JP6474797B2 - インターロイキン15(il−15)アンタゴニスト並びに自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のためのその使用 - Google Patents
インターロイキン15(il−15)アンタゴニスト並びに自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、インターロイキン15(IL−15)アンタゴニスト、並びに、特に自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のためのその使用に関する。
IL−15は、T細胞活性化因子として2つの研究グループによって同時に同定された14〜15kDaのサイトカインであり(Grabstein, K. H. et al., Science 1994, 264, 965-968; Burton, I. D. et al., Proc. Natl.Acad. Sci. USA 1994, 91, 4935-4939)、NK細胞及びT細胞の分化及び増殖に関与している。IL−15の高レベルの発現は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えばクローン病(Kirman I., Am. I. Gastroenterol. 1996, 91: 1789-1794)、乾癬(Rickert R., J. Immunol., 2000, 165: 2240-2250)、白血病(YamadaY Leukemia and Lymphoma 1999, 35: 37-45)、及び関節リウマチ(RA)(McInnes I. B., Immunology Today 1998, 19: 75-79; Graft rejection (Pavlakis M, transplnatation 1996, Manfro RC., Transplant Proc. 1997)の病因と関連している。したがって、IL−15アンタゴニストは、炎症性疾患を処置するための可能性ある治療薬であり得、いくつかのIL−15アンタゴニストが先行技術に記載されている。例えば、Ferrari-Lacraz S. et al.は、免疫グロブリンのFcドメインに融合されたIL−15突然変異体からなるIL−15アンタゴニストを記載し、該アンタゴニストは、関節リウマチの処置に有用であり得ることを実証した(Ferrari-Lacraz S, Zanelli E, Neuberg M, Donskoy E, Kim YS, Zheng XX, Hancock WW, Maslinski W, Li XC, Strom TB, Moll T. Targeting IL-15 receptor-bearing cells with an antagonist mutant IL-15/Fc protein prevents disease development and progression in murine collagen-induced arthritis. J Immunol. 2004 Nov 1;173(9):5818-26)。Bemard et al.は、2004年に、IL15−Rαへの結合のためのIL−15分子の2つの配列を同定した。そうした配列は、成熟タンパク質におけるアミノ酸44〜52及び64〜68を含み、彼らはまた、IL−15のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用し得る突然変異タンパク質も記載した(Bemard I. et al. I Biol Chem 2004, 279: 24313-24322)。さらに、Pedreau H. et al.(Harmonie Perdreau; Ariane Plet; Yannick Jacques; Universite de Nantes. Unite de Formation et de Recherche de Medecine et des Techniques Medicales.; Ecole doctorale 502 Biologie-Sante (Nantes-Angers).Biologie de l'interleukine-15: de son ADN a ses voies de signalisation. 2010; These de doctorat : Medecine. Biologie, medecine et sante. Immunologie : Nantes : 2010)は、バキュロウイルスにおける産生のための2つのIL−15突然変異タンパク質を記載した。
本発明は、インターロイキン15(IL−15)アンタゴニスト、並びに、特に自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置のためのその使用に関する。
本発明者らは、Fcフラグメントに融合させることのできる新規なIL−15突然変異分子を設計した。突然変異はIL−15Rβ鎖と相互作用するIL−15界面上に位置し、これによりIL−2及びIL−15の推定される受容体であるIL−15Rβ/γヘテロ二量体受容体及びIL−15Rββホモ二量体受容体の両方を通して、IL−15のシグナル伝達を妨げる。したがって、一般的なγ鎖ではなくIL−15Rβ鎖を標的とするIL−15アンタゴニストを使用する戦略は、それ故、より効率的であろう。なぜなら、当業者は、IL−15受容体の全てのあり得る形態(IL15Rα/β/γ、IL−15Rβ/γ、及びIL−15Rβ/β)を遮断することによって、該分子は、CD8T細胞及びNK細胞の両方の作用をより効率的に遮断するであろうことを予期できるからである。
