JP6493779B2

JP6493779B2 - ８９Ｚｒの標識方法

Info

Publication number: JP6493779B2
Application number: JP2014191365A
Authority: JP
Inventors: 文章竹中; 栄次松浦; 敬小田
Original assignee: Okayama University NUC; Sumitomo Heavy Industries Ltd
Current assignee: Okayama University NUC; Sumitomo Heavy Industries Ltd
Priority date: 2014-09-19
Filing date: 2014-09-19
Publication date: 2019-04-03
Anticipated expiration: 2034-09-19
Also published as: JP2016060726A

Description

本発明は、^８９Ｚｒの標識方法、及び^８９Ｚｒの標識装置に関する。

例えば、病院等でのＰＥＴ検査（ポジトロン断層撮影検査）等に使用される放射性薬剤を生成するための放射性同位元素（ＲＩ）として、ジルコニウム（^８９Ｚｒ）が用いられる場合がある。^８９Ｚｒを用いて放射性薬剤を生成する場合、^８９Ｚｒを抗体と結合させることによって^８９Ｚｒを標識する。このような^８９Ｚｒの標識方法が、特許文献１に開示されている。特許文献１では、精製した^８９Ｚｒをシュウ酸水溶液で溶解させ、ｐＨ調整を行った後に、^８９Ｚｒを抗体と結合させることによって^８９Ｚｒを標識する。

特表２０１３−５１００９３号公報

ここで、シュウ酸は医薬用外劇物であるため、^８９Ｚｒを溶解させたシュウ酸水溶液から^８９Ｚｒを分離させる必要が生じる。上述の特許文献１では、カラムを用いることによってシュウ酸と^８９Ｚｒとを分離しているが、その分、作業が煩雑になるという問題がある。一方、^８９Ｚｒ以外の金属ＲＩの溶解液は無害な物質である塩化物塩の溶液、例えば希塩酸溶液が用いられている。しかしながら、塩化物塩の溶液を^８９Ｚｒに適用することはできないという問題がある。これは、^８９Ｚｒの塩化物塩溶液を用いた場合、^８９Ｚｒ同士がクラスターを作り、^８９Ｚｒと抗体との反応性が落ちるためである。

本発明は、上述のような課題を解決するためになされたものであり、容易に^８９Ｚｒを標識することができる^８９Ｚｒの標識方法、及び^８９Ｚｒの標識装置を提供することを目的とする。

ここで、本発明の発明者らは、鋭意研究の結果、炭酸塩水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させた場合には、炭酸イオンが無害であるにも関わらず、^８９Ｚｒと抗体を結合させることができる、標識抗体を生成できることを見出すに至った。

そこで、本発明に係る^８９Ｚｒの標識方法は、^８９Ｚｒを抗体と結合させることによって^８９Ｚｒを標識する標識方法であって、炭酸塩水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させる溶解工程と、^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液と抗体とを混合することによって標識抗体を生成する標識抗体生成工程と、を備える。

また、本発明に係る^８９Ｚｒの標識装置は、^８９Ｚｒを抗体と結合させることによって^８９Ｚｒを標識する標識装置であって、炭酸塩水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させる溶解部と、^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液と抗体とを混合することによって標識抗体を生成する標識抗体生成部と、を備える。

本発明に係る^８９Ｚｒの標識方法及び^８９Ｚｒの標識装置によれば、弱塩基性の炭酸塩水溶液を用いて^８９Ｚｒを溶解させるため、溶解後に溶液のｐＨ調整を行う作業を不要とすることができる。また、炭酸イオンは無害な物質であるため、標識抗体を生成した後に、有害なシュウ酸を用いる時のように水溶液から標識抗体を分離させる作業を不要とすることができる。以上によって、容易に^８９Ｚｒを標識することができる。

本発明によれば、容易に^８９Ｚｒを標識することができる。

本発明の実施形態に係る^８９Ｚｒの標識装置を示している。（ａ）は本発明の実施形態に係る^８９Ｚｒの標識方法を示し、（ｂ）は比較例に係る^８９Ｚｒの標識方法を示している。実施例に係る実験結果を示す写真である。

