JP6490660B2 - 活性に基づくプローブの化合物、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/794,296号の利益を請求し、その開示は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
政府支援の声明
本発明は、米国国立衛生研究所により授与されれプロジェクト番号5R01EB005011の下、政府支援によりなされた。政府は、本発明の特定の権利を有する。
種々の技術が、分子イメージングおよび疾患モニタリングの領域での利用のために現在開発されている。とりわけ、光学蛍光イメージングが、その感度、特異性および非侵襲性を考慮して、臨床ツールとして将来性を示しはじめているアプローチである。蛍光光学プローブの特異性は、場合によって、それらの生物学的標的によって提供され得る。例えば、生物学的試料中の酵素標的によって認識される光学プローブはしばしば、プローブの蛍光が、酵素反応に際して抑制が効かなくなる場合のみに、極めて特異的なシグナルを産する。理想的に、蛍光シグナルが、酵素反応によって活性化された後でさえ、プローブの蛍光部分がその酵素標的と結合したままである。そのような蛍光活性に基づくプローブ(ABPs)が、プロテアーゼ標的に対して記述されてきた。Blumら、(2009)PLoS One 4:e6374;doi:10.1371/journal.pone.0006374。ABPsは、酵素の活性部位触媒残基とのABPの反応からもたらされる永久共有結合によって、単純な蛍光性基質から区別可能である。蛍光基質が、それらの標的酵素による、触媒ターンオーバーからもたらされるシグナル増幅のために有利であるとみられ得るが、APBsは、標的酵素のそれらの共有改変のために、組織取込の増加した速度と、標的組織中のプローブの保持の延長を提示することがわかった。
しかしながら、より高い細胞取込を有する、システインプロテアーゼ活性のより広いスペクトルを標的とする、および検出の増加感度を提案する、システインプロテアーゼの新規活性に基づく蛍光プローブに対する必要性が、本分野で残っている。
Lはエーテル結合脱離要素(element)であり、
Tは標的化要素であり、
Dは検出可能要素である)
によって表されるような化合物が提供される。
式中、L1はリンカーであり、
AA1はアミノ酸側鎖であり、
UはO、NまたはSであり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ(aralkamino)、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである。
式中、R=QSY21およびn=6、
R=スルホ−QSY21およびn=6、
R=QSY21およびn=2および
R=スルホ−QSY21およびn=2。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)
(式中、
Lはエーテル結合脱離要素であり、
Tは標的化要素であり、
Dは検出可能要素である)
を有するプロテアーゼを標識化することにおける使用のための化合物。
(項目2)
Dが蛍光標識、放射標識またはキレータである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Dが、蛍光標識である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記蛍光標識がフルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
前記蛍光標識が、シアニン標識である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記シアニン標識が、Cy5である、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Tが、システインプロテアーゼへと、化合物を標的化させる、項目1に記載の化合物。
(項目8)
Tが、非ペプチド性標的化要素である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
前記非ペプチド性標的化要素が、トリアゾール構造を含む、項目8に記載の化合物。
(項目10)
以下の化合物、
の1つから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Tが、ペプチド性標的化要素である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
D−T−が、
(式中、L 1 はリンカーであり、
AA 1 はアミノ酸側鎖であり、
UはO、NまたはSであり、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである)である、項目11に記載の化合物。
(項目13)
L 1 が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置き換えられる、項目12に記載の化合物。
(項目14)
AA 1 が、必要に応じて1〜3個のA基で置換される、アラルキルアミノ酸側鎖である、項目12に記載の化合物。
(項目15)
UがOである、項目12に記載の化合物。
(項目16)
Dが蛍光標識、放射標識またはキレータである、項目12に記載の化合物。
(項目17)
Dが蛍光標識である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