配列番号11(GGGGS GGGGS GGGGS GGGGS)
配列番号12(GGGGS)
配列番号13(GGS)
配列番号14(GGG)
配列番号15(GGGSS GGGSS GGGSS)
材料及び方法:
IL−15AN−Fc融合タンパク質の発現及び精製
IL−15アンタゴニストは、Quick change部位特異的突然変異誘発キット(Stratagene, La Jolla, USA)を用いて作製された2つの拮抗性の点突然変異N65K及びL69Rを保持して、IL−15と受容体のβサブユニットとの結合を消失させるように設計された。IL−15の発現を増加させるために、コード配列の3'末端に存在するATリッチ配列を、アミノ酸を変化させることなく、5’リン酸化オリゴ:アンチセンスオリゴ5'-CTCCTTGATGTTCTTCTCCTCCAGTTCCTCAC-3'(配列番号5)及びセンスオリゴ5'-TTCCTGCAGAGCTTCGTACATATTGTCCAAATGTTCATC-3'(配列番号6)を使用してPCRで突然変異させた。IL−15の生物学的活性を顕著に変化させることなく、IL−15の溶解度を高めるために、ロイシン45をアスパラギン酸へとPCRで切り替えた。さらに、IL−15アンタゴニストの三重突然変異体を、FcγR及びC1qの結合にとって、並びにIL−2シグナルペプチドによって駆動される発現にとって重要であるアミノ酸上で突然変異させた、工学操作されたマウスIgG2a Fc領域に融合させた(pFuse−mIgG2Aa1-Fc2、Invivogen、San Diego)。IL−15 DNAフラグメントを、pFuseプラスミドのEcoRI部位とNcoI部位との間にライゲートし、2つのドメイン間にAMVRSペプチドリンカーを作った。得られた発現カセットをPCRで抽出し、平滑なライゲーションによって、ヒトEF1αプロモーターの下流のpLV−EF1−MCSレンチウイルス発現プラスミドにさらにライゲートした。ウイルスに由来するベクターをVectalys(Labege, France)によって作製し、これを使用してCHO−S細胞に形質導入し、10ml/LのHT補助剤を含有するCD−CHO培地中でさらに培養した。IL−15アンタゴニストを、組換えCHO−S細胞の5日間培養液の上清から回収し、GTP技術(Labege, France)によってプロテインAセファロースカラムでアフィニティ精製し、Superdex G200でゲル濾過した。
6〜8週令の雄DBA/1マウス(Janvier(登録商標))を全ての実験に使用した。ウシ気管軟骨に由来するII型コラーゲン(Sigma C1188)を、4℃の0.1M 酢酸中2mg/mlで一晩溶解した。その後、II型コラーゲン溶液を、小さな刃を有するホモジナイザーを使用して、等容量のフロイント完全アジュバント(Difco 231131)と共に前記されているように(Ruchatz, The Journal of Immunology, 1998, 160: 5654-5660)乳化させた。コラーゲン誘発関節炎を誘発するために、II型コラーゲン 200μgを、DBA/1マウスの尾の付け根に皮内注射した。免疫化から21日後、0.05M 酢酸中II型コラーゲン200μgを用いて動物の腹腔内に負荷した。
II型コラーゲンを用いての免疫化及び続く負荷の後、22日目から開始して、動物を2つの群に分類した:各群は、IgG2a(eBioscience 14-4724)又はIL−15AN−Fc融合タンパク質のいずれかの1日あたり1回の注射あたり1.5μgの腹腔内注射を1日1回2週間受けた。マウスを、以下の基準に基づいて関節炎の兆候について毎日評価した:等級0、正常な関節及び腫脹なし;等級1、軽度の腫脹及び/又は紅斑;等級2、顕著な浮腫、又は足若しくはいくつかの指の発赤;及び等級3、全ての足の重度な腫脹及び/又は関節強直。各々の手足について個々に等級付けを行ない、各マウスについての臨床スコアの最大値は12であった。
DBA/1マウスを、上記のようにII型コラーゲンを用いて免疫化及び負荷し、以下の基準に基づいて関節炎の兆候について毎日モニタリングした::等級0、正常な関節及び腫脹なし;等級1、軽度の腫脹及び/又は紅斑;等級2、顕著な浮腫、又は足若しくはいくつかの指の発赤;等級3、全ての足の重度な腫脹;及び等級4、関節強直。動物が、1という臨床スコアの最小値を有する顕性の関節炎を発症した場合、それらを処置群に無作為に割り当て、それらにIgG2a又はIL−15AN−Fc融合タンパク質(1日あたり1回の注射あたり1.5μg)のいずれかを14日間連続して投与した。関節炎を発症した動物のみを分析に含めた。
