JP3168542B2 - グリコアルカロイド - Google Patents

グリコアルカロイド

Info

Publication number
JP3168542B2
JP3168542B2 JP50258691A JP50258691A JP3168542B2 JP 3168542 B2 JP3168542 B2 JP 3168542B2 JP 50258691 A JP50258691 A JP 50258691A JP 50258691 A JP50258691 A JP 50258691A JP 3168542 B2 JP3168542 B2 JP 3168542B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cells
group
compound
cell
solasodine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP50258691A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05503847A (ja
Inventor
エリオット チャム，ビル
ドーンター，ブライアン
Original Assignee
キュラー ノミニーズ プロプライエタリー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キュラー ノミニーズ プロプライエタリー リミテッド filed Critical キュラー ノミニーズ プロプライエタリー リミテッド
Publication of JPH05503847A publication Critical patent/JPH05503847A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3168542B2 publication Critical patent/JP3168542B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/81—Solanaceae (Potato family), e.g. tobacco, nightshade, tomato, belladonna, capsicum or jimsonweed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
    • A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only
    • C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
    • C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/14—Topical contraceptives and spermacides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、細胞自食作用に関する。特に本発明は、運
動細胞の細胞自食作用、細胞凝集作用及び固定化の制御
に関する。
背景技術 細胞の制御された自食作用及び／又は凝集作用又は固
定化は、広範なさまざまな治療上その他の医療及び非医
療分野の用途にとって非常に有用であるはずである。
本発明について詳細に記述する前に、まず、自食作
用、細胞溶解及び細胞自滅の違いについて評価すること
が重要である。
自食作用（又は自家消化）は、例えばミトコンドリア
活性を抑制することによって細胞小器官−リゾゾーム−
を直接的に又は間接的に破壊することの結果である。か
くして細胞は、細胞の原形質膜の消化を含めて内側から
自らを消化し、同様に部分的に消化された核及び断片を
後に残す。
しかしながら、細胞溶解というのは、細胞からの物質