前記蛍光標識がシアニン標識である、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記シアニン標識が、Cy5である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Lがクエンチャーを含む、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
LがL 2 −L 3 −Qであり、
L 2 がフェノキシ基であり、
L 3 がリンカーであり、
Qがクエンチャーである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Lが
であり、式中各Yが独立して電子求引基または水素である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
各Yが独立して、ハロゲンまたは水素である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
Lが
であり、L 3 が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子に置き換えられる、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Lが、
であり、
RがQSYクエンチャーであり、
nが1〜16の整数である、項目25に記載の化合物。
(項目27)
前記QSYクエンチャーが、親水性QSYクエンチャーである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
前記親水性QSYクエンチャーが、スルホ−QSYクエンチャーである、項目27に記載の化合物。
(項目29)
式(II)
(式中Dは蛍光標識であり、
L 3 はリンカーであり、
Qはクエンチャーである)を有する、項目12に記載の化合物。
(項目30)
式(III)
(式中、RはQSYクエンチャーであり、
Dはシアニン色素であり、
mおよびnは独立して、1〜16の整数である)
を有する項目29に記載の化合物。
(項目31)
RがQSY21またはスルホ−QSY21であり、DがCy5である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
以下の化合物
(式中、R=QSY21およびn=6、
R=スルホ−QSY21およびn=6、
R=QSY21およびn=2および
R=スルホ−QSY21およびn=2)の1つから選択される、項目31に記載の化合物。
(項目33)
項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、動物中のプロテアーゼを標識化することにおける使用のための組成物。
(項目34)
前記動物に、項目33に記載の組成物を投与する工程を含む、動物内のプロテアーゼを標識する方法。
(項目35)
前記動物に、項目33に記載の組成物を投与する工程と、
カセプシンシステインプロテアーゼとの組成物の反応から、前記動物中で発生した検出可能シグナルを測定する工程と、
を含み、前記検出可能シグナルが、前記動物内の腫瘍に関連する、動物内の腫瘍を可視化する方法。
(項目36)
前記検出可能シグナルが蛍光シグナルである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記蛍光シグナルが、腫瘍マージンにて発生する、項目36に記載の方法。
したがって、いくつかの様態において、本開示は、プロテアーゼ酵素、とりわけカセプシンを標識することにおける利用のための新規化合物を提供する。本開示の化合物は、式(I)
Lはエーテル結合脱離要素であり、
Tは標的化要素であり、
Dは検出可能要素である)
の化合物であり得る。
L1はリンカーであり、
AA1はアミノ酸側鎖であり、
UはO、NまたはSであり、
R1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである。
1.式中D−T−は短い検出可能ペプチド性基であり、Lはエーテル結合脱離要素である、式(I)の化合物。
2.検出可能ペプチド性基が、1〜4アミノ酸残基を含む、センテンス1の化合物。
3.D−Tが
各RAは独立して、水素またはR1であり、
RBは水素、R1、−C(O)R1、−C(O)OR1、−C(O)SR1または−C(O)N(R1)(RA)であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、保護基、または−L1−D−であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドであり、
L1はリンカーである、センテンス2の化合物。
4.各RAが水素であり、RBが−C(O)OR1である、センテンス3の化合物。
5.D−Tが、
各AA1およびAA2が独立して、アミノ酸側鎖または−L1−Dであり、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
6.D−Tが、
各AA1、AA2およびAA3は独立して、アミノ酸側鎖またはL1−Dであり、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
7.D−Tが、
各AA1、AA2、AA3およびAA4は独立して、アミノ酸側鎖または−L1−Dであり、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
8.L1は必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置き換えられる、センテンス3の化合物。
9.RBが−C(O)OR1である、センテンス3の化合物。
