JP6442729B2 - 2型糖尿病およびその合併症治療のためのペプチド - Google Patents
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Description
を有する新規のエキセナチド類似体に関し、糖尿病の他、糖尿病性神経障害、筋ジストロフィーおよび血管内皮炎などの2型糖尿病合併症の治療および予防のために使用することができる。
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Gly-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-Gly-OHにより表され、糖尿病性神経障害、筋ジストロフィーおよび血管内皮炎の予防および治療を可能にする治療効果を有する組成物の使用によって達成される。
固相合成反応装置において、6.0gの2-クロロトリチルレジン(1.5mM/g限度容量)を45mlのDCMに懸濁し、5分間保持した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄した。30mlのDCMに溶解した2.95g(9.9mM)のFmoc-Gly-OHおよび6ml(36mM)のDIPEAの溶液をレジンに加え、室温で60分間撹拌した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄し、2×30mlのDCM/メタノール/DIPEA混合物(17:2:1)で10分間処理し、2×30mlのDCMおよび3×30mlのDMFで洗浄した。DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液30mlを反応装置に加え、20分間保持し、濾過し、5×30mlのDMFで洗浄した。
固相合成反応装置において、6.0gの2-クロロトリチルレジン(1.5mM/g容量)を45mlのDCMに懸濁し、5分間保持した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄した。Fmoc-Gly-OHの2.95g(9.9mM)溶液および30mlのDCMに溶解した6ml(36mM)のDIPEAをレジンに加え、室温で60分間撹拌した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄し、2×30mlのDCM/メタノール/DIPEA混合物(17:2:1)で10分間処理し、2×30mlのDCMおよび3×30mlのDMFで洗浄した。DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液30mlを反応装置に装填し、5分間撹拌し、濾過し、DMF 3×30mlで洗浄し、DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液30mlを加え、20分間保持し、5×30mlのDMFで洗浄した。
固相合成反応装置において6.0gの2-クロロトリチルレジン(1.5mM/g限度容量)を45mlのDCMに懸濁し、5分間保持した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄した。Fmoc-Gly-OH 2.95g(9.9mM)およびDIPEA 6ml(36mM)を30mlのDCMに溶解した溶液をレジンに加え、室温で60分間撹拌した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄し、2×30mlのDCM/メタノール/DIPEA混合物(17:2:1)で10分間処理し、2×30mlのDCMおよび3×30mlのDMFで洗浄した。DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液30mlを反応装置に装填し、5分間撹拌し、濾過し、3×30mlのDMFで洗浄し、DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液30mlを加え、20分間保持し、5×30mlのDMFで洗浄した。
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Gly-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-Gly-OHの合成
固相合成反応装置において、2.0gの2-クロロトリチルレジン(1.5mM/g限度容量)を15mlのDCMに懸濁し、5分間保持した。レジンを濾過し、2×10mlのDCMで洗浄した。10mlのDCMに溶解した0.98g(3.3mM)のFmoc-Gly-OHおよび2ml(12mM)のDIPEA溶液をレジンに加え、室温で60分間撹拌した。レジンを濾過し、2×30mlのDCMで洗浄し、2×10mlのDCM/メタノール/DIPEA混合物(17:2:1)で10分間処理し、2×10mlのDCMおよび3×10mlのDMFで洗浄した。DMFに溶解した20%ジエチルアミン溶液10mlを反応装置に添加し、5分間撹拌し、濾過し、DMF 3×10mlで洗浄し、20%DMF溶液10mlを加え、20分間保持し、濾過し、5×10mlのDMFで洗浄した。