の漏出による細胞の死滅であり、細胞をとり囲む媒質の
浸透圧強度を変えることによって誘発できる。細胞溶解
は、浸透圧衝撃を誘発すべく、例えば酵素又は抗生物質
で細胞の原形質膜に損傷をひき起こすことによって誘発
可能である。同様に、赤血球の特異的溶解である溶血に
おいては、ヘモグロビンが細胞によって押し出され、損
傷を受けた赤血球膜を後に残す。
最後に、細胞自滅というのは、核の断片化及びこれら
の断片と原形質膜断片内の細胞小器官の被包である。こ
れには細胞溶解も自食作用も関与しない。
感染を受けた宿主のための伝統的な処置は、侵入ウイ
ルスなどを破壊し宿主の細胞を無傷状態に残すことであ
る。同様に、宿主の異常な細胞成長が疾病の原因である
場合には、あきらかにその治療は異常細胞のみを標的と
し、正常な細胞は無傷状態に残さなくてはならない。
例えばガンやそれに関連する疾病のような後者のタイ
プの治療は、数多くの研究の対象となってきており、混
合された結果をもたらす広範な化合物が調査されてき
た。
天然に発生する化合物による治療に対する指向が高ま
ってきており、医療で現在用いられているか又はテスト
されている数多くのアルカロイドのうち、多くが植物か
ら抽出されたものである。特に、或る種のガンの効果的
な治療としてのSolanum種の植物の抽出物の使用は、182
5年までには知られている。1965年以降のこれらの抽出
物の研究は、抗腫瘍性の化合物がグリコアルカロイドで
ある可能性が最も高いということを立証した。その例と
しては、腫瘍抑制剤としてSolanum dulcamaraから抽出
されたグリコアルカロイドであるＢ−ソラマリン及びSo
lanum sodomaeumLから抽出されマウス及びヒトの両方に
おいて抗腫瘍活性を有するその他のグリコアルカロイド
がある。もう１つの例は、ラットにおいて抗ガン特性を
もつことが示されたNicotiana plumbaginifoliaから得
られた（ラム／シル〔４→３〕ソラソジンである）ソラ
プランビンである。
しかしながら、特異性がなおも問題であり、侵入ウイ
ルスその他のみを標的にするか或いは又宿主の異常細胞
のみに影響を及ぼすことがつねに可能とはかぎらない。
発明の開示 正常細胞及び異常細胞についての当該発明者の研究
は、或る種の化合物が異常細胞によって優先的に認識さ
れるように正常細胞には全く又は極くわずかにしか存在
せず、異常細胞に結合して次にこれを破壊するような異
常細胞上の特異的レセプタを発見した。これらのレセプ
タがひとたび識別されると、運動細胞の細胞自食作用、
細胞凝集作用及び固定化を制御するために或る種のアル
カロイド及びその他の薬学的に許容可能な化合物を使用
することができる、ということも同様に発見された。
このような制御によると、破壊又はその他の何らかの
修飾のために特定の細胞を標的にすることがはるかに容
易であり、かつ例えばガン治療、避妊、妊娠中絶、病原
性生物体の除去及びあらゆる異常細胞増殖（悪性良性の
如何に関わらず）の除去において有用である。また、細
胞構造を研究し病原性及び非病原性の生物体の存在につ
いてテスト（及びその後の分析）を行なうことのできる
診断・分析の手段としても有効である。細胞機能のこの
制御は同様に或る種の細胞を破壊又はその他の形で内含
する生化学薬品の製造においても有効である。
当該発明者は、標的細胞の特定のレセプタ部位を識別
し適切な化合物をそれに結合させることにより、必要と
される細胞機能の制御を達成することができる、という
ことを発見した。
すなわち、本発明の一つの態様に従うと、 （ａ） 標的細胞及び非標的細胞の各々の表面を分析
し； （ｂ） 前記非標的細胞の前記表面上に全く存在しない
か又は極く少ない数でしか存在しない前記標的細胞の前
記表面上のレセプタ部位を識別し；及び （ｃ） 前記標的細胞の前記レセプタ部位に選択的に結
合し、前記制御を行なう化合物を選択する、 段階を含む、運動細胞の細胞自食作用、細胞凝集作用又