以下、本発明の実施形態について、図面を参照しながら説明する。なお、図面の説明において同一要素には同一符号を付し、重複する説明は省略する。

図１は、本発明の実施形態に係る^８９Ｚｒの標識装置を示している。図１に示すように、標識装置１は、^８９Ｚｒが収容される第１の容器（溶解部）２と、炭酸塩水溶液が収容される第２の容器（炭酸塩水溶液収容部）３と、抗体溶液が収容される第３の容器（抗体溶液収容部）４と、^８９Ｚｒと抗体溶液を混合する混合槽（標識抗体生成部）５と、を備えている。

第１の容器２には、放射性同位元素（ＲＩ）として^８９Ｚｒが収容される。この^８９Ｚｒは、公知のＲＩ製造装置（ターゲット装置）において、イットリウム（^８９Ｙ）に荷電粒子線を照射することによって生成されたものであり、公知の精製装置において不純物を除去した後、不純物を除去された状態にて第１の容器２に収容される。第２の容器３には、^８９Ｚｒを溶解させるための炭酸塩水溶液が収容されている。炭酸塩水溶液の溶質として、炭化水素ナトリウム溶液などが用いられる。この炭酸塩水溶液は、１〜３Ｍ程度の濃度に設定されている。また、炭酸水溶液のｐＨは、８．５程度である。

第２の容器３の炭酸塩水溶液は、ラインＬ１を介して第１の容器２に供給される。これによって、第１の容器２にて^８９Ｚｒと炭酸塩水溶液が混合され、^８９Ｚｒが炭酸塩水溶液に溶解する。このとき、第１の容器２は、炭酸塩水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させる溶解部として機能する。第１の容器２内の^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液は、ラインＬ２を介して混合槽５へ供給される。なお、第２の容器３に^８９Ｚｒを供給することで^８９Ｚｒを炭酸塩水溶液に溶解させてもよく、第１の容器２及び第２の容器３とは別の容器に^８９Ｚｒ及び炭酸塩水溶液を供給して混合してもよい。

第３の容器４には、^８９Ｚｒと結合させるための抗体溶液が収容されている。抗体として、ＤＦＯのようなキレート部位を持つペプチド単位のものから、ｓｃＦｖ、フルボディ抗体までが用いられる。第３の容器４の抗体溶液は、ラインＬ３及びラインＬ２を介して混合槽５へ供給される。

混合槽５では、ラインＬ２を介して供給された^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液と、ラインＬ３を介して供給された抗体溶液とが混合される。混合槽５での混合は、室温付近の環境下において、０．５〜２時間静置することによって行われる。

次に、^８９Ｚｒの標識方法について説明する。まずは、本実施形態との比較を行うために、比較例に係る^８９Ｚｒの標識方法について、図２（ｂ）を参照して説明する。比較例に係る標識方法では、^８９Ｚｒを溶解させる溶液として、シュウ酸水溶液が用いられる点で、本実施形態に係る標識方法と相違している。具体的には、シュウ酸水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させる工程が実行される（ステップＳ１１０）。これによって、^８９Ｚｒが溶解したシュウ酸水溶液が得られる。

ここで、シュウ酸水溶液は強い酸性を示す水溶液であるため、アルカリ性の溶液を混合することでｐＨの調整を行ってｐＨを上げる必要がある。従って、ステップＳ１１０で得られた^８９Ｚｒが溶解したシュウ酸のｐＨ調整が行われる（ステップＳ１２０）。次に、^８９Ｚｒが溶解したシュウ酸水溶液と抗体溶液とを混合することによって標識抗体を生成する工程が実行される（ステップＳ１３０）。この時、得られる標識抗体には、人体に有害な物質であるシュウ酸イオンが含まれた状態となっている。従って、当該シュウ酸を除去するために、脱塩カラム等を用いて脱塩処理が実行される（ステップＳ１４０）。当該脱塩処理によって、シュウ酸イオンが除去された状態の標識抗体を得ることができる。

次に、図２（ａ）を参照して、本実施形態に係る^８９Ｚｒの標識方法について説明する。当該標識方法は、図１に示す標識装置１を用いて実行される。

まず、炭酸塩水溶液によって^８９Ｚｒを溶解させる工程が実行される（ステップＳ１０：溶解工程）。この工程では、図１に示す標識装置１において、^８９Ｚｒが収容された第１の容器２に対して、第２の容器３からラインＬ１を介して炭酸塩水溶液が供給される。これによって、^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液が得られる。