1.1 PBP1aをコードするCgl0278遺伝子の欠失のためのpBSACgl0278ベクターの設計
C.アセトアシドフィラムATCC13032のゲノム配列およびPBPlaペニシリン結合タンパク質をコードするCgl278遺伝子のヌクレオチド配列は既知である(GenBank、インベントリー番号BA000036(バージョンBA000036.3、GI:42602314、locus_tag=<<NCG10274>>))。この配列を参照して、P1、P2、P3およびP4プライマーを合成した。従来の方法(Saito H.およびMiura KI、Biochim.Biophys.Acta、1963,72:619-629)およびプライマーP1、P2、P3、P4で調製したC.アセトアシドフィラムATCC 13869株のマトリックスとして染色体DNAを使用したPCRの助けを借りて、PBP1aをそれぞれコードするCgl0278より5'側からの断片(約1tpn)および3'側からの断片(約1tpn)を得た。次に、PCRの助けを借りて、両方のDNA断片をマトリックスとして使用し、P1およびP4プライマーを用いて、両方の断片を組み合わせたDNA断片(約2tpn)を得た。制限酵素BamH IおよびXba Iそれぞれに対する認識部位を適用した。Pyrobest DNAポリメラーゼ(タカラバイオ社製)および製造業者の推奨条件がPCRに用いられた。このDNA断片をBamHI及びXbaI制限酵素で処理し、Cg0278遺伝子を欠失させるためのpBSΔCgl0278ベクターを取得する目的で、WO2005/113744に記載のBamH I-XbaI pBS4部位に付加した。DNAライゲーションキットVer.2.1(タカラバイオ社製)を用い、製造者の推奨条件でライゲーションを行った。
設計されたpBSACgl0278ベクターを用いて、国際公開第2004/029254号パンフレットに記載されたC.アセトアシドフィラムYDK010株を形質転換した。C.アセトアシドフィルムYDK010株は、C.アセトアシドフィラムAJ12036(FERM BP-734)(国際公開第2004/029254号パンフレット)のPS2細胞最上層タンパク質を欠損する株である。該株は、Cgl278遺伝子を欠損するYDKO10APBPla株を得る目的で、国際公開第2005/113744号パンフレットおよび国際公開第2006/057450号パンフレットの記載に従って得られた形質転換体から選択された。
1. バイエッタR(DM2合併症の予防および治療用の参照医薬品)は、皮下注射用の透明な溶液(250μg/1mL)である。150ml:BAXTER Pharmaceutical Solutionsのプレフィルドシリンジ1.2ml。
2. 合成エキセナチド物質
3. メトホルミン(SioforR 500)(従来のビグアニドの抗高血糖製品として)。
グリコシル化ヘモグロビンレベルを測定するための試薬キット(「Phosphosorb」LLC、ロシア)。
1. 実験用の医療用投与装置、10-100μL
2. 実験用の医療用投与装置、100-1,000μL
3. マイクロ遠心機Z216MK(Hermle Laboitechnik GmbH、ドイツ)。
4. グルコース測定器OneTouch UltraEasyR(LifeScan、USA)。
5. ディップスティックOneTouch UltraR(LifeScan、USA)。
6.フォン フレイ ヘア(Stoelting、USA)。
研究の開始前に、実験動物を、ケージ内での群管理で7日間保持し、馴化させた。この期間中、動物を肉眼検査により臨床症状に対して毎日検査した。検査で異常が検出された動物は実験群に含まれなかった。研究が開始される前に、実験に含める基準に合致した動物をグループ化した。
動物の選択は、改変ブロックランダム化法(非特許文献9)を用いて行った。この目的のために、ファームから供給された全ての動物をランダム化ブロックセルに無作為に入れた(無作為化ブロックのセル数は、実験におけるグループの数で割り切れる)。次いで、乱数発生器(統計学プログラムStatistica 6.0)を用いて、動物のセル数およびそれらの対応する群番号を含むデータのリストを取得し、動物をその後セルに入れた(非特許文献9)。
ケージラベルには、性別、動物数、実験開始日、グループ名が含まれた。研究のために選択された各動物には、尾部に印を付けることによって個別の数字が割り当てられた。
