ES2598249T3 - Composiciones de glicano, procedimientos para la preparación de las mismas, y sus utilizaciones como fármaco - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende, como sustancia activa, por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí por lo menos un motivo de estructura I:**Fórmula** en la que: m1,1 y m2,1 son números enteros iguales a 0 o 1, Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal, con la condición de que : - por lo menos uno de m1,1 y m2,1 sea igual a 1, y - cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal, - y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I-1: en la que m1,1 y m2,1 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I-2:**Fórmula** en la que m1,1 y m2,1 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 1 y m2,1 es igual a 0, de fórmula particular II:**Fórmula** o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III:**Fórmula** o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III-2:**Fórmula** o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula 15 particular IV:**Fórmula** o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV-2:**Fórmula** o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura V:**Fórmula** en la que: m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que por lo menos uno de m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 sea igual a 1.
Description
en la que:
5
m1,1 y m2,1 son números enteros iguales a 0 o 1, Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal,
10 con la condición de que: -al menos uno de m1,1 y m2,1 sea igual a 1, y -cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal,
15
-y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc. Cuando Hex1 es Gal y Hex2 es Glc, la estructura I corresponde a la estructura I-1:
20
en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
Cuando Hex1 es Glc y Hex2 es Gal, la estructura I corresponde a la estructura I-2:
25
en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
30 Por “fármaco antiadherencia” se quiere decir un fármaco que inhibe la adherencia de organismos patógenos.
Por “glicano” se quiere decir un polisacárido u oligosacárido.
Por “glicopéptido” se quiere decir un péptido que contiene uno o más glicanos unidos covalentemente a cadenas 35 laterales peptídicas o a un solo aminoácido.
La abreviatura “Fuc” se refiere a fucosa.
La abreviatura “Glc” se refiere a glucosa. 40 La abreviatura “Gal” se refiere a galactosa.
La abreviatura “GlcNAc” se refiere a N-acetilglucosamina.
45 La abreviatura “GalNAc” se refiere a N-acetilgalactosamina.
Los al menos dos glicanos o glicopéptidos mencionados anteriormente que comprenden independientemente entre sí al menos un motivo de estructura I son de estructuras diferentes, que están en forma independiente, es decir, que no están enlazadas covalentemente entre sí.
50 De forma interesante, en el contexto de la presente invención se ha descubierto que las composiciones de glicano o glicopéptido de la invención inhiben la adherencia de H. pylori a células epiteliales. La inhibición se observó tanto con glicanos como con glicopéptidos.
55 Sorprendentemente, en el contexto de la presente invención se ha descubierto que:
-la mayoría de los glicanos y glicopéptidos extraídos de Halocynthia roretzi comprenden al menos un motivo de estructura I,
-el motivo de estructura I de estructura particular [Fuc]GalNAc[Fuc]GlcNAc no se ha descrito, hasta la fecha, 5 en composiciones de glicanos o glicopéptidos,
-las composiciones que comprenden glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en particular las composiciones constituidas por glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, inhiben la adherencia de H. pylori a células epiteliales.
10 Habiéndose observado que es posible generar 7.602.176 combinaciones a partir de un solo tetrasacárido y 1.1017 a partir de un octasacárido (Roger A. Laine, Glycobiology 1994, Glyco-Forum section, 759), las composiciones de la invención no son elecciones aleatorias entre composiciones de glicanos o glicopéptidos.
15 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-1:
20 en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o 25 glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-2:
en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
30 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas causadas por bacterias o virus que se sabe que usan epítopos fucosilados como ligandos, en particular la especie de bacteria Helicobacter pylori, la bacteria del género Burkholderia, rotavirus y notavirus.
35 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas causadas por la especie de bacteria Helicobacter pylori.
40 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 1 y m2,1 es igual a 0, de fórmula particular II:
45
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de
50 fórmula particular III:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III-2:
10 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula
20 particular IV-2:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco 25 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura V:
30 en la que:
m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que al menos uno de m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 sea igual a 1.
35 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 30 -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
35 -q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1. Mediante el término “3/6” se quiere decir que los dos sustituyentes del GalNac terminal sustituyen el mencionado GalNac en respectivamente la posición 3 y 6, o 6 y 3. En consecuencia, un compuesto de estructura VI es de una de las dos fórmulas siguientes:
40
y
en las que r, p, s, q, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
10 Cuando p es igual a 1, el patrón:
está presente una vez, correspondiendo a i=1.
Cuando p es igual a 2, el mencionado patrón está presente p=2 veces, estando enlazados el patrón que corresponde a i=1 y el patrón que corresponde a i=2 a través de un enlace β1,3. De manera similar, cuando q es igual a 1, el patrón:
10 está presente una vez, correspondiendo a j=1.