10.Dが蛍光標識、放射標識またはキレータである、センテンス3の化合物。
11.Dが蛍光標識である、センテンス10の化合物。
12.蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、センテンス11の化合物。
13.蛍光色素がシアニン標識である、センテンス12の化合物。
14.シアニン標識がCy5である、センテンス13の化合物。
式中R=QSY21およびn=6、
R=スルホ−QSY21およびn=6、
R=QSY21およびn=2ならびに
R=スルホ−QSY21およびn=2。
1.式中D−T−は短い検出可能ペプチド性基であり、
L3はリンカーであり、
Qはクエンチャーである、式(IV)の化合物。
2.検出可能ペプチド性基が、1〜4アミノ酸残基を含む、センテンス1の化合物。
3.D−Tが
各RAは独立して、水素またはR1であり、
RBは水素、R1、−C(O)R1、−C(O)OR1、−(C(O)SR1または−C(O)N(R1)(RA)であり、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、保護基、または−L1−D−であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドであり、L1はリンカーである、センテンス2の化合物。
4.各RAが水素であり、RBが−C(O)OR1である、センテンス3の化合物。
5.D−T−が、
各AA1およびAA2が独立して、アミノ酸側鎖または−L1−Dであり、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
6.D−T−が、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
7.D−Tが、
各RAは水素である、センテンス3の化合物。
8.L1は必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置換される、センテンス3の化合物。
9.RBが−C(O)OR1である、センテンス3の化合物。
10.Dが蛍光標識、放射標識またはキレータである、センテンス3の化合物。
11.Dが蛍光標識である、センテンス10の化合物。
12.蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、センテンス11の化合物。
13.蛍光色素がシアニン標識である、センテンス12の化合物。
14.シアニン標識がCy5である、センテンス13の化合物。
他の様態において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容され得る担体を含む薬学的組成物を提供する。そのような組成物は、例えば、動物における組織のイメージングにて有用であり、さらに、動物内の酵素、例えばプロテアーゼ酵素の活性を査定することにおいて有用である。とりわけ、カセプシンを標識する本発明の化合物に対して、薬学的組成物は、がん細胞の非侵襲性光学イメージングに対するツールとして有用に働き得る。
他の様態において、本発明は、本発明の組成物を動物に投与する工程を含む、動物における腫瘍を可視化する方法を提供する。
本研究の目的は、がんの非侵襲性光学イメージングのために使用可能であった既存のqABPsと比較して、全体の改善されたインビボ特性を有するqABPを開発することである。したがって、プローブの3つの主要な要素、クエンチャー、リンカーおよび求電子「弾頭(warhead)」を最適化することを決定した。今日までに報告されたシステインカセプシンqABPsの最も大きな障害の1つは、比較的貧弱な水溶性である。スルホネート基をしたがって、水溶性、それによってプローブのバイオ分散を改善するために、QSY21クエンチャー(Xingら、(2005)J.Am.Chem.Soc.127:4158−9)に導入した。求電子剤とクエンチャーを結ぶスペーサーの長さはまた、qABPの親油性を減少させるために変化させた。最後に、新規求電子剤を、可能性あるカセプシン標的の範囲を増加させるために調査した。システインカセプシンファミリーの様々なメンバーが、種々のがんにてアップレギュレートされるので(Mohamed&Sloane(2006)Nat.Rev.Cancer(2006)6:764−75)、腫瘍におけるより明るい蛍光シグナルが、プローブが、広いスペクトルのシステインカセプシン活性を標的化する場合に、予想されるであろう。より汎反応性プローブを得るために、求電子剤の大きさを減少させ、活性を増加させた。2,3,5,6−テトラフルオロ置換フェノキシメチルケトン(PMK)求電子剤が、2,6−ジメチル安息香酸誘導アシルオキシメチルケトン(AOMK)と比較して、システインジペプチジルアミノペプチダーゼに対してより大きな反応性を有することは以前に示されている。Deuら、(2010)Chem Biol.17:808−819。より小さな大きさのPMKがまた、システインカセプシンのいくつかの結合溝が、立体的に制限されるので、凡反応性を増加させ得る。Blumら(2005)Nat.Chem.Biol.1:203−9、Blumら、(2007)Nat.Chem.Biol.3:668−77、Paulick&Bogyo(2011)ACS Chem.Biol.6:563−72。さらに、フェノールエーテルは、エステラーゼによって分解され得るエステル結合を含む、AOMK求電子剤と比較して、インビボにてより安定であると推定される。
一般