は固定化を制御するのに適した化合物を識別するための
方法が提供される。
本発明の第２の態様としては、運動細胞の細胞自食作
用、細胞凝集作用又は固定化を制御する方法において、 （ａ） 前述の方法により必要な制御に適した化合物を
識別し；及び （ｂ） 前記化合物を前記標的細胞の前記レセプタ部位
に結合する 段階を含む方法が提供されている。
本発明の第３の態様は、上述の方法により、運動細胞
の細胞自食作用、細胞凝集作用又は固定化の制御に適し
た化合物を提供することである。
好ましくは、本発明による細胞機能の制御は、一般式 （１）： の化合物を用いることによるものである。式中、 鎖線のうちのいずれか一方が二重結合を表わし、もう
１方が単結合を表わすか、或いは又両方が単結合を表わ
す。
「Ａ」は、下記の一般式（II）〜（Ｖ）： の基の中から選択された１つの基を表わし； R1の各々は、水素、アミノ、オキソ及びOR4を含む群
から別々に選択された１つの基であり、 R2の各々は、水素、アミノ及びOR4を含む群から別々
に選択された基であり、 R3の各々は、水素、アルキル及びR4O−アルキレンを
含む基から別々に選択された１つの基であり； R4の各々は、水素、炭水化物及び炭水化物誘導体を含
む群から別々に選択された１つの基であり、 「Ｘ」は、−CH2−，−Ｏ−，及び−NH−を含む群か
ら選択された基である。
一般式（Ｉ）の非炭水化物化合物として好ましい化合
物は、ソラソジン、ソラニジン、ジオスゲニン、ソラン
ガスチジン、レプチニジン、ソラコンゲスチジン、ソラ
フロリジン、デミシジン、ソラタルシジン、トマチデノ
ール、パニクリジン、ジュルジュビジン、チゴゲニン、
ヤモゲニン及びネオチゴゲニンである。
さらに好ましい化合物は、ソラソジン及びソラニジン
である。
一般式（Ｉ）の化合物が炭水化物（例えば単糖、オリ
ゴ糖又は多糖類）又はその誘導体を表わす場合、好まし
い基R4は、グリセリンアルデヒド、グリセローズ；エリ
トロース；トレオース；リホース；アラビノース；キシ
ロース；リキソース；アントロース；アロース；グロー
ス；マンノース、グルコース；イドース；ガラクトー
ス；タロース；ラムノース；ジヒドロキシアセトン；エ
リトルロース；リブロース；キシルロース；プシコー
ス；フルクトース；ソルホース；タガトース；及びその
他のヘキソース（C6H12O6）；ヘプトース（C7H14O7）；
オクトース（C8H16O8）；ナノース（C9H18O9）；デコー
ス（C10H20O10）；分枝鎖をもつデオキシ糖（例えばア
ピオース、ハマメロース、ストレプトース、コルジセポ
ース、ミカロース及びクラジノース）；アルデヒド、ケ
トン又はヒドロキシ基が置換されている（例えばＮ−ア
セチル、アセチル、メチル、CH2OHの置換基）化合物；
糖アルコール；糖酸；ベンゾイミダゾール；炭水化物の
エノール塩；サッカリン酸；糖リン酸である。
さらに好ましい化合物は、ソラソニン、ソラマルギン
及びソラニンである。
一般式（Ｉ）のもう１つの好ましい化合物は、ソラノ
カプシン及び26−アミノフロスタンである。
本明細書全体にわたり言及されているさまざまな化合
物がキラル（手掌性）であり、本発明は、個々の立方異
性体及び鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混
合物を含む、そのあらゆる混合物の両方に関する。
理論によって束縛しようとするものではないが、全て
の基R1が水素を表わすような本発明の好ましい化合物に
よる自食作用の誘発の提案されているメカニズムは、リ
ソソームと直接相互作用してその破壊をひき起すか及び
／又はミトコンドリア活性の抑制により間接的に相互作
用するべく細胞の原形質膜を通しての拡散によるもので
ある。R1が水素以外のものである場合、細胞内への侵入
メカニズムは、受容体依存性エンドサイト−シスによる
