JP6431476B2 - オステオプロテゲリン由来の組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
一般的に、本発明は、生物学的医薬ならびに骨吸収と関連する状態、例えば腫瘍におけるその使用の分野に関する。さらに具体的には、本発明は、NF−カッパBリガンド(RANKL)の受容体アクチベーターに結合するオステオプロテゲリン由来の組成物に関する。
このセクションに記載されているアプローチは追求され得るが、必ずしも、以前に着想または追求されたアプローチではない。したがって、他に記載のない限り、それは、単にこのセクションに含まれているという理由により、このセクションに記載されているあらゆるアプローチが先行技術と見なすよう仮定されるべきではない。
この概要は、詳細な説明でさらに説明される簡略化した形態において概念の選択を紹介するために提供する。この概要は、特許請求される主題の主要な特徴または重要な特徴を特定することを意図せず、特許請求される主題の範囲を決定する助けとして使用されることを意図しない。
本明細書に記載されている教示は、一部、ヒトIgGのFc部分に融合されるOPGの生物学的に活性なN末端部分を含むタンパク質分子を操作することに基づく。かかるOPG由来のタンパク質分子の組換え生産を可能にするために、DNA発現ベクターは、異種タンパク質発現系において該タンパク質分子を過剰生産するために構築されており、哺乳動物細胞は、該タンパク質分子を高い発現レベルで安定に発現するように調製されている。予想外に、組換え供給源からのタンパク質分子は、溶液中でホモ二量体およびホモ四量体を形成した。タンパク質精製処理は、該タンパク質分子の生理学的に関連した実質的に純粋なホモ二量体調製物を得ることを可能にするように考案されている。したがって、精製されたタンパク質分子は、関連したインビトロでの細胞ベースのアッセイにおいて、RANKL誘導性破骨細胞分化の高度な阻害を証明する。予想外に、該タンパク質分子は、皮下動物投与時に許容される薬物動態学プロフィールを示し、有害毒性または免疫原性を示さない。該タンパク質分子はまた、ヒト乳癌により誘導される骨転移の予測動物モデルにおいて高度な有効性を証明する。
hOPG−hIgG1−Fcポリペプチド(配列番号1)
hOPG−hIgG1−Fc DNA(配列番号2)
hOPG−hIgG1−Fc発現プラスミド(配列番号3)
以下の実施例は、本発明の上記局面および他の局面を説明する。これらの非限定的な実施例は、特許請求されている化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法が作られ、評価される様式について当業者に説明的態様で提供するように記載する。実施例は、本発明の純粋な例示を意図しており、本願発明者らが発明として考えている範囲を限定するものではない。数字(例えば、量、温度など)に対して正確さを保証するように努力しているが、いくらかの誤差および偏差を考慮すべきである。
最初に、hOPGアミノ酸残基1から215をコードするDNA、直後にhIgG1−Fcアミノ酸のリーディングフラグメントをコードするDNAを含む第1のDNAフラグメントを化学的に合成した。第1のDNAフラグメントの5’末端において、Hind III制限酵素認識部位、Kozak配列(GCCACC)およびそのシグナル配列がhOPGコード配列より先だった。第1のDNAフラグメントのhIgG1−FcフラグメントコーディングDNAは、3’に、Sac II制限酵素認識部位を含んだ。
配列番号1のhOPG−hIgG1−Fcポリペプチドを過剰発現するCHO−K1細胞の安定なクローンを、標準プロトコールを介して作製した。実施例1に記載されている発現プラスミドpKH002−hOPG−hIgG1−Fcを、該ポリペプチドの高発現のための安定な細胞系を産生するために使用した。複数のクローンにおける該ポリペプチドの発現レベルは、7日バッチ培養において125mg/L以上であった。1つのクローン細胞系は、振とうフラスコバッチ培養において、約125mg/Lまたは125mg/L以上の発現レベルを示した。
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−K1)を、ATCC(CCL−61TM)からの凍結貯蔵物として得た。該細胞を社内のCD CHO培地に適合させた。培地および試薬は市販の供給源から得た。完全な適合後、細胞をわずかな継代のために高密度で増殖させた。得られた細胞をサブクローニングした。得られたクローンの1つは20時間の倍加時間であり、良い形態を親細胞系として選択した。
CHO−K1細胞のバイアル(1.5mlの容量中、7.5x106個の生存可能である細胞)を、4mM L−グルタミンを補った20mlのCD CHO培地に解凍し、80から100rpmでオービタルシェーカープラットホーム上37℃/10% CO2でErlenmeyerフラスコにおいて3.75x105細胞/mlの細胞密度を得た。細胞を3から4日毎に継代培養した。
配列番号1のhOPG−hIgG1−Fcポリペプチドを、前記実施例2に本質的に記載されているCHO−K1において発現させた。細胞を回収し、十分に確立されたプロトコールを利用して溶解した。細胞溶解物の浄化後、発現されたhOPG−hIgG1−Fcポリペプチドを含む上清を、最初に、プロテインAアフィニティーカラムに適用した。アフィニティー精製工程は、表2に概説される処理にしたがって行った。hOPG−hIgG1−Fcを含むプロテインA溶出液を、1M Tris−HCl、pH9.0を使用して約pH7.5にpH調整した。必要に応じて、伝導度を、脱イオン水(dH2O)で調整した。
配列番号1のポリペプチドを、前記実施例に本質的に記載されているとおりに、発現させ、精製させた。動物への投与のために、ポリペプチドを、以下のバッファー:1%w/v スクロース、100mM 塩化ナトリウム、25mM L−塩酸アルギニン、25mM 重炭酸ナトリウム、pH6.3において製剤化した。使用された投与する貯蔵濃度は0.5mg/mLのポリペプチドであった。
配列番号1のポリペプチドを、前記実施例に本質的に記載されているとおりに、発現させ、精製させた。動物への投与のために、ポリペプチドを、以下のバッファー:1%w/v スクロース、100mM 塩化ナトリウム、20mM L−塩酸アルギニン、25mM 重炭酸ナトリウム、pH6.3において製剤化した。使用された投与する貯蔵濃度は0.5mg/mLのポリペプチドであった。
ヒト−Fcタンパク質濃度は、に基づくPrism Softwareにより決定した。
^眼窩静脈叢を介する採血
