JP6441795B2 - グリカン組成物、その製造方法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明の別の目的は、H. ピロリ感染治療時の抗生物質摂取の低減を可能にするグリカン組成物の提供である。
本発明の別の目的は、H. ピロリ感染のアジュバント治療を構成するためのグリカン組成物の提供である。
本発明の別の目的は、特にH. ピロリに対する抗付着剤として使用するためのグリカン組成物の提供である。
本発明のさらに別の目的は、安全で容易に入手可能な供給源から、特にハロシンチア ロレツィから単離されたグリカン組成物の提供である。
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つは1に等しく、
- Hex1がGlcのときHex2はGalであり、
- Hex1がGalのときHex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
に相当する。
に相当する。
「グリカン」とは、多糖またはオリゴ糖を意味する。
「糖ペプチド」とは、ペプチドの側鎖または単一のアミノ酸に共有結合した1以上のグリカンを含むペプチドを意味する。
略語「Fuc」はフコースを指す。
略語「Glc」はグルコースを指す。
略語「Gal」はガラクトースを指す。
略語「GlcNAc」はN‐アセチルグルコサミンを指す。
略語「GalNAc」はN‐アセチルガラクトサミンを指す。
構造式Iの少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、上記の少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドは、分離した形態、すなわち互いに共有結合していない異なった構造である。
- ハロシンチア ロレツィから抽出したグリカンおよび糖ペプチドの殆どが構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含むこと、
- 特定の構造 [Fuc]GalNAc[Fuc]GlcNAcの構造式Iのモチーフは、現在のところ、グリカンまたは糖ペプチド組成物において記載されていないこと、
- 構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含むグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物、特に構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含むグリカンまたは糖ペプチドにより構成される組成物がH. ピロリの上皮細胞付着を阻害すること
を見出した。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、構造式I (ここで、m1,1は1に等しく、m2,1は0に等しい)、具体的には式II:
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のうちの1つである。
pが2に等しいとき、上記のパターンがp=2回存在する(i=1に対応するパターンと、i=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
qが2に等しいとき、上記のパターンがq=2回存在する(j=1に対応するパターンと、j=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
構造式VI-1のグリカンはO‐グリカンである:これらは、グリカン部分が酸素原子を含む共有結合によってペプチドに結合している糖ペプチドに由来する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2が1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2が1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも2つのグリカンまたは構造式XVのモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
pが1に等しいとき、対応するパターンが1回存在する(i=1に対応)。
pが2に等しいとき、対応するパターンがp=2回存在する(i=1に対応するパターンとi=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
同様に、qが1に等しいとき、対応するパターンが1回存在する(j=1に対応)。
qが2に等しいとき、対応するパターンがq=2回存在する(j=1に対応するパターンとj=2に対応するパターンとがβ1,3結合によって連結している)。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する)
の少なくとも2つのグリカンまたは構造式XVのモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む、感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25;
GalNac:5〜15;
GlcNAc:30〜50。
有利な実施態様では、本発明は、ヘリコバクター ピロリ種の細菌によって引き起こされる、
-胃の感染
-消化不良
-胃炎
-潰瘍、特に胃または十二指腸の潰瘍
を含む群に属する感染症を治療するために抗付着剤として使用するための組成物に関する。
抗生物質の例は、アモキシシリン、クラリスロマイシン、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンである。
プロトンポンプ阻害剤の例は、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾールおよびパントプラゾールである。
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つが1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の1つは1に等しい)
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
(式中、pおよびqは0、1、2または3に等しい整数であり、
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在する)
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物に関する。
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25;
GalNac:5〜15;
GlcNAc:30〜50。
表現「医薬的に許容されるビヒクル」とは、特にセルロース、デンプン、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、キサンタンガム、グアー、アルギネート、コロイド状シリカを指す。
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル剤、散剤または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物において、本発明の活性成分は、サッカロース、ラクトースまたはデンプンのような1以上の不活性な希釈剤またはアジュバントと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤または放出制御を意図するコーティングを含んでいてもよい。
非経口投与用の組成物は、滅菌された液剤または乳剤であり得る。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(特にオリーブオイル)、注入可能な有機エステル(例えばオレイン酸エチル)を用いることができる。また、これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含んでいてもよい。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはエアロゾルであり得る。
直腸投与用の組成物は、活性成分に加えてココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む坐剤または直腸カプセル剤である。
液体エアロゾルの剤形で用いる場合、組成物は、使用時に発熱物質を含まない滅菌水、血清または医薬的に許容されるビヒクル中に溶解する安定な滅菌された液剤または固体組成物であり得る。直接的な吸入を意図するドライエアロゾルの剤形で用いる場合、活性成分は細分化されており、希釈剤または水溶性の固体ビヒクル、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わせられている。
有利な実施態様では、本発明は、経口によって投与可能である、100 mg〜1500 mg、特に100 mg〜1000 mg、特に100〜500 mgを含む単回用量の剤形にある上記で定義した医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物は、1日1〜4回、好ましくは1日2または3回投与することができる。
有利な実施態様では、本発明は、静脈内経路によって投与可能である、0.1 mg〜1000 mg、特に10 mg〜1000 mg、特に10〜500 mg、特に10〜100 mgを含む単回用量の剤形にある上記で定義した医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物は、1日1〜4回、好ましくは1日2または3回投与することができる。
但し、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物に関する。
構造式I-3の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物は新規である。
但し、
・m1,1およびm1,2の少なくとも1つは1に等しく、
・m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しく、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのjが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
-pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
-pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
-pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
-qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
-qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
-qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0でり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在する)
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
有利な実施態様では、本発明は、構造式VI-2:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
の少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在する)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
のモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物に関する。
Fuc:5〜25、特定的には10〜25、より特定的には18〜25;
GalNAc:5〜15;
GlcNAc:30〜50。
有利な実施態様では、本発明は、グリカンがハロシンチア ロレツィから単離されている組成物に関する。
- 特にハロシンチア ロレツィの生殖腺から、糖タンパク質を抽出し、糖タンパク質組成物を得る工程と;
- 上記の糖タンパク質組成物をプロテアーゼによって消化し、消化タンパク質組成物を得る工程と;
- 上記の消化タンパク質組成物を精製し、構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物を得る工程とを含む、
構造式I:
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つが1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
例えば、生殖腺を細断し、緩衝水溶液中に懸濁する。上記の溶液に溶解した可溶性の化合物を、例えば最初の遠心分離によって、不溶性の化合物から分離する。有機溶媒または少なくとも1つの有機溶媒を含む混合物を加え、上記の水溶液から可溶性糖タンパク質を沈殿させる。上記の可溶性糖タンパク質を、例えば2回目の遠心分離によって、遊離したグリカンを含む上清から分離する。有機溶媒または少なくとも1つの有機溶媒を含む混合物を用いて、細断および懸濁後に得られた不溶性の化合物を少なくとも1回抽出する。得られた有機溶媒抽出物は糖脂質を含んでおり、それゆえ廃棄される。残渣の固体は不溶性の糖タンパク質を含む。全糖タンパク質画分は水溶性および不溶性の糖タンパク質に相当する。
上記の精製は、糖ペプチドおよびプロテアーゼに加えてアミノ酸および/またはペプチドを含む上記の消化タンパク質組成物から上記の糖ペプチドを分離することを可能にする。
上記の精製は、当業者に公知の技術、具体的にはエタノール沈殿、ゲル濾過クロマトグラフィーおよびアニオン交換クロマトグラフィーによって行うことができる。
- 特にハロシンチア ロレツィの生殖腺から、糖タンパク質を抽出し、糖タンパク質組成物を得る工程と;
- 上記の糖タンパク質組成物を還元し、その後アルキル化し、還元されアルキル化された糖タンパク質組成物を得る工程と;
- 上記の還元されアルキル化された糖タンパク質組成物をプロテアーゼによって消化し、消化タンパク質組成物を得る工程と;
- 上記の消化タンパク質組成物を精製し、構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物を得る工程と
を含む、製造方法に関する。
上記の還元およびアルキル化工程を含む本発明の製造方法によって得られた糖ペプチド組成物は、還元およびアルキル化工程の後に凍結乾燥工程が行われないとき、還元およびアルキル化工程を含まない製造方法よりも、糖ペプチドが少なくとも約8倍豊富である。
糖タンパク質は、当業者に公知の技術によって、具体的にはジチオトレイトールを用いて、より具体的にはグアニジニウムクロリド中のジチオトレイトールを用いて還元することができる。
還元された糖タンパク質組成物は、当業者に公知に技術によって、具体的にはヨードアセトアミドを用いてアルキル化することができる。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
の少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む組成物の製造方法に関する。
・構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含む少なくとも2つの糖ペプチドを含む上記の組成物から、特に当該少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物をヒドラジン分解(hydrazinolysis)し、その後再度N- アセチル化することによって、構造式VIの少なくとも2つのグリカンを含む組成物を放出する工程を含む、
構造式VI-1:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物の製造方法に関する。
「放出」とは、グリカン部分と上記糖ペプチドのペプチド側鎖との共有結合が開裂することを意味する。
N-グリカンは、当業者に公知の技術、具体的にはヒドラジン分解し、その後N‐アセチルヘキソサミン残基を再度N-アセチル化すること、アルカリ分解(alkalynolysis)、エリザベスキンギア メニンゴセプティカ(Elizabethkingia meningoseptica)、エリザベスキンギア ミリコラ(Elizabethkingia miricola)およびアーモンド由来のペプチド-N(4)-(N-アセチル-β-グルコサミニル)アスパラギンアミダーゼ(PNGase FおよびPNgas A, EC 3.5.1.52)、ならびに、ストレプトマイセス プリカタス(Streptomyces plicatus)とストレプトマイセス グリセウス(Streptomyces griseus)由来のエンドグリコシダーゼ(EC 3.2.96)を用いる酵素的消化によって、対応する糖ペプチドから放出することができる。
ヒドラジン分解は、構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含む、少なくとも2つの糖ペプチドを含む上記の組成物を、80℃〜120℃、好ましくは90℃〜110℃、より好ましくは95℃〜105℃の温度で、無水ヒドラジンで処理することによって行うことができる。
- 特に少なくとも2つの糖ペプチドを含む組成物の還元的-β-脱離(reductive β-elimination)によって、構造式Iの少なくとも1つのモチーフを含む糖ペプチドを少なくとも含む組成物から、構造式VIIの少なくとも2つのグリカンを含む組成物を放出する工程を含む、
