍光の前記寿命(τ1)および眼組織の前記自己蛍光の寿命(τ2)が、少なくとも0.3ナノ秒、好ましくは少なくとも0.4ナノ秒、より好ましくは少なくとも0.5ナノ秒、さらにより好ましくは少なくとも1ナノ秒、最も好ましくは少なくとも1.5ナノ秒異なる、項目1〜14のいずれかに記載の方法。
(項目16)
前記タンパク質がアミロイドタンパク質、好ましくはアミロイドタンパク質凝集体である、項目1〜15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記タンパク質がアミロイド前駆体タンパク質(APP)またはその切断産物である、項目1〜16のいずれかに記載の方法。
(項目18)
前記タンパク質が、β−アミロイド(Aβ)、Aβ1−40、Aβ2−40、Aβ1−42またはこれらのタンパク質のうちの少なくとも1つの凝集体である、項目1〜17のいずれかに記載の方法。
(項目19)
前記光シグナルが水晶体、好ましくは核上領域に由来する、項目1〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記比(r)がタンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値を決定する、項目1〜19のいずれかに記載の方法。
(項目21)
前記比(r)がアミロイドタンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値を決定する、項目1〜20のいずれかに記載の方法。
(項目22)
前記比(r)が疾患の診断を助けるために用いられる、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
前記比(r)が、アミロイド形成性疾患の診断を助けるために用いられる、項目1〜22のいずれかに記載の方法。
(項目24)
前記比(r)が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、散発性のAD、クロイツフェルト−ヤコブ病、変異クロイツフェルト−ヤコブ病、海綿状脳症、プリオン病(スクレーピー、ウシの海綿状脳症および他の獣医プリオン症を含む)、パーキンソン病、ハンチントン病(およびトリヌクレオチド反復病)、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群(21トリソミー)、ピック病(前頭側頭骨の認知症)、レーヴィ小体病、脳鉄蓄積による神経変性(ハレルフォルデン−スパッツ病)、シヌクレイン症(パーキンソン病、多系萎縮、レーヴィ小体による認知症および他を含む)、神経細胞核内封入体疾患、タウタンパク質症(進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、遺伝性前頭側頭骨の認知症(パーキンソン症を伴うまたは伴わない)、発病前の神経変性状態およびグアム筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群を含む)からなる群から選択される疾患の診断を助けるために用いられる、項目1〜23のいずれかに記載の方法。
(項目25)
前記蛍光体が前記タンパク質に直接的または間接的に結合する、項目1〜24のいずれかに記載の方法。
(項目26)
前記タンパク質に特異的に結合する別の分子に前記蛍光体が共有結合または非共有結合する、項目1〜25のいずれかに記載の方法。
(項目27)
前記蛍光体が蛍光分子ローター化合物である、項目1〜26のいずれかに記載の方法。
(項目28)
前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(I)または薬学的に許容されるその塩を有し:
上式で:
A 1 は、任意選択で置換されたC6〜C18アリーレン、任意選択で置換されたC5〜C18ヘテロアリーレンであるか、または以下の構造式によって表され:
R 1 およびR 2 は、各々独立して水素、任意選択で置換されたC1〜C12アルキル、任意選択で置換されたC1〜C12ヘテロアルキル、任意選択で置換されたC3〜C12シクロアルキルであるか、またはR 1 およびR 2 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R 3 およびR 4 は、各々独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R 5 は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR 6 R 7 であるか、または以下の構造式によって表され:
R 6 およびR 7 は、各々独立して水素、メチル、エチルであるか、またはR 6 およびR 7 は、それらが結合する窒素原子と一緒に、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を含有する5〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R 8 は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH 2 OHであり;
R 9 は、水素、−NR 10 R 11 、−C(O)R 12 、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R 10 、R 11 およびR 12 は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである、
項目27に記載の方法。
(項目29)
A 1 が、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換された(E)−スチルベンまたは任意選択で置換された(Z)−スチルベンからなる群から選択される、項目28に記載の方法。
(項目30)
A 1 が任意選択で置換されたナフチルである、項目28または29に記載の方法。
(項目31)
R 1 およびR 2 が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成する、項目28〜30のいずれかに記載の方法。