Cuando q es igual a 2, el mencionado patrón está presente q=2 veces, estando enlazados el patrón que corresponde a j=1 y el patrón que corresponde a j=2 a través de un enlace β1,3.
15 Cuando, por ejemplo, p es igual a 2, y q, r y s son iguales a 0, dichos al menos dos glicopéptidos de estructura VI son de la siguiente estructura particular:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 30
-q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que
35 comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VII:
en la que r, p, q, s, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VIII:
en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que 15 comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura IX:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura X:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que 15 comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XI:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2:
10 en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
15
i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:
25
-igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
30 -yquevaríade1a2cuandoqesiguala2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y:
35
-p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o 40 -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
-q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1.
La abreviatura “GalNAc-ol” se refiere a N-acetilgalactosaminitol.
5 Los glicanos de estructura VI-1 son O-glicanos: se originan a partir de glicopéptidos en los que la parte o partes de glicano están enlazadas al péptido mediante un enlace covalente que implica un átomo de oxígeno.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco 10 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI-2:
15 en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
20
i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0, 25 -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:
30
-igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
35 -yquevaríade1a2cuandoqesiguala2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y:
40
-p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o
-q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura VII-2:
en la que r, p, s, q, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura VIII-2
en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura IX-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
10 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura X-2:
15 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de 20 estructura XI-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XII:
10 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de 15 estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XII-2:
en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XIII:
10 en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de 15 estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XIII-2:
en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XIV:
10 en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de 15 estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XIV-2:
en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV:
en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, 15 r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0,
20
-igual a 1 cuando p es igual a 1,
-y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, 25 j es un número entero:
-igual a 0 cuando q es igual a 0,
-igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 5 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o
10 -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
15 -q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1.
La abreviatura “Man” se refiere a manosa.
Cuando p es igual a 1, el patrón correspondiente está presente una vez, que corresponde a i = 1.
20 Cuando p es igual a 2, el patrón correspondiente está presente p = 2 veces, estando el patrón correspondiente a i = 1 y el patrón correspondiente a i = 2 enlazados a través de un enlace β1,3.
De forma similar, cuando q es igual a 1, el patrón correspondiente está presente una vez, que corresponde a j = 1.
25 Cuando q es igual a 2, el patrón correspondiente está presente q = 2 veces, estando el patrón correspondiente a j = 1 y el patrón correspondiente a j = 2 enlazados a través de un enlace β1,3.
Los glicanos de estructura VII son N-glicanos: se originan a partir de glicopéptidos en los que la parte o partes de 30 glicano están enlazadas al péptido mediante un enlace covalente que implica un átomo de nitrógeno.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV:
35
en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
-igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 5 -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:
10 -igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2,
15 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: 20 -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco
25 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVI:
en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de 35 estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV de la estructura particular XVII:
en la que p, q, mi,1,1, y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVIII:
en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición para uso como fármaco 15 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, en la que el contenido total de Fuc, GalNAc y GlcNAc son, en porcentajes molares, como sigue: Fuc: de 5 a 25, en particular de 10 a 25, más particularmente de 18 a 25; 20 GalNAc: de 5 a 15; GlcNAc: de 30 a 50. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición para uso como fármaco
25 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, en la que dichos glicanos y/o glicopéptidos se aíslan de Halocynthia roretzi. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición para uso como fármaco
antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas ocasionadas por bacterias de la especie 30 Helicobacter pylori, perteneciendo dichas enfermedades al grupo que comprende: -infección del estómago, -dispepsia, 35
-gastritis,
-úlceras, en particular úlceras del estómago o el duodeno.
5 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una combinación de una composición como se describe a continuación y un antibiótico seleccionado del grupo que comprende beta-lactaminas, tetraciclinas, macrólidos, fluoroquinolonas, rifamicinas, y nitromidazoles, para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de dichas enfermedades.
10 Los ejemplos de antibióticos son amoxicilina, claritromicina, metronidazol y tetraciclina.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una combinación de una composición como se describe a continuación y un fármaco que reduce la acidez del estómago, en particular un inhibidor de la bomba de protones, para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de dichas enfermedades.
15 Los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones son omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, y pantoprazol.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una combinación de una composición como se describe a continuación, un antibiótico seleccionado del grupo que comprende beta-lactamas,
20 aminoglicósidos, tetraciclinas, glicilciclinas, macrólidos, azalidas, cetolidas, sinergistas, lincosanidas, fluoroquinolonas, fenicoles, rifamicinas, sulfamidas, trimetoprima, glicopéptidos, oxazolidinonas y lipopéptidos, y un fármaco que reduce la acidez del estómago, en particular un inhibidor de la bomba de protones, para uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento de dichas enfermedades.