構造式VII:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ、
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2が1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2が1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、少なくとも1つのmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4は1に等しい、そして/または
- q > 0、s > 0であり、少なくとも1つのmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4は1に等しい)
の少なくとも2つのグリカンを含む組成物の製造方法に関する。
O-グリカンは、当業者に公知の技術、具体的には還元的-β-脱離または穏やかなヒドラジン分解によって、対応する糖ペプチドから単離することができる。
上記の還元剤は、少なくとも2つの糖ペプチドを含む上記の組成物にアルカリ性溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液を加えた後に用いることができる。
生殖腺は、採取された新鮮なハロシンチア ロレツィから回収した。1またはいくつかの動物からの生殖腺を切断し、Tris/HCl 10 mM pH8中に懸濁し、ポリトロンで細断した。懸濁液を35000 RPMで3回遠心分離し、上清(Sup1)およびペレット(Pellets1)を得た。冷70%エタノールを用いてSup1を一晩沈殿させ、遠心分離し、Sup2およびPellets2を得た。Pellets1はクロロホルム/メタノール(2:1)およびクロロホルム/メタノール(1:2)を用いて逐次的に抽出し、遠心分離した。有機画分をプール(Sup3)し、ペレット(Pellets3)を乾燥させた。一緒にプールされたPellets2およびPellets3は、全タンパク質画分に相当する。図1にプロトコル(procole)をまとめた。
全タンパク質抽出物をヒドラジン分解に付した。テフロンキャップされた容器中で、凍結乾燥されたタンパク質の粉末を無水ヒドラジンで覆い、100℃で14時間加熱した。窒素気流下に、トルエン存在下で繰り返し蒸発させることによって、過剰なヒドラジンを除去し、次いでH2SO4を用いる真空乾燥によって完全に除去した。水で濡らしたBiogel P4 (Biorad)ゲル濾過カラムで、放出されたN-グリカンを精製した。溶出したN-グリカンをオルシノール硫酸染色により可視化し、一緒に回収し、凍結乾燥により乾燥させた。
O-グリカンは、還元的-β-脱離により全タンパク質抽出物から放出した。1.0 Mホウ化水素ナトリウムを含む100 mM NaOH中で乾燥したタンパク質を37℃で72時間インキュベートした。pH 6.5に達するまで4℃でDowex 50×8カチオン交換樹脂(25-50メッシュ、H+型)加えることによって反応を止め、乾燥するまで蒸発させた後、メタノール存在下でホウ酸を蒸留し、メチルエステルとした。次いで、全ての物質を、Dowex 50×2カラム(200-400メッシュ、H+型)を用いるカチオン交換クロマトグラフィーに付し、残渣のペプチドを得た。水で濡らしたBiogel P2ゲル濾過カラム(Biorad)で放出されたO-グリカンを精製した。溶出したO-グリカンをオルシノール硫酸染色により可視化し、一緒に回収し、凍結乾燥により乾燥させた(図2)。
4.1 全糖タンパク質分析のためのN-およびO-グリカンの調製
0.1 M Tris/HCl, pH 8中の6 Mグアニジニウムクロリドおよび5 mM EDTA溶液にタンパク質画分のアリコート(50mg)を再懸濁し、4℃で4 h撹拌した。次いで、20 mMの最終濃度までジチオトレイトールを加え、37℃で5 hインキュベートし、その後50 mMの最終濃度までヨードアセトアミドを加え、暗中に室温で一晩さらにインキュベートした。還元/アルキル化された試料を4℃で3日間水で透析し、凍結乾燥した。次いで、50 mM重炭酸アンモニウム緩衝液pH 8.4中で、TPCKで処理したトリプシンにより37℃で一晩、回収したタンパク質試料を消化した。同じ溶媒中での広範囲の洗浄によって、5%酢酸中で平衡化されたC18 Sep-Pakカートリッジ (Waters)を用いて親水性成分から粗ペプチド画分を分離し、5%酢酸中の20%、40%および60%プロパン‐1‐オールの段階勾配で溶出した。プールしたプロパン‐1‐オール画分を乾燥させ、50 mM重炭酸アンモニウム緩衝液pH 8.4中で、37℃で一晩N-グリコシダーゼF (Roche)で消化した。上記と同一のC18 Sep-Pak手順を用いて、ペプチドから、放出されたN-グリカンを分離した。O-グリカンを遊離させるために、1.0 Mホウ化水素ナトリウムを含む100 mMのNaOH中で、37℃で72時間、C18 Sep-Pakからの保持されたペプチド画分をアルカリ還元的-β-脱離に付した。pH 6.5になるまで4℃でDowex 50×8カチオン交換樹脂(25-50メッシュ、H+型)を加えることによって反応を止め、乾燥するまで蒸発させた後、メタノール存在下にホウ酸を蒸留し、メチルエステルとした。次いで、全ての物質を、Dowex 50×2カラム(200-400メッシュ、H+型)を用いるカチオン交換クロマトグラフィーに付し、残渣のペプチドを除去した。