全ての樹脂および試薬は、商業供給業者から購入し、さらなる精製なしに使用した。使用した全ての溶媒は、HPLCグレードであった。全ての水感受性反応を、アルゴンの陽圧下、無水溶媒中で実施した。反応を、API 150EX単一四極子質量分析機(Applied Biosystems)を用いて、LC−MSによって解析した。逆相HPLCを、C18カラムを用いて、ÅKTAエクスプローラ(Amersham Phrmacia Biotech)にて実施した。パルス場勾配アクセサリを備えたVarian 400MHz(400/100)、Varian 500MHz(500/125)またはVarian Inova 600MHz(600/150MHz)上でNMRスペクトルを記録した。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランに対して、ppm(δ)で与える。カップリング定数をHzで示す。蛍光ゲルを、Typhoon9400フラットベッドレーザースキャナ(GE Healthcare)を用いてスキャンした。インゲル標識化強度を、Image Jソフトウェアを用いて定量した。統計解析を、Microsoft Excelを用いて実施し、s.e.m.を、s.d.をnの平方根によって割ることによって計算した。蛍光顕微鏡イメージを、10×、40×および63×対物レンズを備えるZeiss共焦点LSM710およびZeiss Axiovert 200M逆顕微鏡(Carl Zeiss)上で取得した。顕微鏡およびカメラを制御するために、そしてデータ解析(Intelligent Imaging Innovations)のために、スライドブックソフトウェアを使用した。
以下の化合物の合成のための合成スキームを、スキーム1にて以下に描写する。
RAW細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS;GIBCO)、100ユニット/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン(GIBCO)を補足したDMEM(GIBCO)中で培養した。4T1細胞(ATCC)を、10%ウシ胎児血清(FBS;GIBCO)、100ユニット/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン(GIBCO)を補足したRPMI(GIBCO)中で培養した。全ての細胞を、5% CO2加湿インキュベータ中、37℃で培養した。無傷細胞標識化のために、他に言及しない限り、細胞を、培養培地中、プローブ(DMSO中500×)に曝露し、37℃にて2時間インキュベートした。示したところで、細胞を1時間、阻害剤JPM−OEt(DMSO中500×)とともに前インキュベートするか、細胞添加の前に、4時間、マウス血清(9μl血清に加えたDMSO中1μlプローブストック溶液)に曝露した。標識化の後、細胞をPBSにて洗浄し、低張溶解緩衝液(50mM PIPES pH7.4、10mM KCl、5mM MgCl2、2mM EDTA、4mM DTTおよび1% NP−40)中に再懸濁させ、15分間氷上に置き、4℃にて30分間遠心し、上清を回収し、タンパク質濃度を、BCAキット(pierce)を用いて決定した。40μgの総タンパク質を、4×SDS−試料緩衝液の添加と、3分間100℃での加熱によって変性させ(denatured be)、SDS−PAGE(15%)によって分解し、標識化プロテアーゼを、Typhoonイメージャ(GE Healthcare)にてゲルをスキャンすることによって可視化した。標識化強度を、Image Jソフトウェアを用いて定量化した。細胞溶解物中のカセプシン標識化のために、細胞を回収し、PBSにて洗浄し、クエン酸緩衝液(50mMクエン酸緩衝液pH5.5、5mM DDT、0.5%CHAPS、0.1%Triton X)中に再懸濁させた。氷上で15分、および4℃にて30分間の遠心の後、上清を集め、タンパク質濃度を、BCAキット(pierce)を用いて決定した。40μgの総タンパク質を、示唆したプローブ(DMSO中200×)に対して、1時間37℃で曝露した。4×SDS−試料緩衝液を加え、タンパク質を、100℃にて3分間変性させ、上記のように解析した。生細胞顕微鏡のために、RAW細胞を、フェノールレッドを含まない完全培地中、1・105細胞の密度で、35mmガラス底ディッシュ(インビトロ科学的)中に播き、一晩培養した。細胞を、DMSOまたは1μMプローブ(DMSO中500×)いずれかに2時間曝露した。最後の1時間、Lysotracker−グリーン(200nM最終濃度、DMSO中1000×)を細胞に加えた。示したところで、細胞を、阻害剤JPM−OEt(DMSO中500×)とともに1時間前インキュベートした。細胞を、Zeiss Axiovert 200M共焦点顕微鏡を用いて40×にて、Cy5およびFITCチャンネルにてイメージ化した。
全ての動物取扱および実験を、現National Institutes of Health and Stanford University Institutional Animal Care and Use Committeeガイドラインにしたがって実施した。メスBALB/cマウス(6〜8週、Jackson Laboratory)を、イソフラン麻酔下、PBS中1・105 4T1細胞(ATCC)で、脂肪体番号2および7に注射し、腫瘍増殖をモニタした。イメージングの24時間前に、対象領域の毛を、「Nairローション」を用いて除去した。10日目に、指定したプローブ(20nmol、0.8nmol g−1)を、100μL容量(PBS中20%DMSO)中、尾静脈を介して投与した。注射の後、マウスを、IVIS100システム(Xenogen)を用いて、指定した時間点にて、非侵襲性にイメージ化した。イメージを、Living Imageソフトウェア(PerkinElmer)にて解析した。