25 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo, escogiéndose la estructura del mismo del grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos, escogiéndose dichos glicanos del grupo que comprende:
compuesto 1
compuesto 2
compuesto 3
compuesto 4
compuesto 5
compuesto 7
compuesto 8
compuesto 9
compuesto 10
compuesto 11
compuesto 12
compuesto 13
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que consiste en o que comprende 2, 3, 4, 5 o todos los compuestos siguientes:
compuesto 13
compuesto 14
compuesto 15
compuesto 16
compuesto 17
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo seleccionado de entre el grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco 10 antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos de las siguientes fórmulas:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como sustancia activa, al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí al menos un motivo de estructura I:
en la que: 10 m1,1 y m2,1 son números enteros iguales a 0 o 1, Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal, 15 con la condición de que : -al menos uno de m1,1 y m2,1 sea igual a 1, y -cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal, 20 -y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 25 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-1:
30 en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-2:
en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 1 y m2,1 es igual a 0, de fórmula particular II:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III-2:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que 25 m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que 30 comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV-2:
35 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura V:
en la que: 5 m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que uno de m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que 10 comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI:
- 15
- en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
- 20
- i es un número entero:
- -igual a 0 cuando p es igual a 0,
- 25
- -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- j es un número entero:
- 30
- -igual a 0 cuando q es igual a 0,
- -igual a 1 cuando q es igual a 1,
-y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1,
5 con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o
10 -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; m1,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
15 -q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI:
- en la que:
- 25
- p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
- 30
- i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0,
- -igual a 1 cuando p es igual a 1,
- 35
- -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- j es un número entero:
- 40
- -igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
-y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, 5 con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 10 -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1and mj,2,2 sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VII:
en la que r, p, q, s, mi,2,1 ; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que 20 comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VIII:
en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura IX:
10 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura X:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XI:
10 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 30 -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
35 -q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 30
-q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VII-2:
35
en la que r, p, s, q, mi,2,1 ; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VIII-2:
10 en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura IX-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura X-2:
10 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura XI-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XII:
en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
10 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XII-2:
15 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XIII:
20
en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XIII-2:
10 en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XIV:
15
en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XIV-2:
en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
10 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura VII o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV:
en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, 20 r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0,
25
-igual a 1 cuando p es igual a 1,
-y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:
5 -igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2,
10 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: 15 -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1and mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o 20
-q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1. En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí
25 un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVI:
en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVII:
en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVIII:
en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la que el contenido total de Fuc, GalNac y GlcNAc en la mencionada sustancia activa es, en porcentajes molares, como 15 sigue:
Fuc: de 5 a 25, en particular de 10 a 25, más particularmente de 18 a 25;
GalNAc: de 5 a 15; 20 GlcNAc: de 30 a 50.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en la que dichos glicanos se aíslan de Halocynthia roretzi.
25 La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” representa en particular celulosa, almidón, alcohol bencílico, polietilenglicol, gelatina, lactosa, polisorbato, estearato de magnesio o de calcio, goma xantana, guar, alginato, sílice coloidal.
30 Las composiciones según la invención se pueden usar mediante vía oral, parenteral, tópica, o rectal, o en aerosoles.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden usar comprimidos, pastillas, cápsulas de gelatina, polvos o gránulos. En estas composiciones, el ingrediente activo según la invención se mezcla con uno o más diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender 35 sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como estearato de magnesio, o un revestimiento
destinado a la liberación controlada.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden usar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como agua o aceite de 5 parafina. Estas composiciones también pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o saborizantes.
Las composiciones para administración parenteral pueden ser disoluciones o emulsiones estériles. Como disolvente
o vehículo, se puede usar agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva,
10 ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, agentes isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
La esterilización se puede llevar a cabo de varias maneras, por ejemplo usando un filtro bacteriológico, mediante 15 irradiación o por calor. También se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de uso en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, ungüentos, lociones o aerosoles.
20 Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales, que, además del ingrediente activo, contienen excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones también pueden ser aerosoles.
25 Para uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser disoluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento de uso en agua estéril libre de pirógenos, en suero o en cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para uso en forma de aerosoles secos destinados a ser inhalados directamente, el ingrediente activo se divide finamente y se combina con un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble, por ejemplo dextrano, manitol o lactosa.
30 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica administrable mediante una vía oral a una dosis compuesta de alrededor de 10 mg/kg a alrededor de 200 mg/kg de peso corporal.
35 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica definida anteriormente, bajo una forma susceptible de ser administrada mediante vía oral, en forma de una dosis unitaria compuesta de 100 mg a 1.500 mg, en particular de 100 mg a 1.000 mg, en particular de 100 a 500 mg.
Dicha composición farmacéutica se puede administrar 1 a 4 veces por día, preferiblemente 2 o 3 veces por día.
40 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica administrable por vía intravenosa a una dosis compuesta de alrededor de 5 µg/kg a alrededor de 50 mg/kg.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica definida
45 anteriormente, bajo una forma susceptible de ser administrada intravenosamente, en forma de una dosis unitaria compuesta de 0,1 mg a 1000 mg, en particular de 10 mg a 1.000 mg, en particular de 10 a 500 mg, en particular de 10 a100 mg.