質量分析のために、天然およびパーメチル化誘導体としてグリカン試料を分析した。NaOH/ジメチルスルホキシド法を用いてグリカンをパーメチル化した。10% (v/v) ICH3が添加されたDMSO中のNaOH懸濁液(10 mg/ml)中で乾燥させたグリカンを可溶化した。20分間の超音波処理後、氷上で3容量の水を加えることによって反応を止めた。次いで、クロロホルム中でパーメチル化誘導体を抽出し、水で繰り返し洗浄した。アセトニトリル中のパーメチル化誘導体と、2,5-ジヒドロキシ安息香酸(DHB)マトリクス(アセトニトリル中10 mg/ml)とを1:1で混合し、標的プレートにスポットし、必要な場合には空気乾燥させ、エタノールを用いてプレート上で再結晶化させた。MS分析のために、voyager Elite DE-STR質量分析計(Perspective Biosystems, Framingham, MA)を用いてグリカンを分析した。パーメチル化および天然オリゴ糖のMS/MSによる配列解析をProteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, USA)質量分析計およびQ-Tof Ultima MALDI instrument (Micromass)を用いて行った。
表1、2および3は、それぞれ、糖タンパク質を含む組成物、O-グリカンを含む組成物およびN-グリカンを含む組成物の単糖組成を表す(Fuc、フコース; Gal、ガラクトース; Man、マンノース; Glc、グルコース; GalNAc、N―アセチルグルコサミン; GalNAc、N-アセチルガラクトサミン; Xyl、キシロース; Rha、ラムノース)。
単糖組成は、パー- ヘプタ- フルオロブチル化(per-hepta-fluorobutyrylated)誘導体としてGC-MS分析によって測定した。 0.5 MのMetOH/HCl (500 μl)中で80℃で16時間、試料をメタノールシアル化した。窒素気流下に試薬を除去し、メチルグリコシド(methyglycosides)を200μlの乾燥アセトニトリルおよび25μlのヘプタ-フルオロブチリル無水物(heptafluobutyryl-anhydride)を加えることによってパー-ヘプタ-フルオロブチリル化し、100℃で30分間インキュベートした。冷却後、窒素気流下に試薬を除去し、GC/MSにおける注入前に200μlのアセトニトリルに化合物を可溶化した。GC分離は、25 m x 0.32 mm CP-Sil5 CB Low bleed/MSキャピラリーカラム、0.25 mの膜相(Chrompack France, Les Ullis, France)を備えたCarlo Erbaガスクロマトグラフを用いて行った。インジェクタの温度を280℃とし、以下の温度プログラムを用いて試料を分析した:90℃で3分間、次いで260℃まで5℃/分。カラムは、ルーチン分析用のFinnigan Automass II質量分析計に取り付けた。
1Hが400.33MHzで共鳴する9.4 T Avance Bruker(登録商標)スペクトロメータを用いて液体NMR実験を行った。実験は、Broad Band Inverse自己シールドz-gradientプローブヘッドを用いて行った。スペクトルを2H2O (Euriso-top, Gif-sur-Yvette, France)を用いる2つの化学的交換後に、D2O中300Kで記録した。時間およびパワーレベルは各実験で最適化した。試料をスピンさせずにスペクトルを記録した。化学シフトは、2.225 ppmの内部アセトン1Hシグナルからのダウンフィールド(ppm)で表した。
5.1 細菌培養および標識化
ヘリコバクター ピロリJ99株を、微好気条件下で、ヒト血液(10% v/v)および抗生物質(10 μg/mlのバンコマイシン、10 μg/mlのセフスロジン、5 μg/mlのトリメトプリムおよび10 μg/mlのアムホテリシンB)を補ったWilkins-Chalgrenアガープレートで培養した。共培養実験のために、H. ピロリ株を37℃で24h成長させ、PBSに再懸濁し、感染前にPBS中でOD600nm= 1 (2x108 CFU/mlに対応)に調整した。500μlの細菌懸濁液を4,000 rpmで10分間スピンした。細菌ペレットを500μlの希釈剤Aに再懸濁し、1 μlのPKH2色素を加えた(PKH2 green fluorescent kit, Sigma)。2分30秒後、色素溶液を1 mlの胎児ウシ血清(FCS)で希釈した。2分後、2 mlのF12K培地を加えた。懸濁液を4000 rpmで10分間スピンした。ペレットを1 mlのPBSで2回洗浄し、再度スピンした。最後の洗浄後、ペレットを500 μlのF12K培地に再懸濁した。
10%FCS、2 mMグルタミン、100 U/mlのペニシリンおよび100 μg/mlのストレプトマイシンを補ったF12K培地でヒト胃上皮細胞株AGSを培養した。共培養実験のために、抗生物質の非存在下で細胞を成長させた。感染前日に、100 μl中の40,000細胞を96ウェルプレートに置いた。
感染前に、細胞をPBSで2回洗浄し、新鮮な培地を加えた。10分間予めインキュベートした10 μlの細菌懸濁液(2.106細菌に相当)および対応する容量のハロシンチア ロレツィ抽出物の混合物で細胞を刺激した。感染の75分後、細胞をPBSで2回洗浄し、付着しなかった細菌を棄て、トリプシン溶液を用いて回収した。細胞を2,000 rpmで5分間スピンし、得られたペレットを150 μlのPBSに再懸濁した。
FacsCANTOフローサイトメータを用いて蛍光を分析した。まず、破片および凝集体を排除するために、光散乱を用いて細胞を分析した。光散乱は、細胞の体積(前方散乱またはFSC)および内部構造(側方散乱またはSSC)と相関しており、単一細胞集団を考慮(gate)することを可能とする(図8)。
各条件について5,000細胞をカウントし、結果をヒストグラムで表した(図9)。平均蛍光強度(MFI)は付着細菌数と相関する。コントロールとして、感染していない細胞の蛍光、標識されていないH. ピロリ感染細胞またはH. ピロリ単独も測定した。各条件について3回同じ分析を行い、その他の化合物の非存在下におけるH. ピロリのMFIと比較した、H. ロレツィ抽出物存在下におけるH. ピロリの相対的MFIとして結果を示した。