(項目32)
R 5 が、
である、項目28〜31のいずれかに記載の方法。
(項目33)
R 5 が、
であり、
yは3であり;
R 9 は、メチルである、
項目28〜32のいずれかに記載の方法。
(項目34)
前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(II)または式(III)または薬学的に許容されるその塩を有し:
上式で:
R 13 、R 14 およびR 15 は、各々独立して水素、−OHまたは任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)である、
項目27に記載の方法。
(項目35)
前記蛍光分子ローター化合物が:
からなる群から選択される、項目27に記載の方法。
(項目36)
前記蛍光分子ローター化合物が、以下の構造:
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である、項目27に記載の方法。
(項目37)
前記蛍光分子ローター化合物がアフトベチン−HClである、項目27に記載の方法。
第1の蛍光寿命に割り当てられた第1の光子の蛍光強度の第1の測定値を決定するステップであって、第1の光子は眼組織の領域から放射される、ステップと、
第2の蛍光寿命に割り当てられた第2の光子の蛍光強度の第2の測定値を決定するステップであって、第2の光子は眼組織の同じ領域から放射される、ステップと、
第1の測定値対第2の測定値の比を決定するステップと
を含む方法。
アミロイド結合性化合物;
アミロイドタンパク質に結合したアミロイド結合性化合物;および
アミロイドタンパク質
のうちの少なくとも1つの蛍光寿命を含む、項目4による方法。
前記方法が、目を照らすことの結果として生成される蛍光を含む光を受信するステップであって、前記光は第1の光子および第2の光子を含む、ステップと、
受信した光に基づいて、第1の光子の第1の蛍光寿命および第2の光子の第2の蛍光寿命を決定するステップと
をさらに含む、項目18の方法。
多指数関数減衰曲線をヒストグラムにあてはめるステップと、
少なくとも第1の蛍光寿命および第2の蛍光寿命を、それぞれの、多指数関数減衰曲線の成分である第1および第2の指数関数的減衰曲線の時間減衰速度から読み出すステップと
を含む、前記項目のいずれかの方法。
Claims (73)
- 眼組織における蛍光体の量を測定する方法であって、
a)前記眼組織をタンパク質に特異的に結合する第1の蛍光体と接触させるステップであって、前記タンパク質がアミロイドタンパク質および/またはその凝集体である、ステップと、
b)前記第1の蛍光体の蛍光を誘発するのに適し、参照として用いられる第2の蛍光体の蛍光を誘発するのに適する光源で前記眼組織を照らすステップと、
c)前記第1の蛍光体によって放射される蛍光の第1の光シグナル強度と、前記第2の蛍光体によって放射される蛍光の第2の光シグナル強度とを決定するステップであって、前記第1の光シグナル強度および第2の光シグナル強度の両方は、前記眼組織内の単一の位置の単一の測定に由来し、前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度の決定が光子を検出することによって実施され、前記第1の光シグナル強度は、前記第1の蛍光体の寿命値(τ1)の時点で、または前記第1の蛍光体の寿命区間(dt1)の間に、前記第1の蛍光体から放射される蛍光の強度であり、前記第2の光シグナル強度は、前記第2の蛍光体の寿命値(τ2)の時点で、または前記第2の蛍光体の寿命区間(dt1)の間に、前記第2の蛍光体から放射される蛍光の強度である、ステップと、
d)前記第1の光シグナル強度対前記第2の光シグナル強度の比(r)を決定するステップと、
e)決定した光シグナル強度の標準化のために前記第1の光シグナル強度対前記第2の光シグナル強度の前記比(r)を用いるステップと
を含む方法。 - 前記比(r)が、測定中の目の瞬きまたは目の運動とは無関係に不変である、請求項1に記載の方法。
- 前記寿命区間(dt1)および前記寿命区間(dt2)が、最大総光子数が検出されたときのそれぞれの寿命値を含むように選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記寿命区間(dt1)および前記寿命区間(dt2)が、それぞれの寿命値の半値全幅内に入る個別の寿命値を含むように選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第2の蛍光体が眼組織に含まれ、前記第2の光シグナル強度が眼組織の自己蛍光に由来する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度の決定が、前記眼組織を照らすステップの結果としてセンサーにおいて検出された光子の到達時間に基づいて実施される、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記光シグナル強度が時間相関単一光子計数法によって決定される、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記方法は、検出された光子のヒストグラムを時間の関数として構築するステップをさらに含み、前記ヒストグラムが経時的な光子の分布を示す、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒストグラムに曲線をあてはめるステップをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記寿命値τ1およびτ2が前記曲線から読み出される、請求項9に記載の方法。
- 前記眼組織を照らすステップの結果としてセンサーにおいて検出された光子数が、光子の到達時間とともに記録される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記寿命値(τ1)および前記寿命値(τ2)が、それぞれの最大光子数が検出されたときの寿命値である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記比(r)が、