Dicha composición farmacéutica se puede administrar 1 a 4 veces por día, preferiblemente 2 o 3 veces por día.
50 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo, escogiéndose la estructura del mismo del grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicanos, escogiéndose dichos glicanos del grupo que comprende:
compuesto 5
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo escogido del grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que 10 comprende al menos dos glicanos, siendo dichos glicanos de las siguientes fórmulas:
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí al menos un motivo de estructura I-3:
en la que Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal, con la condición de que :
10 -cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal,
-y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc.
Las composiciones que comprenden al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de 15 estructura I-3 son nuevas.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura IV:
20
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos o 25 glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura IV-2:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 30 dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura V:
en la que: 5 m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1,
con la condición de que :
10 • al menos uno de m1,1 y m1,2 sea igual a 1, y
• al menos uno de m2,1 y m2,2 sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 15 dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI:
- 20
- en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
- 25
- i es un número entero:
- -igual a 0 cuando p es igual a 0,
- 30
- -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- j es un número entero:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10
-igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0,
20
-igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1 mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2 mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p >0 yhaya almenos unitalque:
30
- •
- al menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y
- •
- al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1,
35 y/o -q >0 yhaya almenos unjtalque:
• al menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
40
• al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VII:
en la que r, p, q, s, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 10 dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura IX:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura X:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XI:
10 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10
-igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0,
20
-igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p >0 yhaya almenos unitalque:
30
- •
- al menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y
- •
- al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1,
35 y/o -q >0 yhaya almenos unjtalque:
• al menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
40 • al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1,
y/o 5 -p>0,r>0y:
- *
- al menos uno de n1 y n2 sea igual a 1, y
- *
- haya al menos un i tal que haya al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 que sea igual a 1,
10 y/o
-q >0,s >0 y:
15 • al menos uno de n3 y n4 sea igual a 1, y haya al menos un i tal que haya al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 que sea igual a 1.
La abreviatura “GalNAc-ol” se refiere a N-acetilgalactosaminitol.
20 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI-2:
- 25
- en la que:
- p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- 30
- r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
- -igual a 0 cuando p es igual a 0,
- 35
- -igual a 1 cuando p es igual a 1,
- -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- 40
- j es un número entero:
-igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
5 -yquevaríade1a2cuandoqesiguala2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y:
10 -p >0 yhaya almenos unitalque:
• al menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y
15 • al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q >0 yhaya almenos unjtalque:
20
- •
- al menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
- •
- al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1.
25 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VII-2:
30 en la que r, p, s, q, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura IX-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura X-2:
10 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura XI-2:
en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la siguiente fórmula particular XII:
en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
10 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-2, de la siguiente fórmula particular XII-2:
15 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VII o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura
XV: 20
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10
-igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0,
20
-igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p >0 yhaya almenos unitalque:
30
- •
- al menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y
- •
- al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1,
35 y/o -q >0 yhaya almenos unjtalque:
• al menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
40
• al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1,
y/o 45 -p>0,r>0y:
- •
- almenos uno de n1yn2seaiguala1, y
- •
- haya al menos un i tal que haya al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 que sea igual a 1,
5 y/o
-q >0,s >0 y:
10 • almenos uno de n3yn4seaiguala1, y
• haya al menos un i tal que haya al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 que sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 15 dos glicanos de estructura VII o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura
XV:
20 en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
25
i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0, 30 -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:
35
-igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
40 -yquevaríade1a2cuandoqesiguala2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 and n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y:
45
-p >0 yhaya almenos unitalque:
- •
- al menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y
- •
- al menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1,
5 y/o
-q >0 yhaya almenos unjtalque:
10 • al menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
• al menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 15 dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particular XVI:
20 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición en la que el contenido total de Fuc, GalNAc y GlcNAc son, en porcentajes molares, como sigue:
25 Fuc: de 5 a 25, en particular de 10 a 25, más particularmente de 18 a 25;
GalNAc: de 5 a 15;
GlcNAc: de 30 a 50.
30 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición en la que dichos glicanos se aíslan de Halocynthia roretzi.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos 35 dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo, escogiéndose la estructura del mismo del grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos, seleccionándose dichos glicanos del grupo que comprende:
compuesto 15
10 compuesto 18
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que consiste en o que comprende 2, 3, 4 o todos los siguientes compuestos:
15
compuesto 16
compuesto 18
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo seleccionado del grupo que comprende:
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a una composición, para uso como fármaco antiadherencia para tratar enfermedad o enfermedades infecciosas, que comprende al menos dos glicanos, siendo dichos glicanos de las siguientes fórmulas:
La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de una composición que 10 comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí al menos un motivo de estructura I:
-purificación de dicha composición de proteína digerida para obtener dicha composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I.