ものである。R1が炭水化物（リガンド）を表わす場合、
レセプタは、内因性レクチンである。
この受容体依存性エンドサイト−シスは、異なる細胞
がさまざまな化合物に対して異なるレセプタを表現する
ため、かくして異なる細胞型の細胞自食作用及び／又は
細胞凝集作用又は不動化を特異的に誘発するべく（特異
的細胞表面レセプタと相互作用する）あらゆるリガンド
を結合することが可能であることから、重要なことであ
る。
炭水化物以外の適切なリガンドとしては、ステロイド
又は非ステロイドホルモン（例えば、プロゲステロン、
インシュリン、エストロゲン、成長ホルモン）、成長因
子、ポリアミン、サイトカイン、リンホカイン、リンホ
トキシン、キャロン、脂肪酸及びコレステロール、つま
りエンドサイト−シスに必要とされる基本的に全ての化
学的メッセンジャ、が含まれる。
このようなリガンドがひとたび識別され適当なステロ
イド誘導体又はその他の化合物に結合されると、細胞を
内含する宿主への投与が細胞自食作用及び／又は細胞凝
集作用又は固定化を誘発するはずである。
前述のリガンドがこのステロイド又はこの他の化合物
に直接結合されることは必須条件ではないということに
留意されたい。例えば前記ステロイド又はその他の化合
物は、重合体といった適切な有機又は無機担体の片端に
付着させられることができ、このとき担体のもう一方の
端部にはリガンドが連結されている。ステロイド又はそ
れに類するものに対するリガンドのこの間接的連結は、
何らかの理由で有効成分に対しリガンドを直接連結する
のが適さない場合に、本発明のための便利な御繰出しシ
ステムを提供することができる。
細胞の機能を意のままに制御するこの能力は、一般の
先行技術からは明らかではない。異なる疾病は異なる治
療を必要とし、例えば、悪性細胞が異なるレセプタを有
することから皮ふガンに効果のある治療が卵巣ガンに対
し効果がある可能性は低い。例えば、或る種のグリコシ
ドが或る種のガンに対して有効であることが知られてい
るものの、この同じグリコシドはその他のガンに対する
その利用の可能性については評価されておらず又その作
用様式も研究されていない。この作用様式を研究し、
「正常な」細胞と異なる「異常な」細胞上のこれらのレ
セプタ部位を識別し、適切な化合物を適当に選択するこ
とによって細胞機能に対する必要とされる制御を達成し
たのは、当外発明者が初めてであると考えられている。
実際に使用するにあたり、本発明の化合物は一般に単
独では使用されない。好ましくは、これらは、その投与
に適したあらゆる薬学的タイプの担体又は希釈剤と一緒
にして、単数又は複数の化合物を含む組成物で用いられ
る。
本明細書全体を通して用いられている「希釈剤の担
体」という語は、本発明の投与を容易にするため有効成
分と組合せられる有機又は無機の、天然又は合成の物質
を意味する。従ってこの担体又は希釈剤は一般に不活性
であり、薬学的に許容可能でなくてはならない。
本発明に基づき利用可能となる細胞の制御によると、
例えばガンの治療、避妊、妊娠中絶、病原性生物体の除
去及び異常細胞増殖の除去に必要な破壊又は修飾のため
に特定の細胞を標的におくことが可能になるはずであ
る。
従って、本発明の第４の態様として、動物に対し、両
方とも上述の通りである化合物又は組成物を投与するこ
とを含む、動物（ヒトを含む）の体内での細胞の自食作
用、細胞凝縮作用又は固定化の誘発方法が提供されてい
る。
本発明はまた、標的細胞に選択的に結合することがわ
かっている化合物をまず適切な利用可能な技術によりそ
の検出を可能にするべくさらに修飾させることができ、
かくして標的細胞を識別する「標識」として作用させる
ような診断及び／分析溶手段としても有効であるはずで
ある。
すなわち、本発明の第５の態様に従うと、標的細胞を
標識付けし識別する方法において、 （ａ） 前述の方法により運動細胞の細胞自食作用、細
胞凝集作用又は固定化有を制御するのに適した化合物を