阻害アッセイに用いたO-グリカンを、全タンパク質画分のβ-脱離によって、ハロシンチア ロレツィの生殖腺から単離した。単離されたO-グリカンを水で濡らしたbiogel P6(Biorad)カラムで分離し、オルシノール硫酸染色による薄層クロマトグラフィー(ブタノール/酢酸/水(2:1:1.5)中のSilicaGel60でラン)で分析した。「OG P6-2」と称する画分(図10)中に回収されたO-グリカンを阻害アッセイに用いた。
還元的-β-脱離により全タンパク質から放出され精製されたO-グリカンは、96ウェルプレート(40000細胞/ウェル)中で培養したヒト胃上皮細胞へのヘリコバクター ピロリ付着に対して強力な阻害活性を発揮する。図11に見られるように、細胞と、標識ヘリコバクター ピロリ(J99株)および漸増濃度の還元されたオリゴ糖とのコインキュベーションは、未処理細胞(positif)と比較して付着細菌の有意な低減を誘導した。細胞の感染前に細菌およびオリゴ糖を10分間インキュベートする。次いで、細胞を、細菌およびオリゴ糖と共に75分間インキュベートし、PBSで洗浄し、FACSにより細胞に付着した細菌をカウントする。1 mg/mlのオリゴ糖から、細菌付着の40%の低減が観察される。
パラグラフ5.1〜5.4がここでも当てはまる。
ハロシンチア ロレツィの生殖腺から抽出した全タンパク質画分を、プロナーゼタンパク質分解により消化した。残渣のペプチドおよびアミノ酸から、糖ペプチドを、水中のBiogel P6(Biorad)ゲル濾過により分離した。糖ペプチド画分の単糖分析により、N-グリカンおよびO-グリカンを構成する組成に従って、フコース、マンノース、ガラクトース、glcNAcおよびgalNAcを含む40%のカーボハイドレート(w/w)により構成されていることが確定された(図12)。
糖ペプチドおよび(ペプチド部分でない)O-グリカンが非常に類似した活性を示すことから、この結果は、上記の糖ペプチドのペプチド部分が、上記の生体活性を担っていないことを示す。
糖ペプチドおよびO-グリカンを化学的に脱フコシル化(Met/HCl 0.05M、65℃、45分)し、水で洗浄したC18 Sepak-カートリッジ(Waters)を用いる、アセトニトリル/水(25:75)により溶出する固相抽出およびBiogel P2カラム(Biorad)でのゲル濾過により、それぞれ精製した。脱フコシル化の程度を質量分析および組成分析により評価した。得られた脱フコシル化糖ペプチドおよびO-グリカンのヒト胃上皮細胞への細菌付着阻害能力を、それぞれのフコシル化カウンターパートと比較した。図14に示すように、脱フコシル化はO-グリカン(1 mg/mlで40%)および糖ペプチド(1 mg/mlで20%)の両方の阻害能力低減を誘導した。
O-グリカンまたは糖ペプチドのいずれかの生体活性分子の産生を最適化するために、生体適合性および効率について、いくつかのプロトコルのプロセスおよび収率を比較した。ホウ化水素ナトリウムにより誘導されたピーリング反応(すなわち、カーボハイドレート分解)からグリカン配列を保護するためには、糖タンパク質足場からのO-グリカン放出にホウ化水素塩を用いることが必要とされる。潜在的な毒性の低さと併せて類似の抗付着活性を示す糖ペプチドの産生をさらに研究した。生体活性カーボハイドレート中の全タンパク質抽出物の初期含有量は、ガスクロマトグラフィーによって2.6%(w/w)と見積もられた。この出発物質から、タンパク質分解プロトコルの最終画分中の糖ペプチドの産生量および純度を確定した。タンパク質還元の最終収率および還元後の乾燥に対する影響を評価した。
これらの実験により、ハロシンチア ロレツィからの半合成糖誘導体での処理による、胃粘膜におけるH. ピロリの付着およびその結果としての炎症の阻害に対する影響についてのインビボ評価が可能となる。これを達成するために、H. ピロリ感染時に胃の炎症を生じるC57B1/6マウスをH. ピロリSS1株に感染させる。マウスは、H. ロレツィの生殖腺からの全タンパク質抽出物のプロテアーゼ消化から生じた糖ペプチドを経口投与されるか、またはされない。
4週齢のマウスを購入する。6週目に、給餌によりH. ピロリSS1の懸濁液を3回接種させる。治療を12週齢で開始する。糖ペプチドは0.1 mg/mlで飲用水に溶解する。
- 0.1 mg/mLの糖ペプチドで3週間治療した10匹の感染マウス
- 0.1 mg/mLの糖ペプチドで6週間治療した10匹の感染マウス
- 3週間治療しなかった5匹の感染マウス
- 6週間治療しなかった5匹の感染マウス
- 0.1 mg/mLの糖ペプチドで6週間治療した5匹の非感染マウス
- 治療しなかった5匹の非感染マウス
- 定量的培養およびPCRによって確定する胃中H. ピロリ量
- 組織学的染色後の顕微鏡観察による胃の炎症
についてマウスを調べる。
H. ピロリ感染は、粘膜層に存在する細菌での粘膜感染であり、細胞に強力に付着し、この付着は抗生物質に対する細菌の感受性を強く変更する。この状況において、抗付着分子および抗生分子(アモキシシリン、テトラサイクリンおよびクラリスロマイシン)の両方の併用により感染マウスを治療することにより更なるインビボアッセイを行い、H. ピロリ量および胃の炎症を、抗生物質のみで治療した感染マウスと比較する。推奨される薬量学の抗生物質を飲用水に加えて、抗付着アッセイと類似の実験条件を用いる。
Claims (15)
- 医薬的に許容されるビヒクルと組み合わせて、活性物質として、構造式I:
Hex1およびHex2はGlcまたはGalを表し、
但し、
- m1,1およびm2,1の少なくとも1つは1に等しく、
- Hex1がGlcであるときHex2はGalであり、
- Hex1がGalであるときHex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、
特に、構造式I-1:
の少なくとも1つのモチーフを含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I-2:
の少なくとも1つのモチーフを含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式I (ここで、m1,1は1に等しく、m2,1は0に等しい)、具体的には式II:
特に、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III:
特に、構造式I (ここで、m1,1は0に等しく、m2,1は1に等しい)、具体的には式III-2:
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV:
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2:
特に、構造式V:
但し、m1,1、m1,2、m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも1つのモチーフを含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 構造式VI:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのiが存在し、そして/または
- q > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つが1に等しいように少なくとも1つのjが存在し、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む請求項1に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VIII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式IX:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式X:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式XI:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XIII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式VI、具体的には次の式XIV:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 構造式VI-2:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えばmj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- p > 0、r > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、そして/または
- q > 0、s > 0であり、mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、n1、n2、n3およびn4の少なくとも1つは1に等しい)
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む、請求項1に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VIII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式IX-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式X-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式XI-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XIII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XIV-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物。 -
- 構造式XV:
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、1つのiが存在し、例えばmi,1,1、mi,1,2、mi,2,1およびmi,2,2の1つは1に等しく、そして/または
- q > 0であり、1つのjが存在し、例えばmj,1,1、mj,1,2、mj,2,1およびmj,2,2の1つは1に等しい)
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカン、または構造式XVのモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む、請求項1に記載の医薬組成物、
特に、構造式XVのハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI:
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または、
特に、構造式XVのハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVII:
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物である、または、
特に、構造式XVのハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVIII
:
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 次の式:
- 次の:
- 約10 mg/kg〜約200 mg/kg体重を含む用量で経口により投与可能であるか、または約5
μg/kg〜約50 mg/kgを含む用量で静脈内経路により投与可能である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜7のいずれか1項に規定された、構造式Iの少なくとも1つのモチーフを互
いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む、感染症を治療するための抗付着剤として使用するための組成物。 - ヘリコバクター ピロリ種の細菌によって引き起こされる、
- 胃の感染
- 消化不良
- 胃炎
- 潰瘍、特に胃または十二指腸の潰瘍
を含む群に属する感染症を治療するために抗付着剤として使用するための、請求項9に記載の組成物。 - 構造式I-3:
但し、
- Hex1がGlcであるとき、Hex2はGalであり、
- Hex1がGalであるとき、Hex2はGlcである)
の少なくとも1つのモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物、
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV:
特に、構造式I (ここで、m1,1およびm2,1は1に等しい)、具体的には式IV-2:
医薬組成物、または、
特に、構造式V:
但し、
・m1,1およびm1,2の少なくとも1つは1に等しく、
・m2,1およびm2,2の少なくとも1つは1に等しい)
の少なくとも1つのモチーフを含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 構造式VI:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む、請求項11に記載の組成物、
特に、構造式VII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式IX:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式X:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式XI:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物、または
特に、構造式VI、具体的には次の式XII:
のモチーフを互いに独立して含む、ハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 構造式VI-2:
rおよびsは0または1に等しい整数であり、
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、かつ
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1、mj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む、請求項11に記載の医薬組成物、
特に、構造式VII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または、
特に、構造式IX-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式X-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式XI-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物、
または
特に、構造式VI-2、具体的には次の式XII-2:
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンを含む医薬組成物。 - 構造式XV:
iは、
- pが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- pが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- pが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
jは、
- qが0に等しいとき、0に等しい整数であり、
- qが1に等しいとき、1に等しい整数であり、
- qが2に等しいとき、1〜2の整数であり、
mi,1,1、mi,1,2、mi,2,1、mi,2,2、mj,1,1、mj,1,2、mj,2,1、mj,2,2、n1、n2、n3およびn4は0または1に等しい整数であり、
但し、p + q > 0であり、
- p > 0であり、少なくとも1つのiが存在し、例えば
・mi,1,1およびmi,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0であり、少なくとも1つのjが存在し、例えば
・mj,1,1およびmj,1,2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・mj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- p > 0、r > 0であり、
・n1およびn2の少なくとも1つは1に等しく、かつ
・少なくとも1つのiが存在し、例えばmi,2,1およびmi,2,2の少なくとも1つは1に等しい、
そして/または、
- q > 0、s > 0であり、
・n3およびn4少なくとも1つは1に等しい、かつ
・少なくとも1つのjが存在し、例えばmj,2,1およびmj,2,2の少なくとも1つは1に等しい)
のハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカン、または構造式XVのモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む、請求項11に記載の医薬組成物、
特に、構造式XVのハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つのグリカンまたは構造式XV、具体的には構造式XVI:
のモチーフを互いに独立して含むハロシンチア ロレツィから単離された少なくとも2つの糖ペプチドを含む医薬組成物。 - 以下の群:
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