脾臓NK細胞及びCD8+T細胞を、IL−15AN−Fc又はIgG2Aの最後の腹腔内注射(35日目)から1時間後にFACS Caliburフローサイトメーター(Becton Dickinson)を使用することによって決定した。マウス脾臓細胞を、FITCにコンジュゲートさせた抗マウスCD3e mAb、APCにコンジュゲートさせた抗マウスNKp46 mAb、FITCにコンジュゲートさせた抗マウスCD11b mAb、及びフィコエリトリン(PE)にコンジュゲートさせた抗マウスCD27(BD Pharmingen)、又はFITCにコンジュゲートさせた抗マウスCD3e mAb、APCにコンジュゲートさせた抗マウスCD8 mAb、PEにコンジュゲートさせた抗マウスCD122 mAb、及びFITCにコンジュゲートさせた抗マウスCD44 mAbのいずれかの飽和量(1μg/106個の細胞)と共にインキュベートした。データを、FlowJoソフトウェア(BD Biosciences)を使用して処理した。
足を死後に取り出し、1%パラホルムアルデヒド中で3日間かけて固定させ、5%EDTA中で2週間かけて脱灰し、その後、薄片を作るためにパラフィンに包埋させた。連続矢状切片を作製し、スライドガラス上にのせ、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。組織切片を光学顕微鏡によって分析した。
IL−15AN−Fcの作製
前臨床試験のための具体的なIL−15アンタゴニストを得るために、ヒトIL15に対応する配列を発現ベクター(GTP Technology, Labege, France)にクローニングし、CHO−S細胞において発現させ、突然変異させた後、最適化し、工学操作されたマウスIgG2a Fc領域に連結させた。IL−15アンタゴニスト−IgG2aタンパク質を抽出し、プロテインAセファロースアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。その分析は、ゲル濾過カラムで見かけ上260kDaの一本の同質なピークとして溶出した、97%の純粋なタンパク質を示した。予想されたサイズよりも大きなこのサイズは、グリコシル化タンパク質の非定型的な挙動、又はFc−二量体の二量体の存在に起因する可能性がある。10pM IL−15を用いて誘導された、CTLL2増殖アッセイにおけるインビトロでの精製タンパク質のアンタゴニスト活性は、2.5nMという最大半量の濃度(IC50)で完全な阻害を示した(示されていない)。
フロイント完全アジュバント中II型コラーゲンを皮内に注射されたマウスは、21日後にコラーゲンを腹腔内に負荷された時に重度の関節炎を発症した。罹患した関節は、顕著な腫脹及び浮腫を示し、最終的には制限された可動性及び関節強直が生じた。疾患の発症は、コラーゲンによる負荷後すぐに始まった体重の減少を伴い、これは約2週間続き、その後、マウスの体重は増大した(図1A及び図3A)。疾患発症の重度は、IgG2aを受けた対照と比較して、コラーゲン負荷後の日に始めたIL−15AN−Fc 1.5μgの腹腔内注射を毎日受けたマウスにおいて顕著に減少した。IL−15AN−Fcの効果は、足厚の平均値に関して特に明白であったが(図1C)、臨床スコアの平均値に関しては可視的ではあるが有意ではなかった(図1D)。IL−15AN−Fcを毎日2週間処置することは、マウスの脾臓における全ての成熟したNKp46+CD3−CD11b+CD27−NK細胞並びに全てのCD8+細胞及び記憶CD8+CD44+CD122+細胞の比率に影響を及ぼさなかった(図2)。
すでに関節炎の確立されたマウスにおける疾患進行に対するIL−15AN−Fcの効力を決定するために、免疫化動物の処置を、マウスが少なくとも1の臨床スコアの平均値を有する顕性の関節炎を発症した場合にのみ開始し(臨床スコアの平均値、IL−15AN−Fc群及びIgG2a群について、それぞれ1.2±0.4及び2.0±0.9)、その後、マウスは、IgG2a又はIL−15AN−Fc(1.5μg/日)のいずれかを14日間腹腔内に受けた。図3C及びDに示されているように、対照IgG2aを用いての処置は、関節炎の進行に影響を及ぼさなかった。対照的に、IL−15AN−Fcを用いての処置は、処置の経過の最中及び処置後において疾患の進行を制限した(示されていない)。この治療効果は非常に有意であった(マンホイットニー検定、p<0.001)。
材料及び方法:
マウス:
8週令のC57BL/6(JANVIER LABS)を使用した。
雄C57BL/6マウスにおいてIL−15AN−Fc 10mgの1回の静脈内注射後にIL−15AN−Fcの半減期を評価した。各時点で、血液を回収し(1時点あたり3匹のマウス)、遠心分離にかけ、血漿を−20℃で保存した。IL−15AN−Fcの濃度を、ELISAによって決定した。薬物動態パラメーターを、1−コンパートメントモデル:Ae−Bxを使用して計算し、AはIL−15AN−Fcの開始濃度(10μg)であり、Bは、GraphPad Prismソフトウェアを用いて決定された。半減期T1/2=Ln(2)/B。
血漿中のIL−15AN−Fcの量を決定するために、1.25μg/mlの濃度のFc−IL−15Rα(R&D system)を捕捉分子として使用した。プレートを、1時間の間にPBS−tween5%ミルクを用いて飽和させた。洗浄後、血清を室温で2時間かけて加えた。Fcに対して指向された250ng/mLで希釈されたHRPヤギ抗マウスIgG(H+L)(INTERCHIM)を、1時間かけて加えた。洗浄後、TMB(INTERCHIM)基質溶液を最後に加え、吸光度を分光光度法(450nm)によって測定した。IL−15AN−Fcの標準的な範囲を平行して実施した。