5 La composición de glicopéptidos obtenida mediante un procedimiento de la invención que comprende dicha etapa de reducción y alquilación es al menos alrededor de cuatro veces más rica en glicopéptidos que un procedimiento sin la etapa de reducción y alquilación.
La composición de glicopéptidos obtenida mediante un procedimiento de la invención que comprende dicha etapa de
10 reducción y alquilación es alrededor de ocho veces más rica en glicopéptidos que un procedimiento sin etapa de reducción y alquilación, cuando dicha etapa de reducción y alquilación no es seguida de una etapa de liofilización.
Los restos de la composición de glicoproteína que se reducen y alquilan son en particular las cisteínas de la parte proteica de dichas glicoproteínas.
15 La composición de glicoproteína se puede reducir mediante cualquier técnica conocida por los expertos en la materia, en particular con ditiotreitol, más particularmente con ditiotreitol y cloruro de guanidinio.
La composición de glicoproteína reducida se puede alquilar mediante cualquier técnica conocida por los expertos en 20 la materia, en particular con yodoacetamida.
En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-1:
25
en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
30 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende al menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I-2:
- 35
- en la que m1,1 y m2,1 tienen el significado indicado anteriormente.
- 40
- En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VI-1:
en la que:
5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:
10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya al menos un i de manera que al menos uno de mi,1,1;mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o 30 -q > 0 y haya al menos un j de manera que al menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o -p > 0, r > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o
35 -q > 0, s > 0 y haya al menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, comprendiendo dicho procedimiento de preparación, tras dicha extracción, digestión y purificación, la siguiente etapa:
40 -liberar dicha composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VI de dicha composición que
comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I, en particular por hidrazinolisis seguido de N-reacetilación de dicha composición que comprende al menos dos glicopéptidos.
Dichos glicanos de estructura VI son O-glicanos: se liberan de los glicopéptidos en los que la parte de hidrato de 5 carbono está enlazada al péptido mediante un enlace que implica un átomo de oxígeno.
Por “liberar” se quiere decir la escisión del enlace covalente que enlaza la parte o partes de glicano y la cadena o cadenas laterales peptídicas de los mencionados glicopéptidos.
10 Los N-glicanos se pueden liberar de los glicopéptidos correspondientes mediante cualquier técnica conocida por los expertos en la materia, en particular hidrazinolisis seguida de N-reacetilación de restos de N-acetilhexosamina, alcalinolisis, digestión enzimática usando varias enzimas que incluyen péptido-N(4)-(N-acetil-betaglucosaminil)asparagina amidasa (PNGasa F y PNgas A, EC 3.5.1.52) de Elizabethkingia meningoseptica, Elizabethkingia miricola, y almendra y endoglicosidasa (EC 3.2.96) de Streptomyces plicatus y Streptomyces
15 griseus.
La hidrazinolisis se puede realizar tratando dicha composición que comprende al menos dos glicopéptidos que comprenden al menos un motivo de estructura I con hidrazina anhidra a una temperatura comprendida desde 80 hasta 120ºC, preferiblemente desde 90 hasta 110ºC, más preferiblemente desde 95 hasta 105ºC.
20 En una forma de realización ventajosa, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que comprende al menos dos glicanos de estructura VII:
- en la que:
- p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- 30
- r y s son números enteros iguales a 0 o 1,
- i es un número entero:
- 35
- -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1,
- -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- 40
- j es un número entero:
- -igual a 0 cuando q es igual a 0,
- 45
- -igual a 1 cuando q es igual a 1,
- Permet (m/z)
- HexNAc Fuc Hex Núcleo
- 3584,6
- 7 4 M3GN2
- 3758,6
- 7 5 M3GN2
- 3932,7
- 7 6 M3GN2
- 4106,7
- 7 7 M3GN2
- 1784
- 3 M3GN2
- 1988
- 4 M3GN2
- 2192
- 5 M3GN2
- 2396
- 6 M3GN2
La Tabla 5 resume los O-glicanos identificados a base de MS liberados de las gónadas mediante β-eliminación reductora, dando nativ, los valores m/z de aductos [M+Na]+ de oligosacáridos naturales, y los valores m/z permetilados de aductos [M+Na]+ de oligosacáridos permetilados; GlcN, N-acetilglucosamina; GN, N-acetilgalactosamina; F, fucosa.