最終点の後、マウスをイソフルオランで麻酔し、頸椎脱臼によって殺した。エクスビボ蛍光測定と、インビボプローブ標識化プロファイルの査定のために、腫瘍を取り除き、FMT2500(PerkinElmer)を用いてイメージ化し、組織を、クエン酸緩衝液(50mMクエン酸緩衝液pH5.5、5mM DDT、0.5% CHAPS、0.1% TritonX)中で超音波処理した(氷上1分間)。4℃にて30分間の遠心の後、上清を回収し、タンパク質濃度をBCAキット(pierce)を用いて決定した。40μgの総タンパク質を、SDS−試料緩衝液中、100℃にて3分間変性させ、上記のように解析した。免疫蛍光に関して、切除された腫瘍を、PBS中4% PFA溶液中で、4℃にて6時間インキュベートし、続いて30%スクロース溶液中で一晩(overnight overnight)インキュベートし、OCT培地中で組織を(fo)凍結した。6−μm切片をアセトンで固定し、PNBブロッキング緩衝液でブロックし、ラット抗−マウスCD68(1:1000、Serotec)と一晩インキュベートした。AlexaFluor−488と共役したヤギ抗−ラット(1:500;Invitrogen)を、室温にて1時間インキュベートした。切片を次いで、DAPI(2μg/mL;Invitrogen)で、5分間染色し、次いでProLong Gold Mounting Medium(Invitrogen)にマウントした。組織を次いで、Zeiss Axiovert 200M顕微鏡を用いて可視化した。
Claims (22)
- 式(I)
(式中、
D−T−が、
(式中、Dは、蛍光標識であり、
L 1 はリンカーであり、
AA 1 はアミノ酸側鎖であり、
UはO、NまたはSであり、
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、必要に応じて1〜3個のA基で置換され、
各Aは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルクアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルクアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミドまたはアジドである)であり、
Lは、L 2 −L 3 −Qであり、
L 2 がフェノキシ基であり、
L 3 がリンカーであり、
Qがクエンチャーである)
を有するプロテアーゼを標識化することにおける使用のための化合物。 - L1が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子で置き換えられる、請求項1に記載の化合物。
- AA1が、必要に応じて1〜3個のA基で置換される、アラルキルアミノ酸側鎖である、請求項1に記載の化合物。
- UがOである、請求項1に記載の化合物。
- 前記蛍光標識が、フルオレセイン、オレゴングリーン、ボラ−ジアザ−インデセン、ローダミンまたはシアニン標識である、請求項1に記載の化合物。
- 前記蛍光標識がシアニン標識である、請求項5に記載の化合物。
- 前記シアニン標識が、Cy5である、請求項6に記載の化合物。
- Lが
であり、式中各Yが独立して電子求引基または水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Yが独立して、ハロゲンまたは水素である、請求項8に記載の化合物。
- Lが
であり、L3が必要に応じて置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子が必要に応じてヘテロ原子に置き換えられる、請求項9に記載の化合物。 - Lが、
であり、
RがQSYクエンチャーであり、
nが1〜16の整数である、請求項10に記載の化合物。 - 前記QSYクエンチャーが、親水性QSYクエンチャーである、請求項11に記載の化合物。
- 前記親水性QSYクエンチャーが、スルホ−QSYクエンチャーである、請求項12に記載の化合物。
- 式(II)
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式(III)
(式中、RはQSYクエンチャーであり、
Dはシアニン色素であり、
mおよびnは独立して、1〜16の整数である)
を有する請求項14に記載の化合物。 - RがQSY21またはスルホ−QSY21であり、DがCy5である、請求項15に記載の化合物。
- 以下の化合物
(式中、R=QSY21およびn=6、
R=スルホ−QSY21およびn=6、
R=QSY21およびn=2および
R=スルホ−QSY21およびn=2)の1つから選択される、請求項16に記載の化合物。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、動物中のプロテアーゼを標識化することにおける使用のための組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、動物内のプロテアーゼを標識するための組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物を含む、動物内の腫瘍を可視化するための組成物であって、カセプシンシステインプロテアーゼとの化合物の反応から、前記動物中で発生した検出可能シグナルが測定され、前記検出可能シグナルが、前記動物内の腫瘍に関連する、組成物。
- 前記検出可能シグナルが蛍光シグナルである、請求項20に記載の組成物。
- 前記蛍光シグナルが、腫瘍マージンにて発生する、請求項21に記載の組成物。
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