識別し； （ｂ） この化合物をさらに修飾して、修飾された化合
物の検出を可能にし； （ｃ） 前述の方法により、細胞自食作用、細胞凝集作
用又は細胞固定化を誘発し； 及び （ｄ） 適切なあらゆる手段により前記修飾された化合
物を検出する、 段階を含む方法が提供される。
好ましくはこの化合物はもう１つの化合物とさらに結
合させることによって修飾され、このもう１つの化合物
はその螢光又は放射能によって検出可能である。
例えば、前述のような一般式（Ｉ）の化合物を螢光試
薬ダンシルクにリドと反応させこともできるし、或いは
又はこの化合物を修飾して当該技術分野においては公知
の通常の放射能標識を内含させこともでさる。こうして
修飾された化合物は、細胞の自食作用及び凝集作用又は
固定化の誘発に使用する前に純化させることができ、結
合の進捗は、該当する場合螢光顕微鏡又は放射能計の下
で追跡調査できる。結合を低温で行なう場合には、標識
づけされた化合物のインターナリゼーション（受容体依
存性エンドサイト−シス）は緩慢なものとなり、結合を
追跡することが可能となる。
実施態様の詳細な説明 本発明の化合物及び方法の具体的な詳細部についてこ
こで例示する。示されている専門用語は、当該技術分野
における通常の意味を有する。
概論 ジ−及びモノ−グリコシド（34％）と一緒にしてソラ
マルギン（33％）を含む混合物（BECとして知られてい
る）として、或いは又別々の構成要素として（Cura Nom
iness Pty Ltd,オーストラリア）、ソラソジングリコシ
ドを単離し純化することができ、ヒト細胞、卵巣ガン細
胞、メラノーマ細胞、ウイルス感染を受けた細胞、正常
な繊維芽細胞、正常な骨髄細胞、白血病細胞及び正常な
リンパ球の細胞複製の抑制についてこれらの化合物を調
査した。ソラソジン・グリコシドの抑制を、適当な「遊
離」糖で立証し、ウシ血清アルブミンに共有結合させ
た。調査対象となってソラソジングリコシドの混合物の
作用に対する抑制効果をもつことが示された糖は、以下
のとおりである：グルコースα及びβ、NAcグルコサミ
ンNAcグルコース、マンノースα及びβ、NAcマンノサミ
ンNAcマンノース、ガラクトースα及びβ及び二糖ラク
トース。
クロランブシル（Sigma Chemical Co.,U.S.A）、１〜
2mgを、DMSO50μの中で溶解させ、使用する直前にTCM
＋10％FCSの中で希釈した。塩類溶液として、シス白金
を供給し（David Bull Laboratories、オーストラリ
ア）、TCM＋10％FCS で希釈した。TCM＋10％FCS の中でビンブラスチン（Sigma Chemical Co.,U.S.A.）
を溶解した。ソラソジングリコシド100mgを5mlのDMSO中
で溶解し、TCM＋10％のFCSで希釈してDMSOの５％溶液を
得、使用前にさらに希釈した。適切なDMSO細胞毒性研究
も行なった。
末梢血液ヒトリンパ球を、Isopaque−Ficoll勾配を用
いて単離し、マイクロウェル滴定プレート内で10回の重
複で培養させた。20μg/mlのフォトヘマルグルチニン
（PHA）、コンカナバリンＡ（ConA）又はアメリカヤマ
ゴボウナイトロジェン（RWM）を含む10％の子ウシ血清
で補充されたCO21640組織培養液中、ウェル１つあたり
２×105のリンパ球（１×106/ml）。これを48時間培養
し、さらに24時間トリチウム標識チミジンで標識した。
抑制研究において、細胞濃度は８×105/mlであった。
ヒトのガン細胞についての生体外優先細胞毒性 ステロイドアルカロイドによる細胞複製の抑制は、DN
A内への3Hチミジンの取込みの抑制によって測定され
る。この技術を用いて、ガン細胞による3Hチミジンの摂
取の選択抑制を全て監視することが可能であるはずであ
る。
以下では、ソラソジンのグリコシドであるソラマルギ
ンがガン細胞によるトリチウム標識チミジンの摂取を選