a)寿命値(τ1)での光子数に基づく、前記第1の光シグナル強度
対
b)寿命値(τ2)での光子数に基づく、前記第2の光シグナル強度
の比として決定される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 - 前記比(r)が、
a)寿命区間(dt1)の範囲内の光子数に基づく、前記第1の光シグナル強度
対
b)寿命区間(dt2)の範囲内の光子数に基づく、前記第2の光シグナル強度
の比として決定される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 - 前記第1の蛍光体によって放射される蛍光の前記寿命値(τ1)および眼組織の前記自己蛍光の寿命値(τ2)が、少なくとも0.3ナノ秒異なる、請求項5、または請求項5を引用する場合の請求項6〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記タンパク質がアミロイド前駆体タンパク質(APP)である、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記タンパク質が、β−アミロイド(Aβ)、Aβ1−40、Aβ2−40、Aβ1−42またはこれらのタンパク質のうちの少なくとも1つの凝集体である、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度が水晶体に由来する、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記比(r)を、タンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値と比較するステップをさらに含む、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記比(r)を、アミロイドタンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値と比較するステップをさらに含む、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の蛍光体が前記タンパク質に直接的または間接的に結合する、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記タンパク質に特異的に結合する別の分子に前記第1の蛍光体が共有結合または非共有結合している、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の蛍光体が蛍光分子ローター化合物である、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(I)または薬学的に許容されるその塩を有し:
A1は、任意選択で置換されたC6〜C18アリーレン、任意選択で置換されたC5〜C18ヘテロアリーレンであるか、または以下の構造式によって表され:
R3およびR4は、各々独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R5は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR6R7であるか、または以下の構造式によって表され:
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R8は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH2OHであり;
R9は、水素、−NR10R11、−C(O)R12、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R10、R11およびR12は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項23に記載の方法。 - A1が、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換された(E)−スチルベンまたは任意選択で置換された(Z)−スチルベンからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- A1が任意選択で置換されたナフチルである、請求項24または25に記載の方法。
- R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項24〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(II)または式(III)または薬学的に許容されるその塩を有し:
R13、R14およびR15は、各々独立して水素、−OHまたは任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)であり;
R1およびR2は、各々独立して水素、任意選択で置換されたC1〜C12アルキル、任意選択で置換されたC1〜C12ヘテロアルキル、任意選択で置換されたC3〜C12シクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R5は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR6R7であるか、または以下の構造式によって表され:
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R8は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH2OHであり;
R9は、水素、−NR10R11、−C(O)R12、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R10、R11およびR12は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項23に記載の方法。 - 前記蛍光分子ローター化合物がアフトベチン−HClである、請求項23に記載の方法。