IL−15AN−Fcが定常状態のNK細胞及びT細胞の発達に対して効果を及ぼすかどうかを決定するために、雄C57BL/6マウスの3つの群(3匹/群)に、異なる用量のIL−15AN−Fc(1.5、5及び25μg)を1日1回腹腔内注射し、5日目に屠殺した。脾臓を回収し、NK細胞(BD Biosciencs製のFITCハムスター抗マウスCD3、及びe-Bioscience製のAPC抗マウスNK1.1)及びCD8+T細胞(BD Biosciencs製のFITCハムスター抗マウスCD3、及びe-Bioscience製のAPC抗マウスCD8α)集団を、フローサイトメトリーCALIBURによって決定し、データをFlowJoソフトウェアによって分析した。
IL−15AN−Fcは、インビボで約12時間の半減期を有する(図4)。異なる濃度での4日間かけてのその注射は、マウスNK細胞及びCD8+T細胞の恒常性に対して全く効果を及ぼさなかった(図5)。
本出願全体を通して、様々な参考文献が、本発明が属する技術分野の状態を記載している。これらの参考文献の開示は、本開示への参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (17)
- 45位のロイシン残基がアスパラギン酸残基によって置換され、65位のアスパラギン残基がリジン残基によって置換され、69位のロイシン残基がアルギニン残基によって置換されている、配列番号1に示されたアミノ酸配列を有するIL−15突然変異ポリペプチド。
- 異種ポリペプチドに融合された請求項1記載のIL−15突然変異ポリペプチドからなる融合タンパク質。
- 異種ポリペプチドが免疫グロブリン定常ドメインである、請求項2の融合タンパク質。
- 免疫グロブリン定常ドメインが、任意の免疫グロブリン、例えばIgG−1、IgG−2、IgG−3、又はIgG−4サブタイプ、IgA(IgA−1及びIgA−2を含む)、IgE、IgD、又はIgMから得られる、請求項3の融合タンパク質。
- 免疫グロブリン定常ドメインがFc領域である、請求項3の融合タンパク質。
- IL−15突然変異ポリペプチドと免疫グロブリン定常ドメインが、リンカーによって連結されている、請求項3の融合タンパク質。
- リンカーが、4;5;6;7;8;9;10;11;12;13;14;15;16;17;18;19;20;21;22;23;24;25;26;27;28;29;30個のアミノ酸残基を有する、請求項6の融合タンパク質。
- リンカーが、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、及び配列番号15からなる群より選択される、請求項6の融合タンパク質。
- 配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号7、配列番号8及び配列番号9からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する、請求項3記載の融合タンパク質。
- 請求項1記載のIL−15突然変異ポリペプチド又は請求項2〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質をコードする単離された核酸。
- 請求項10記載の核酸を含むベクター。
- 請求項10記載の核酸又は請求項11記載のベクターによってトランスフェクトされ、感染され、又は形質転換された細胞。
- (i)請求項12記載の細胞を、該ポリペプチド又は融合タンパク質の発現を可能とするに適した条件下で培養すること;及び(ii)発現されたポリペプチド又は融合タンパク質を回収することからなる工程を含む、請求項1記載のIL−15突然変異ポリペプチド又は請求項2〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質を産生する方法。
- 請求項2〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質の二量体からなるIL−15アンタゴニスト。
- 請求項1記載のIL−15突然変異ポリペプチド、請求項2〜9のいずれか一項記載の融合タンパク質、又は請求項14記載のアンタゴニストを含む、患者における免疫応答を抑制するための医薬組成物。
- 患者が、リウマチ性疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、皮膚筋炎、多発性筋炎、ライター症候群又はベーチェット病、II型糖尿病、甲状腺の自己免疫疾患、例えば橋本甲状腺炎又はグレーブス病、中枢神経系の自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、重症筋無力症、又は脳脊髄炎、様々な天疱瘡、例えば尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉性天疱瘡、シネア・アッシャー症候群、又はブラジル天疱瘡、乾癬、及び炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、又はクローン病からなる群より選択された自己免疫疾患を患っている、請求項15記載の医薬組成物。
- 移植片生着を促進するための、及び移植片対宿主病の患者を処置するための、請求項15記載の医薬組成物。
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