択的に抑制することが示されている。これとは対照的
に、同等の濃度のソラマルギン及びソラマルジンのモノ
及びジ−グリコシドは、刺激を受けていないリンパ球及
びConAで刺激されたリンパ球を含むその他の細胞タイプ
についてトリチウム標識チミジンの摂取に対し制限ある
効果を有していた。同様に、ソラソジングリコシドは、
PHA又はPWMによって刺激されたリンパ球によるトリチウ
ム標識チミジンの摂取を抑制しない。ソラマルギン及び
ソラソジンのモノ及びジ−グリコシドによるトリチウム
標識チミジンの摂取の抑制は内因性エンドサイト−シス
レクチン（EELs）によるその細胞摂取により左右され
る。ソラソジングリコシド特にソラマルギンの作用様式
は、形態的検査により確認されるように細胞溶解の誘発
であると思われる。
Ｎ−２−ヒドロキシ−エチルピペラジン−Ｎ−２−エ
タンスルホン酸pH7.5で緩衝し、10％の熱不活性化され
た子ウシ血清（FCS）で補足されたRPM1−1640組織培養
液内で単層として次の細胞を維持した：（ｉ）ヒト卵巣
ガン細胞系統（C180−135）、（ii）HeLa細胞、（iii）
ヒトの繊維芽細胞及び（iv）リンパ芽球細胞懸濁液とし
て（EBV形質転換リンパ球）。単層をトリプシン処理し
て細胞懸濁液を形成した。全ての細胞懸濁液を21ゲージ
の注射針に通し、細胞の塊を除去した（95％の生存
度）。細胞濃度は２×105細胞/mlに調整し、HAマイクロ
滴定プレート（Millipore Corp.U.S.A.）のウェル（１
×105mlのウェル）に対して10回の重複で２×104の細胞
を加えた。細胞を、７時間37.5℃で予備温置してから、
細胞毒性薬剤50μを加えその後、同じ組織培養液の中
で21時間後に3Hチミジン1mlあたり50μ５μCiを加え
た。温置は、予備温置時間を含めて合計24時間続行させ
た。
全ての細胞を、食塩加リン酸緩衝液、５％のトリクロ
ロ酢酸、1.0MのNaCl及び95％のエタノールの各々250μ
の中での洗浄によって真空ろ過を用いて収集し、β−
シンチレーション計数に付した。同様にして、末梢ヒト
血液リンパ球を単離し、CO21640TCM10％HIFCS中２×105
のリンパ球で培養した。リンパ球を20μg/mlのPHA、Con
A又はPWMで刺激し、48時間培養しその後24時間標識し
た。細胞毒性の抑制は、ラクトース、ラクトシル−アル
ブミン、グルコース、ガラクトース又はラムノース（Si
gma Chemical Co.,U.S.A.）で行なった。細胞濃度は、
ウェル合計体積250μ中８×104であった。実験的重複
のdpmを、対象の平均値の百分率として表わし、実験的
重複の平均値を計算した。対象のSDはその平均値の10％
を上回らなかった。
研究対象となった細胞毒性薬剤には、使用直前にDMSO
50μの中に希釈されたクロランブシル（Sigma Chemic
al Co.,U.S.A.）１〜2mg、（塩類溶液中の）シス白金
（David Bull Laboratories、オーストラリア）、ビン
ブラシン（Sigma Chemical Co.,U.S.A.）、DMSOの５％
溶液を与えるべく希釈された5mlのDMSO中100mgのソラソ
ジングリコシドが含まれていた。適切なDMSO細胞毒性研
究も同様に行なわれた。混合物（BEC）としてソラソジ
ングリコシドが供給され、別々の成分として、ソラマギ
ン、ソラソジン、ジ−及びモノ−グリコシドの混合物及
びアグリコンソラソジンが供給された。全ての細胞毒性
薬剤は、テストに先立ちHIFCS/TCMでさらに希釈した。
５×104の卵巣ガン細胞（顕微鏡スライドガラスチャン
バあたり200μ）（Lab TekMiles Scientific）を用い
た。７時間の予備温置の後、対照は50μのHIFCS/TCM
を受け、実験用チャンバは50μのソラソジングリコシ
ド（BEC）1.5〜3.8μM/Lを受け、さらに３時間温置し
