JP6456965B2 - 全身性炎症反応症候群(sirs)または敗血症を呈する患者らにおける死亡リスクを評価する方法 - Google Patents
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Description
<生体サンプル>
血漿サンプルを、敗血症ショック後1〜2日目(D1〜2)および3〜4日目(D3〜4)に敗血症ショックの70名の患者から採取し、次いで保管した(遡及的なコホート)。血漿サンプルを、41名の健常ボランティア対象からも採取した。
「コーティング」
水(pH9.6)500mL中にNa2CO30.8g、NaHCO31.4gおよびNaN30.1gを含有する「コーティング」緩衝液を調製した。
ウェル当たりブロッキング緩衝液(10%ウシ胎仔血清[FCS]/PBS−Tween20、0.05%)150μLの補助により非特異的定着をブロッキングし、次いでプレートを37℃で1時間インキュベートした。
C.Janot−Sardetら、Journal of Immunological Methods、2010年、28、115〜123頁にしたがって、PBS5%FCS希釈緩衝液に希釈したヒト組換えIL−7Rα/CD127Fcキメラ(R&D Systems,カタログ番号:306−IR)を用いて、換算表を以下の表1に記載の通り作製した。
PBS/5%FCSに希釈した検出抗体(1%TBS−BSA1mLで再構成したビオチン化ヤギポリクローナル抗CD127抗体、R&D Systems[登録商標])100μLを各ウェルに添加し([Ab]=200ng/mL)、次いでプレートを37℃で1時間インキュベートした。
ストレプトアビジン−HRP100μLを、各ウェルに添加した([ストレプトアビジン−HRP]=8μL/mL)。次いでプレートを覆い、周囲温度で30分間インキュベートした。
Coxモデルにより、「危険率」およびその95%信頼区間(95%CI)とその有意性を推定した。SAPSIIおよびSOFAスコアは、その値と死のリスク(生存者対非生存者)との直線関係を仮定して連続変数の形態でモデルに含まれた。統計分析は、SPSS(バージョン17.0、SPSS、Chicago、IL)およびGraphPad Prism(バージョン5.03、GraphPad Software、La Jolla、CA)ソフトウェアを使用して実施した。0.05未満のp値を、有意と見なした。
ROC(受診者動作特性)曲線を、上記のソフトウェアを使用して生成し、ヨーデン指数により最良の感度および特異性を得るために最適化された濃度または最適sCD127閾値を定義した。この指標は、考察しているマーカーの増分値について感度と特異性のパラメーターを組み合わせるものである。したがって、最も高いヨーデン指数を提供するマーカーの最適化した濃度、すなわち最適化した感度および特異性を決定した。この最適化した値に基づいて患者たちの層化後にカプランマイヤー生存曲線を得た。群間の生存の差異を、これらの生存曲線の傾きに基づいて算出した「対数順位」検定および「危険率」(および95%の信頼区間)を使用して評価した。
IL−7受容体の可溶形態(sCD127)のアッセイ
血漿sCD127の濃度を、敗血症ショックの70名の患者由来血漿サンプルにおいて上記の通り測定し、これらの患者におけるSOFAおよびSAPSII重症度スコアを、入院の最初の24時間に利用可能な臨床的および生理学的データに基づいて評価した。
研究しようとする事象、すなわち死亡率に関して、血漿sCD127の濃度の測定の予測能力を研究した。2つの参照スコア、SAPSIIおよびSOFAの予測能力についても、同じ事象について研究した。
sCD127の血漿中濃度と敗血症ショックの患者に対する公知の危険因子と比較される死のリスク(SAPSIIおよびSOFAスコアによって評価される機能不全の器官の初期重症度および数)との関連の独立性を評価するために、単一および多変量ロジスティック回帰分析を上記の通り実施した。
D1〜2とD3〜4におけるsCD127のROC曲線およびヨーデン指数を使用して決定した最適な閾値に基づき生存曲線を確立した。SAPSIIスコアに基づく患者の層化後の生存曲線も生成した(53に等しい閾値)。結果を図2A、2Bおよび2Cに示す。
D1〜2(図3A):p<0.001、対数順位検定、危険率=12.98;[95%CI]:3.453〜48.83。
D3〜4(図3B):p<0.001、対数順位検定、危険率=50.94;[95%CI]:9.352〜277.4)。
Claims (15)
- 全身性炎症反応を発生する傷害または感染を受けた患者における死亡リスクを判定するための方法であって:
前記患者から得た生体サンプル、別名試験サンプル中のsCD127の発現を測定する工程と、
参照値と比較して試験サンプルにおいてsCD127の過剰発現が実証される場合に、前記患者における死亡リスクの増加があると判定するために、sCD127の発現を参照値と比較する工程とを含み、
前記参照値が、生存したことが分かっている全身性炎症反応またはSIRSを発生する傷害または感染を受けた患者から得られる生体サンプルにおいて測定されるsCD127の発現レベルに対応するか、生存したことが分かっている全身性炎症反応またはSIRSを発生する傷害または感染を受けた複数の患者から得られるサンプルのプールにおいて測定されるsCD127の発現レベルの平均値に対応する
方法。 - 生体サンプルが、SEPSISを示す患者から得られることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 生体サンプルが、重度SEPSISを示す患者から得られることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 生体サンプルが、敗血症ショックの状態にある患者から得られることを特徴とする、請求項2または3に記載の方法。
- 参照値が、生存したことが分かっている敗血症ショックの患者から得られる生体サンプルにおいて測定されるsCD127の発現レベルに対応するか、生存したことが分かっている敗血症ショックの複数の患者から得られるサンプルのプールにおいて測定されるsCD127の発現レベルの平均値に対応することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 試験サンプル、および参照値を得るために使用される生体サンプルにおけるsCD127の発現が、敗血症ショック後2日以内もしくはその日のうちに、または、敗血症ショックの2日後もしくは1日後に測定されることを特徴とする、請求項4または5に記載の方法。
- SOFAおよび/またはSAPSII重症度スコアのうち少なくとも一方を推定することと組み合わせて前記患者における死亡リスクを判定するために、sCD127の発現を測定することを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- sCD127の発現が、抗sCD127抗体の補助により測定されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- sCD127の発現が、モノクローナル抗sCD127抗体の補助により測定されることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 全身性炎症反応を発生する傷害または感染を受けた患者における死亡リスクを評価するための、sCD127の発現のin vitroまたはex vivo測定の使用。
- 患者が、敗血症ショックの状態にある患者であることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- sCD127の発現が、抗sCD127抗体の補助により測定されることを特徴とする、請求項10または11に記載の使用。
- sCD127の発現が、モノクローナル抗sCD127抗体の補助により測定されることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
- 生体サンプルにおいてsCD127の発現を測定するための特異的手段または試薬と、
生存したことが分かっている全身性炎症反応を発生する傷害または感染を受けた複数の患者からのサンプルのプールにおいて測定される量の平均に相当する量のsCD127を含有するように調整されたサンプルである陽性対照サンプル、および/または、生存しなかったことが分かっている全身性炎症反応を発生する傷害または感染を受けた複数の患者からのサンプルのプールにおいて測定される量の平均に相当する量のsCD127を含有するように調整されたサンプルである陰性対照サンプル
を含む、生体サンプルにおけるsCD127の発現をin vitroまたはex vivo測定するためのキット。 - 前記生体サンプル中のsCD127の発現を測定するための特異的手段または試薬として抗sCD127抗体を含有することを特徴とする、請求項14に記載のキット。
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