Tabla 5
- Nativo
- Permetilado composición-ol Secuencias
- 652,1
-
820,6
HN3
imagen162
- 652,1
- 820,6 HN3 GN-GlcN-GN-ol
- 798,2
-
994,7
HN3F
imagen162
- 798,2
-
994,7
HN3F
imagen162
- 855,2
-
1065,8
HN4
imagen162
- 944,3
-
1168,8
HN3F2
imagen162
- 944,3
-
1168,8
HN3F2
imagen162
- 1001,3
-
1239,9
HN4F
imagen162
- 1001,3
-
1239,9
HN4F
imagen162
- 1147,3
-
1414,1
HN4F2
imagen162
- 1147,3
-
1414,1
HN4F2
imagen162
- 1204,3
-
1485,1
HN5F
imagen162
- 1204,3
-
1485,1
HN5F
imagen162
- 1350,3
-
1659,2
HN5F2
imagen162
- 1350,3
-
1659,2
HN5F2
imagen162
- 1496,9
-
1833,7
HN5F3
imagen162
- 1496,9
-
1833,7
HN5F3
imagen162
- 1643,9
-
2007,7
HN5F4
imagen162
- 1643,9
-
2007,7
HN5F4
imagen162
eliminación de la fracción de proteínas totales. Los O-glicanos aislados se separaron en una columna biogel P-6 (Biorad) irrigada con agua, y se evaluaron en cromatografía de capa fina (SilicaGel60 que se hace pasar en butanol/ácido acético/agua 2:1:1,5) mediante tinción con sulfúrico/orcinol. Los O-glicanos recogidos en la fracción denominada “OG P6-2” (figura 10) se usaron para ensayos de inhibición.
5 La composición de la fracción mencionada se estableció mediante una combinación de análisis de MALDI-MS y análisis de fragmentación de MALDI-Q/TOF MS/MS sobre oligosacáridos naturales y permetilados como una mezcla de O-glicanos muy fucosilados sustituidos mediante el epítopo Fuc(α1-4)GalNAc(β1-4)[(Fuc)0-1Fuc(α 1-3)]GlcNAc. Las secuencias de los componentes principales se establecieron y se resumen en la tabla 6 (HN, hexosamina
10 N-acetilada; F, fucosa).
Tabla 6
- m/z nativo
- m/z permetilado Composición Secuencias
- 1496,9
-
1833,7
HN5F3
imagen162 imagen164
- 1643,9
-
2007,7
HN5F4
imagen162 imagen162
- 1700
-
2078,7
HN6F3
imagen165
- 1846,2
-
2251,7
HN6F4
imagen162
15 5.6 Resultados
Los O-glicanos purificados, liberados de las proteínas totales mediante β-eliminación reductora, ejercen una fuerte actividad inhibidora frente a la adherencia de Helicobacter pylori a células epiteliales gástricas humanas cultivadas en placas de 96 pocillos (40.000 células por pocillo). Como se observa en la figura 11, la coincubación de células 20 con Helicobacter pylori (cepa J99) marcada y concentraciones crecientes de oligosacáridos reducidos indujo una reducción significativa de las bacterias adheridas en comparación con las células no tratadas (positivas). Las bacterias y los oligosacáridos se incuban 10 minutos antes de la infección de las células. Las células se incubaron entonces con bacterias y oligosacáridos durante 75 minutos, se lavaron con PBS antes de contar mediante FACS las bacterias adheridas a las células. A partir de 1 mg/ml de oligosacárido, se observa una reducción de 40% de la
25 adherencia bacteriana.
30 Se aplican aquí los párrafos 5.1-5.4.
La fracción de proteínas totales extraída de gónadas de Halocynthia roretzi se digirieron mediante proteolisis con pronasa. Los glicopéptidos se separaron de los péptidos restantes y aminoácidos mediante filtración en gel Biogel P6 (Biorad) en agua. El análisis de los monosacáridos de la fracción glicopeptídica estableció que estaba constituida
35 por 40% de hidrato de carbono (p/p), incluyendo fucosa, manosa, galactosa, glcNAc y galNAc (figura 12), de acuerdo con la composición de N-glicanos y O-glicanos constituyentes.
Los glicopéptidos coincubados con células epiteliales gástricas humanas y Helicobacter pylori marcada ejercieron un efecto inhibidor frente a la adherencia bacteriana muy similar a O-glicanos purificados de las gónadas de
40 Halocynthia roretzi. A concentraciones idénticas (1 mg/ml), las fracciones de glicopéptidos totales y de O-glicanos mostraron efecto inhibidor sobre la adherencia bacteriana entre 40 y 50%, en comparación con las células no tratadas (figura 13).
Estos resultados muestran que el resto peptídico de dichos glicopéptidos no es responsable de la actividad biológica 45 descrita, ya que los glicopéptidos y O-glicanos (sin resto peptídico) muestran actividades muy similares.