た。同様に細胞をアグリコンソラソジン19.4〜96.8μM/
Lで処理した。細胞を同定し、Papanicolaou方法で検査
した。
11.3μM/Lのソラソニンは、11.5μM/Lのソラマルギン
に比べてさまざまな細胞型によるトリチウム標識チミジ
ンの摂取を抑制する上で有効でなかった（表１）。14.4
5μM/Lでのジ−及びモノ−グリコシド混合物も同様にリ
ンパ芽球及びHeLa細胞に対し有効でなかったが、これら
は卵巣ガン細胞及び繊維芽細胞について約30％の抑制を
ひき起こした（表１）。BECの最高の濃度では、内含さ
れた６μM/Lのジ及びモノ−グリコシドが用いられこれ
が、感受性細胞の10％〜12％の抑制を説明することにな
った。以前の研究との比較ができるように、かつ個々の
グリコシドの入手可能性が制限されていることから、ソ
ラソジングリコシド混合物BECをさらなる調査のために
用い、最も細胞毒性ある成分ソラマルジンによってモル
濃度を表わした。
調査したその他の細胞とは対照的に、ソラマルギン
は、刺激を受けていないリンパ球及びConAで刺激された
リンパ球に対し制限された細胞毒性をもち、リンパ球が
PHA又はPWMで刺激されている場合細胞毒性を全くもたな
い（表２）。ソラソニンも同様に効果が無いことがわか
った（表２）。この調査においては、組成物BECを使用
し、BECの細胞毒性は最も有効な成分、つまりこの場合
ジ−及びモノ−グリコシド（DMG）によって表わした。
用量応答曲線（図1a,b.c.d.）から、トリチウム標識
チミジンの50％の摂取を抑制するのに必要とされる細胞
毒性の致死量（LD50）を決定した。さまざまな細胞型の
LD50を、卵巣ガン細胞のLD50に対する比率として表現し
チミジン摂取率（TR50）を与えることができる。従っ
て、1.0を超えるTR50値は、その他の細胞型に比べてよ
り多くの卵巣ガン細胞が殺されていることを表わす（表
３）。表３から、その他のTR50を計算することができ
る。ビンブラスチンが存在する中での繊維芽細胞／リン
パ芽球についてのTR50は0.73であり、これは正常な細胞
に対するその公知の細胞毒性を立証するものである。同
様にして、慢性リンパ性白血病（CLL）及び卵巣ガンの
治療にそれぞれ用いられるクロランブシル（アルキル
化）及びシス白金（DNA結合）についてのTR50は同様
に、その公知の付随毒性を反映しているが、クロランブ
シルのものは繊維芽細胞によって反映されない。しかし
ながら、ビンブラスチン又はシス白金の場合、卵巣ガン
細胞に比べて繊維芽細胞に対するTR50が低いことは明白
である（表３）。これとは対照的に、ソラマルギンは、
卵巣ガン細胞との関係において繊維芽細胞及びリンパ芽
球について２より大きいTR50を与える。このことはすな
わち、ソラマルギンが卵巣ガン細胞に対して受容できる
程度の特異性をもち、これらの条件の下でその他の細胞
毒性薬剤よりも優れているということを示唆している。
卵巣ガン細胞に対するソラマギンの特異性は同様に、He
La細胞との関係におけるTR50によっても反映されている
（表３）。さらに、卵巣ガン細胞についてのLD50を達成
するのに必要とされるソラマルギンのモル濃度は、調査
されたその他の細胞毒性剤のものの６分の１乃至40分の
１である（表３）。
リンパ球についての用量応答曲線（図8a,b.c.d）から
のLD50を計算し、表４に示した。DMGに対するLD50は、
これらが、PWMに刺激されたリンパ球の場合を除いて調
査されたその他の抗腫瘍剤に比べて同等以上の細胞毒性
をもつということを示している。ソランソジンのジ−及
びモノ−グリコシド（DMG）についてのLD50濃度は、刺
激を受けたリンパ球、特にPWM刺激の場合、増大してい
る。刺激を受けたリンパ球は、原形質膜の透過性の増大
を含む数多くの変化を受け、このことにより、調査され
た細胞障害薬剤のいくつかについての可変的LD50の説明