- 眼組織における蛍光体の量を測定するためのシステムであって、
a)前記眼組織を照らすための光源であって、前記光源は前記第1の蛍光体の蛍光を誘発するのに適しており、そして、参照として用いられる第2の蛍光体の蛍光を誘発するのに適しており、前記第1の蛍光体はタンパク質に特異的に結合し、前記タンパク質は、アミロイドタンパク質および/またはその凝集体であり、前記第1の蛍光体は前記眼組織と接触させられる、光源と、
b)前記第1の蛍光体によって放射される蛍光の第1の光シグナル強度と、前記第2の蛍光体によって放射される蛍光の第2の光シグナル強度とを決定するための手段であって、前記決定するための手段は、前記眼組織内の単一の位置の単一の測定に由来する前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度の両方を決定することを可能にするように適合され、ここで、前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度の決定が光子を検出することによって実施され、前記第1の光シグナル強度は、前記第1の蛍光体の寿命値(τ1)の時点で、または前記第1の蛍光体の寿命区間(dt1)の間に、前記第1の蛍光体から放射される蛍光の強度であり、前記第2の光シグナル強度は、前記第2の蛍光体の寿命値(τ2)の時点で、または前記第2の蛍光体の寿命区間(dt1)の間に、前記第2の蛍光体から放射される蛍光の強度である、手段と、
c)前記第1の光シグナル強度対前記第2の光シグナル強度の比(r)を決定する手段であって、ここで、前記第1の光シグナル強度対前記第2の光シグナル強度の前記比(r)は決定した光シグナル強度の標準化のために用いられる、手段と
を含むシステム。 - 前記比(r)が、測定中の目の瞬きまたは目の運動とは無関係に不変である、請求項34に記載のシステム。
- 前記寿命区間(dt1)および前記寿命区間(dt2)が、最大総光子数が検出されたときのそれぞれの寿命値を含むように選択される、請求項34または35に記載のシステム。
- 前記寿命区間(dt1)および前記寿命区間(dt2)が、それぞれの寿命値の半値全幅内に入る個別の寿命値を含むように選択される、請求項34または35に記載のシステム。
- 前記第2の蛍光体が眼組織に含まれ、前記第2の光シグナル強度が眼組織の自己蛍光に由来する、請求項34〜37のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度の決定が、前記眼組織を照らすことの結果としてセンサーにおいて検出された光子の到達時間に基づいて実施されることを特徴とする、請求項34〜38のいずれかに記載のシステム。
- 前記光シグナル強度が時間相関単一光子計数法によって決定されることを特徴とする、請求項34〜39のいずれかに記載のシステム。
- 検出された光子のヒストグラムが時間の関数として構築され、ヒストグラムが経時的な光子の分布を示すことを特徴とする、請求項34〜40のいずれかに記載のシステム。
- 前記ヒストグラムの曲線あてはめが実施されることを特徴とする、請求項41に記載のシステム。
- 前記寿命値τ1およびτ2が前記曲線から読み出される、請求項42に記載のシステム。
- 前記眼組織を照らすステップの結果としてセンサーにおいて検出された光子数が、光子の到達時間とともに記録される、請求項34〜43のいずれかに記載のシステム。
- 前記寿命値(τ1)および前記寿命値(τ2)が、それぞれの最大光子数が検出されたときの寿命値である、請求項34〜44のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が、
a)寿命値(τ1)での光子数に基づく、前記第1の光シグナル強度
対
b)寿命値(τ2)での光子数に基づく、前記第2の光シグナル強度
の比として決定されることを特徴とする、請求項34〜45のいずれかに記載のシステム。 - 前記比(r)が、
a)寿命区間値(dt1)の範囲内の光子数に基づく、前記第1の光シグナル強度
対
b)寿命区間値(dt2)の範囲内の光子数に基づく、前記第2の光シグナル強度
の比として決定されることを特徴とする、請求項34〜45のいずれかに記載のシステム。 - 前記第1の蛍光体によって放射される蛍光の前記寿命値(τ1)および眼組織の前記自己蛍光の寿命値(τ2)が、少なくとも0.3ナノ秒異なる、請求項38、または請求項38を引用する場合の請求項39〜47のいずれかに記載のシステム。
- 前記タンパク質がアミロイド前駆体タンパク質(APP)である、請求項34〜48のいずれかに記載のシステム。
- 前記タンパク質が、β−アミロイド(Aβ)、Aβ1−40、Aβ2−40、Aβ1−42またはこれらのタンパク質のうちの少なくとも1つの凝集体である、請求項34〜49のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1の光シグナル強度および前記第2の光シグナル強度が水晶体に由来することを特徴とする、請求項32〜50のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が、タンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値と比較されることを特徴とする、請求項34〜51のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が、アミロイドタンパク質の正常および病的レベルを区別するための閾値と比較されることを特徴とする、請求項34〜52のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が疾患の診断を助けるために用いられることを特徴とする、請求項34〜53のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が、アミロイド形成性疾患の診断を助けるために用いられることを特徴とする、請求項34〜54のいずれかに記載のシステム。