50 Los glicopéptidos y O-glicanos se desfucosilaron químicamente (Met/HCl 0,05M, 65ºC, 45 minutos) y se purificaron mediante extracción en fase sólida en un cartucho C18 Sepak (Waters) lavado con agua y eluido con
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Composición farmacéutica que comprende, como sustancia activa, por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí por lo menos un motivo de estructura I:
imagen1 - en la que:
- m1,1 y m2,1 son números enteros iguales a 0 o 1,
- Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal,
- 15
- con la condición de que : -por lo menos uno de m1,1 y m2,1 sea igual a 1, y
- -cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal,
- -y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc,
- en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
- 25
- en particular una composición farmacéutica que comprende por lo comprenden por lo menos un motivo de estructura I-1: menos dos glicanos o glicopéptidos que
imagen2 en la que m1,1 y m2,1 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos quecomprenden por lo menos un motivo de estructura I-2:imagen3 en la que m1,1 y m2,1 presentan el significado indicado anteriormente,oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 1 y m2,1 es igual a 0, de fórmula particular II:imagen4 oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III:imagen5 oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 es igual a 0 y m2,1 es igual a 1, de fórmula particular III-2:imagen6 10oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que 15 comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV:imagen7 oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV-2:imagen8 - 25
- o
- 30
- en particular una composición farmacéutica que comprende por lo comprenden por lo menos un motivo de estructura V: menos dos glicanos o glicopéptidos que
imagen9 - en la que:
- 35
- m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1,
- con la condición de que por lo menos uno de m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 sea igual a 1.
- 40
- 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende por lo comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI: menos dos glicopéptidos que
imagen10 en la que:5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya por lo menos un i de manera que por lo menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1,30 y/o -q > 0 y haya por lo menos un j de manera que por lo menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o35 -p > 0, r > 0 y haya por lo menos uno de mi,1,1;mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o-q > 0, s > 0 y haya por lo menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1,en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden 40 independientemente entre sí un motivo de estructura VII:imagen11 en la que r, p, q, s, mi,2,1 ; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2 ; n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VIII:imagen12 en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprendenindependientemente entre sí un motivo de estructura IX:imagen13 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura X:imagen14 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprendenindependientemente entre sí un motivo de estructura XI:imagen15 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 ; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la fórmula particular XII siguiente:en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1 ; mj,1,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente,o15 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la fórmula particular XIII siguiente:imagen16 imagen17 en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la fórmula particular XIV siguiente:imagen18 en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente. - 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI15 2:
imagen19 en la que:5 p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1, i es un número entero:10 -igual a 0 cuando p es igual a 0, -igual a 1 cuando p es igual a 1, 15 -yquevaríade1a2cuandopesiguala2, j es un número entero: -igual a 0 cuando q es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando q es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2, 25 mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que p + q > 0, y: -p > 0 y haya por lo menos un i de manera que por lo menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; y mi,2,2; sea igual a 1,30 y/o -q > 0 y haya por lo menos un j de manera que por lo menos uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, y/o35 -p > 0, r > 0 y haya por lo menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1, y/o -q > 0, s > 0 y haya por lo menos uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1; n2; n3 y n4 que sea igual a 1 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VII-2:imagen20 en la que r, p, s, q, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VIII-2:imagen21 en la que r, p, s, q, n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura IX-2:imagen22 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura X-2:imagen23 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o 15 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XI-2:imagen24 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI-2, de lafórmula particular XII-2 siguiente:imagen25 10 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1; y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente,o15 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI-2, de la fórmula particular XIII-2 siguiente:imagen26 20 en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 presentan el significado indicado anteriormente,oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI-2, de la25 fórmula particular XIV-2 siguiente: en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente.imagen27 - 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 3, que comprende por lo menos dos glicanos, siendo dichos glicanos seleccionados de entre el grupo que comprende:
imagen28 imagen29 imagen30 compuesto 7imagen31 imagen32 compuesto 9imagen33 imagen34 compuesto 11imagen35 compuesto 12imagen36 compuesto 13imagen37 compuesto 14imagen38 compuesto 15imagen39 i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0, 5 -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:10 -igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,15 -yquevaríade1a2cuandoqesiguala2, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; y mj,2,2; son números enteros iguales a 0 o 1, con la condición de que : p +q >0,y:20 -p > 0 y haya un i tal que uno de mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q > 0 y haya un j tal que uno de mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1, 25 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particularXVI:imagen40 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1; y mj,2,1; presentan el significado indicado anteriormente, o 35 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particularXVII:imagen41 en la que p, q, mi,1,1 y mj,1,1 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particularXVIII: 10imagen42 en la que p, q, mi,2,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente.15 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 5, que comprende por lo menos dos glicanos de las fórmulas siguientes:imagen43 -
- 7.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 5, que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo, siendo cuya estructura seleccionada de entre el grupo que comprende:
-
- 8.
- Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, administrable por vía oral a una dosis
imagen44 imagen45 imagen46 imagen47 imagen48 5 comprendida desde aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o administrable por vía intravenosa a una dosis comprendida desde aproximadamente 5 µg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. - 9. Composición, para su utilización como fármaco antiadherencia para tratar una(s) enfermedad(es) infecciosa(s),que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí por lo 10 menos un motivo de estructura I, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
- 10. Composición, según la reivindicación 9, para su utilización como fármaco antiadherencia para tratar una(s) enfermedad(es) provocada(s) por bacterias de la especie Helicobacter pylori, perteneciendo dichas enfermedades al grupo que comprende:15 -infección del estómago,-dispepsia,20 -gastritis,-úlceras, en particular úlceras del estómago o del duodeno.
- 11. Composición que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden independientemente 25 entre sí por lo menos un motivo de estructura I-3:
imagen49 en la que Hex1 y Hex2 representan Glc o Gal,30con la condición de que : -cuando Hex1 es Glc, Hex2 sea Gal, 35 -y cuando Hex1 es Gal, Hex2 sea Glc, en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV:imagen50 40oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que 45 comprenden por lo menos un motivo de estructura I, en la que m1,1 y m2,1 son iguales a 1, de fórmula particular IV-2: oimagen51 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos o glicopéptidos que comprenden por lo menos un motivo de estructura V:imagen52 - 10
- en la que:
- m1,1; m1,2; m2,1 y m2,2 son números enteros iguales a 0 o 1,
- 15
- con la condición de que : • por lo menos uno de m1,1 y m1,2 sea igual a 1, y
- • por lo menos uno de m2,1 y m2,2 sea igual a 1,
- 20
- 12. Composición según la reivindicación 11, que comprende por lo independientemente entre sí un motivo de estructura VI: menos dos glicopéptidos que comprenden
imagen53 25 en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1,imagen54 imagen55 en la que r, p, q, s, mi,2,1; mi,2,2 j,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura IX:imagen56 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprendenindependientemente entre sí un motivo de estructura X:imagen57 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XI:imagen58 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprendenindependientemente entre sí un motivo de estructura VI, de la fórmula particular XII siguiente: en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente.imagen59 - 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI-2:
imagen60 10 en la que: p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3, r y s son números enteros iguales a 0 o 1,15i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0, 20 -igual a 1 cuando p es igual a 1, -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2, j es un número entero:imagen61 imagen62 en la que r, p, s, q, mi,2,1; mi,2,2; mj,2,1 j,2,2; n1; n2; n3 y n4 presentan el significado indicado anteriormente, 5oen particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura IX-2:imagen63 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o 15 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura X-2:imagen64 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2 1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, 5o en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XI-2:imagen65 en la que r, p, mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; n1 y n2 presentan el significado indicado anteriormente, o 15 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura VI-2, de la fórmula particular XII-2 siguiente:imagen66 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente. - 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV:
imagen67 - 10
- en la que:
- p y q son números enteros iguales a 0, 1, 2 o 3,
- 15
- i es un número entero: -igual a 0 cuando p es igual a 0,
- -igual a 1 cuando p es igual a 1,
- 20
- -y que varía de 1 a 2 cuando p es igual a 2,
- j es un número entero:
- 25
- -igual a 0 cuando q es igual a 0, -igual a 1 cuando q es igual a 1,
- -y que varía de 1 a 2 cuando q es igual a 2,
mi,1,1; mi,1,2; mi,2,1; mi,2,2; mj,1,1; mj,1,2; mj,2,1; mj,2,2; n1; n2; n3 y n4 son números enteros iguales a 0 o 1,con la condición de que p + q > 0, y: 5 -p >0 yhayaporlo menos unitalque:• por lo menos uno de mi,1,1 y mi,1,2 sea igual a 1, y10 • por lo menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 sea igual a 1, y/o -q >0 yhayaporlo menos unjtalque:15- •
- por lo menos uno de mj,1,1 y mj,1,2 sea igual a 1, y
- •
- por lo menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 sea igual a 1,
20 y/o -p >0,r>0 y:• por lo menos uno de n1 y n2 sea igual a 1, y 25• haya por lo menos un i tal que haya por lo menos uno de mi,2,1 y mi,2,2 que sea igual a 1,y/o 30 -q>0,s>0y:- •
- por lo menos uno de n3 y n4 sea igual a 1, y
- •
- haya por lo menos un i tal que haya por lo menos uno de mj,2,1 y mj,2,2 que sea igual a 1,
35 en particular una composición farmacéutica que comprende por lo menos dos glicanos de estructura XV o glicopéptidos que comprenden independientemente entre sí un motivo de estructura XV, de la estructura particularXVI:imagen68 en la que p, q, mi,1,1; mi,2,1; mj,1,1 y mj,2,1 presentan el significado indicado anteriormente. - 15. Composición, según la reivindicación 11, que comprende por lo menos dos glicopéptidos que comprenden 45 independientemente entre sí un motivo seleccionado de entre el grupo siguiente:
imagen69 imagen70 imagen71 imagen72
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