#末端心穿刺を介する採血
本実施例において使用されたマウス骨溶解モデルは、当分野でよく知られている(例えば、Arrington, S.A., et al., Bone. 2006 Mar;38(3):359-67参照)。配列番号1のポリペプチドを、前記実施例に本質的に記載されているとおりに、発現させ、精製させた。動物への投与のために、ポリペプチドを、以下のバッファー:1%w/v スクロース、100mM 塩化ナトリウム、20mM L−塩酸アルギニン、25mM 重炭酸ナトリウム、pH6.3において製剤化した。使用された投与する貯蔵濃度は0.5mg/mLのポリペプチドであった。
試験のための全ての材料は市販の供給源から得た。MDA−MB−468ヒト乳房腫瘍細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)(Rockville, MD, USA)から供給された。MDA−MB−468ヒト乳房腫瘍細胞(作業ストックから継代5)を、10% FBS、1% Glutamaxおよび1% ペニシリン−ストレプトマイシンを補ったRPMI 1640細胞培養培地において培養した。細胞をトリプシン処理により回収し、HBSSで2回洗浄し、計数した。次に、細胞を1x108細胞/mLの最終濃度にHBSSに再懸濁した。
有害な臨床兆候は、配列番号1のポリペプチドまたはZometaでの処置を受けたマウス(グループ2−5)において観察されなかった。配列番号1のポリペプチドまたはZometaでの処置を受けたマウス(グループ2−5)は、試験期間中、最初の体重の15%以上の体重の喪失はなかった。全てのグループにおいて有意な(p<0.05)平均体重の増加があった(表8)。
スコア説明:
0 骨溶解なし
1 発症/軽度の骨溶解
2 中程度の骨溶解
3 重度の骨溶解
4 非常に重度の骨溶解
増大された筋肉−スコア+0.5
Claims (32)
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、ここで、ポリペプチドがヒトRANKLに結合し、かつ、ポリペプチドが精製されたホモ二量体型である、治療組成物。
- 5mg/kgの用量での皮下投与後、マウスの体循環における該ポリペプチドの半減期が少なくとも80時間である、請求項1に記載の治療組成物。
- マウス骨溶解モデルにおいて、最大1mg/kgの用量で週に3回での該組成物の皮下投与クールにおいて少なくとも6週間、ヒト乳癌により誘導される骨溶解を実質的に阻害することができる、請求項1に記載の治療組成物。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする単離された核酸であって、ここで、ポリペプチドがヒトRANKLに結合する、核酸。
- コドン使用頻度が哺乳動物細胞における該ポリペプチドの高発現のために最適化されている、請求項4に記載の核酸。
- 該核酸配列が配列番号2の配列を含む、請求項5に記載の核酸。
- 該核酸が発現ベクターを含む、請求項4に記載の核酸。
- 配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む、異種発現系であって、ここで、ポリペプチドがヒトRANKLに結合する、異種発現系。
- 該発現ベクターが哺乳動物細胞に含まれる、請求項8に記載の発現系。
- 該哺乳動物細胞がCHO細胞である、請求項9に記載の発現系。
- 該ポリペプチドの発現レベルが細胞培養物の1リットルあたり少なくとも125mgである、請求項9に記載の発現系。
- 骨吸収または骨溶解に関連する疾患における、骨吸収または骨溶解を処置または予防するための薬物の製造のための、配列番号1のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む物質の使用であって、ここで、ポリペプチドがヒトRANKLに結合し、かつ、ポリペプチドが精製されたホモ二量体型である、使用。
- 該疾患が癌腫である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が乳癌である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が前立腺癌である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が多発性骨髄腫である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が骨肉腫である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が固形腫瘍による骨転移である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が骨粗鬆症である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項12に記載の使用。
- 該疾患が乾癬性関節炎である、請求項12に記載の使用。
- 骨吸収または骨溶解に関連する疾患における、骨吸収または骨溶解を処置または予防するための医薬組成物であって、配列番号1の配列を含むポリペプチドを含み、ここで、ポリペプチドがヒトRANKLに結合し、かつ、ポリペプチドが精製されたホモ二量体型である、医薬組成物。
- 該疾患が転移性癌腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が癌腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が乳癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が前立腺癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が多発性骨髄腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が骨肉腫である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が固形腫瘍による骨転移である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が骨粗鬆症である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 該疾患が乾癬性関節炎である、請求項22に記載の医薬組成物。
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