- 前記比(r)が、アルツハイマー病(AD)、家族性AD、散発性のAD、クロイツフェルト−ヤコブ病、変異クロイツフェルト−ヤコブ病、海綿状脳症、プリオン病(スクレーピー、ウシの海綿状脳症および他の獣医プリオン症を含む)、パーキンソン病、ハンチントン病(およびトリヌクレオチド反復病)、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群(21トリソミー)、ピック病(前頭側頭骨の認知症)、レーヴィ小体病、脳鉄蓄積による神経変性(ハレルフォルデン−スパッツ病)、シヌクレイン症(パーキンソン病、多系萎縮、レーヴィ小体による認知症および他を含む)、神経細胞核内封入体疾患、タウタンパク質症(進行性核上性麻痺、ピック病、大脳皮質基底核変性症、遺伝性前頭側頭骨の認知症(パーキンソン症を伴うまたは伴わない)、発病前の神経変性状態およびグアム筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症症候群を含む)からなる群から選択される疾患の診断を助けるために用いられることを特徴とする、請求項34〜55のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1の蛍光体が前記タンパク質に直接的または間接的に結合することを特徴とする、請求項34〜56のいずれかに記載のシステム。
- 前記タンパク質に特異的に結合する別の分子に前記第1の蛍光体が共有結合または非共有結合していることを特徴とする、請求項34〜57のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1の蛍光体が蛍光分子ローター化合物である、請求項34〜58のいずれかに記載のシステム。
- 前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(I)または薬学的に許容されるその塩を有し:
A1は、任意選択で置換されたC6〜C18アリーレン、任意選択で置換されたC5〜C18ヘテロアリーレンであるか、または以下の構造式によって表され:
R3およびR4は、各々独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R5は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR6R7であるか、または以下の構造式によって表され:
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R8は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH2OHであり;
R9は、水素、−NR10R11、−C(O)R12、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R10、R11およびR12は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項59に記載のシステム。 - A1が、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換されたナフチル、任意選択で置換された(E)−スチルベンまたは任意選択で置換された(Z)−スチルベンからなる群から選択される、請求項60に記載のシステム。
- A1が任意選択で置換されたナフチルである、請求項60または61に記載のシステム。
- R1およびR2が、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項60〜62のいずれかに記載のシステム。
- 前記蛍光分子ローター化合物が以下の構造式(II)または式(III)または薬学的に許容されるその塩を有し:
R13、R14およびR15は、各々独立して水素、−OHまたは任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)であり;
R1およびR2は、各々独立して水素、任意選択で置換されたC1〜C12アルキル、任意選択で置換されたC1〜C12ヘテロアルキル、任意選択で置換されたC3〜C12シクロアルキルであるか、またはR1およびR2は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意選択で置換された3〜12員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R5は−OH、任意選択で置換された−O(C1〜C6アルキル)、−NR6R7であるか、または以下の構造式によって表され:
上式で:
yは、1から10の整数であり;
R8は、出現毎に独立して、水素、−OHまたは−CH2OHであり;
R9は、水素、−NR10R11、−C(O)R12、任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、任意選択で置換されたC1〜C6ヘテロアルキルであり;
R10、R11およびR12は、各々独立して水素またはC1〜C6アルキルである、
請求項60に記載のシステム。 - 前記蛍光分子ローター化合物がアフトベチン−HClである、請求項60に記載のシステム。
- 前記第1の光シグナル強度および第2の光シグナル強度の両方は、前記眼組織の核上領域に由来する、請求項1〜11、13〜18および21〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の光シグナル強度および第2の光シグナル強度の両方は、前記眼組織の皮質領域に由来する、請求項1〜11、13〜18および21〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記第1の光シグナル強度および第2の光シグナル強度の両方は、前記眼組織の核上領域に由来する、請求項34〜44、46〜51および57〜69のいずれかに記載のシステム。
- 前記第1の光シグナル強度および第2の光シグナル強度の両方は、前記眼組織の皮質領域に由来する、請求項34〜44、46〜51および57〜69のいずれかに記載のシステム。
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