グルコースオキシダーゼ試験により、グルコース測定装置OneTouchRおよびOneTouchRディップスティックを用いてラットの末梢血におけるグルコース濃度測定を行った。グルコース濃度測定前の夜は、ラットには水が与えられていたが、飼料は与えられなかった。測定工程は以下の通りである:必要な標識のついた動物をケージから取り出し、その尾部を殺菌剤で処理し、注射針を用いて静脈を穿刺し、血液の滴下のときに、ディップスティックを伴う血糖値測定装置を使用した。取得したデータを最初のカードに入力した。
静脈血中のグリコシル化ヘモグロビンの測定は、ラット血液溶血液中のグリコシル化および非グリコシル化ヘモグロビン画分のアフィニティークロマトグラフィーによる「Diabetes Test、HbA1c」(ロシア、「Phosphosorb」LLC)試薬キットを用いて行った。
ラットを、金属ワイヤ製の格子床を備えたプラスチックケージに入れ、このケージに5分間放置して適応応答を消失させた。触覚応答の平均有効閾値の決定は、ホン・フレイ・ヘア(von Frey hair)(Stoelting、USA)からなるキットを用いてChaplanら(特許文献1)の方法によって行った。ヘアの曲げに必要な最小の力として表されるヘアの粗さは対数的に増加し、絶対値0.692から28.840gへ対数的に増加した。
触覚異痛の評価は、実施例7と同じ方法で行った。ラットに30%アルコールを強制摂取させて8週目(56〜60日)から、アルコール性神経障害(触覚異痛)の症状が観察され[40](F1;12=26.25;p=0.0003;図2)、これは、明らかな疼痛症候群を伴うアルコール性神経障害の確立されたモデルを示す。
すべての実験動物は、研究終了時に病理形態学的研究の対象となった。
1.膵腺島状器官:膵島面積の測定が行われた;
2.腸間膜動脈:性動脈と網膜の(細動脈および毛細血管)微小循環血流、毛細管直径および動脈内膜厚の形態計測測定が行われた;
3.坐骨神経の病的状態;
4.体性筋の病的状態。
図3は、ラットの腸間膜動脈内膜の病的状態への試験物質の影響に関するデータを示す。インタクト群と対照群との対応のある比較において、対照群で血管内膜厚の有意な増加が起こることが示された(p<0.0001、t検定)。この厚さの増加および血管の内膜の腫脹は、血管内皮炎のプロセスの進行を証明する。さらに一元配置分散分析(ANOVA)は、試験物質の長期注射により、ラットの腸間膜動脈の血管内膜厚の増加を抑制することを示した(F4.25=12.87;p=0.0001)。群間比較では、対照群と比較してすべての群において血管内膜厚の有意な減少を示した(p<0.05、ボンフェローニ試験)。特許請求したD-ペプチドを投与した群において最大の効果が観察された(p<0.0001、ボンフェローニ試験)。
確立された病理形態学的神経組織変化に基づき、STZ誘発2型糖尿病のモデル作製は、神経幹の厚さおよび直径の減少、ミエリン鞘の変形および腫脹、侵襲された神経線維、間質組織浮腫、上皮および髄膜における脂質の異常蓄積、ならびに神経内膜結合組織の成長によって特徴付けられる糖尿病性神経障害の明らかな病的状態を伴うと結論付けることができる。
腓腹筋の横紋筋組織の確立された病態形態変化に基づき、実験的2型糖尿病の進行に伴って、筋線維の薄化および変形、萎縮線維が膠原性結合組織で置換されている場合もある周囲結合組織の緩やかな成長、並びに、筋細胞核(筋核)の量的増加を特徴とする筋ジストロフィーの明らかな病的状態が現れたと結論付けることがきる。中程度の炎症性浸潤が、線維萎縮を有する動物の内膜および周膜の結合組織において見出された。
テーブル6は、実験動物の膵腺島器官に対する試験物質の影響に関する概要のデータを示す。インタクト群と対照群との対応のある比較において、対照群でランゲルハンス島の有意な減少が起こることが示された(p<0.0001、t検定)。この島状器官領域の減少は、末梢血におけるグルコース濃度の増加にも相関する病態の発症を意味する。対照群と実験群との対応のある比較において、膵腺島器官領域に対する、全ての試験物質の注射による統計的に有意な影響が明らかになった(テーブル7)。この観察から、試験物質の長期注射が膵島面積の増加を惹起し、したがって膵腺島器官領域の修復プロセスを促進することが示される。
Claims (1)
- 2型糖尿病、並びに、糖尿病性神経障害、筋ジストロフィーおよび血管内皮炎から選択される2型糖尿病の合併症の治療および予防に対して治療活性を有する、下記式で表される化合物:
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Gly-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Arg-Gly-OH。
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