次に、ステップＳ１０で得られた^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液と抗体溶液とを混合することによって標識抗体を生成する工程が実行される（ステップＳ２０：標識抗体生成工程）。この工程では、図１に示す標識装置１において、混合槽５に対して第１の容器２からラインＬ２を介して^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液が供給されると共に、第３の容器４から抗体溶液が供給される。混合槽５では、^８９Ｚｒが溶解した炭酸塩水溶液と抗体水溶液が混合された状態で所定の時間の間、静置される。これによって、標識抗体が得られる。なお、標識抗体には炭酸イオンが含まれているが、人体に影響がない物質であるため、当該炭酸イオンを含んだまま標識抗体を患者に投与してもよい。

以上のように、本実施形態に係る^８９Ｚｒの標識方法及び^８９Ｚｒの標識装置１によれば、弱塩基性の炭酸塩水溶液を用いて^８９Ｚｒを溶解させるため、溶解後に溶液のｐＨ調整を行う作業を不要とすることができる。また、炭酸イオンは無害な物質であるため、標識抗体を生成した後に、有害なシュウ酸水溶液を用いる時のように水溶液から標識抗体を分離させる作業を不要とすることができる。以上によって、容易に^８９Ｚｒを標識することができる。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
精製装置で得られた乾固後の^８９Ｚｒを炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８強）で溶解させた。^８９Ｚｒが溶解した炭酸水素ナトリウム溶液に対して、バッファー、及び０〜１００μｍｏｌ／ＬのＤＦＯを添加し、室温で1時間のインキュベーション後に標識率を確認した。ＤＦＯ単体に対する^８９Ｚｒの標識率を図３（ｂ）に示す。

［実施例２］
精製装置で得られた乾固後の^８９Ｚｒを炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８強）で溶解させた。^８９Ｚｒが溶解した炭酸水素ナトリウム溶液に対して、バッファー、及び０〜４ｍｇ／ｍＬのＤＦＯ修飾抗体のゲンチジン酸溶液（放射線分解保護のため）を添加し、３７℃で1時間のインキュベーション後に標識率を確認した。ＤＦＯ修飾抗体に対する^８９Ｚｒの標識率を図３（ｃ）に示す。

［比較例１］
精製装置で得られた乾固後の^８９Ｚｒをシュウ酸水溶液（２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７程度に中和）で溶解させた。^８９Ｚｒが溶解したシュウ酸水溶液に対して、バッファー、及び０〜１００μｍｏｌ／ＬのＤＦＯを添加し、室温で１時間のインキュベーション後に標識率を確認した。ＤＦＯ単体に対する^８９Ｚｒの標識率を図３（ａ）に示す。

［評価］
図３においては、「始点」付近に存在している^８９Ｚｒが抗体と結合していることを示し、「終点」付近に存在している^８９Ｚｒが抗体と結合していないイオン状態であることを示す。図３（ａ）及び図３（ｂ）から理解されるように、炭酸水素ナトリウム溶液を用いた場合であっても、シュウ酸水溶液を用いた場合と、ＤＦＯ単体に対する反応性には大きな差は生じないことが確認される。また、図３（ｃ）から、抗体１ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で９５％以上の^８９Ｚｒが標識された。

以上より、炭酸水素ナトリウム溶液を用いても、比較例に係るシュウ酸水溶液を用いた場合と同等の結果を得ることができるため、シュウ酸水溶液に代えて炭酸水溶液を用いることが出来ることが確認された。従って、炭酸塩水溶液を用いることにより、シュウ酸水溶液を用いた場合から性能を低下させることなく、ｐＨ調整及び溶液から^８９Ｚｒを除去する工程を行うことなく、標識抗体を生成できることが確認された。

１…標識装置、２…第１の容器（溶解部）、３…第２の容器、４…第３の容器、５…混合槽（標識抗体生成部）。

Claims

^８９Ｚｒを抗体と結合させることによって^８９Ｚｒを標識する標識方法であって、
炭酸塩水溶液によって前記^８９Ｚｒを溶解させる溶解工程と、
前記^８９Ｚｒが溶解した前記炭酸塩水溶液と抗体とを混合することによって標識抗体を生成する標識抗体生成工程と、を備える^８９Ｚｒの標識方法。