がつくかもしれない。しかしながら、この状況はDMGに
あてはまるとは思われない。まず第１に、リンパ球のPH
A及びPWM刺激はDMGの効果を強めるよりもむしろ打ち消
す。同様にこのことは、刺激を受けていない及び受けて
いるリンパ球に対するソラマルジンの効果及びソラソニ
ンのあらゆる効果の不在にもあてはまる（表２）。第２
にリコシド間の唯一の差異は、それら全てが同じアグリ
コンソラソジンを内含していることから、それらの炭水
化物部分（グリコン）にある。このことはすなわち、刺
激を受けていないリンパ球に対するグリコシドのさまざ
まな効果が異なるEELの存在又は不在によるものである
ことを示唆している。
エンドサイト−シスを行なう内因性レクチンによる細胞
の摂取 有効成分がソラマルギンであり、アグリコンソラソジ
ンを誘導するもととなるソラソジングリコシドの混合物
（BEC）を、トリシアン標識チミジンの摂取により決定
されるような細胞毒性検定において使用するために調製
した。ラクトース、ラクトシル−アルブミン、ガラクト
ース又はラムノース（Sigma Chemical Co.,U.S.A）を用
いて、抑制の研究を行なった。実験用重複は全てそれ自
体の対照に関係けした。重複の合計体積は250μであ
り（50μの組織培養液＋10％の子ウシ血清内に付加さ
れた炭水化物）、細胞濃度は８×104/mlであった。
単層としてヒトの卵巣ガン細胞系統（C180−135）を
成長させ、トリプシン処理をして細胞懸濁液を形成し
た。細胞は１×105/mlの濃度（生存度≧95％）に調整
し、200μを顕微鏡チャンバスライドガラスの８つの
チャンバの各々の中に入れた（Lab Tek,Miles Scientif
ic）。37.5℃での21時間の予備温置の後、50μの補充
された組織培養液を対照チャンバに加えた。その他のチ
ャンバには50μのソラソジングリコシド（BEC）を加
えて、3,4.8,6.7,7.7,9.6,11.1及び15.3μM/Lという最
終濃度を得た。同様にして、別のチャンバスライドガラ
スには、アグリコン・ソラソジン（19.4〜96.8μM/L）
を加えた。スライドガラスをさらに３時間37.5℃で温置
し、細胞を95％V/V（体積百分率）のアルコール内で固
定し、パパニコラウ法によって染色した。他の２つのチ
ャンバスライドガラスを同様にして準備したが、ここで
は、７時間の予備温置の後、最終濃度0.77,1.5,2.3,3.
1,及び3.8μM/Lでソラソジングリコシドとアグリコンを
加え、さらに17時間温置した。
卵巣細胞（CI80−135）は、ソラソジングリコシドのB
EC混合物内でソラマルギンの細胞毒効果をより受けやす
いことから、これらの細胞を、感受性細胞の応答の代表
例として選択した。リソソーム親和性薬剤は、リソソー
ム内に捕捉されプロトン化された（酸性）形として蓄積
することのできるソラマルギンのような弱塩基性アミン
である。この結果、リソソーム膜は破れ、そのタンパク
質分解酵素が遊離されることになる。
精子のあらゆる固定化を観察するために、エオジン５
μによって50μのソラマルギン（1mg/ml）から分離
された顕微鏡スライドガラスの上に精液（10×106/ml）
（50μ）を置いた。次にスライドガラス上にカバーガ
ラスを置いた。液滴は広がるものの、大幅に互いに混じ
り合うことはない。これは、当該技術分野においては公
知の標準的な方法である。ソラソジングリコシドの液滴
が置かれたスライドガラスの側に精液が存在しないこと
がわかった。
結果は、表５及び７、図5,6及び７に示されている。
図６及び図７の凡例は、以下の通りである： a ＝卵巣ガン細胞（図６及び図７） a1 ＝ラクトース1.1μM/Lの存在下での卵巣ガン細胞
（図６） a2 ＝ラクトシル−アルブミン1.1μM/L ラクトースの存在下での卵巣ガン細胞（図６） bcd＝それぞれHeLa細胞、リンパ芽球及び繊維芽細胞
（図６及び図７） 図6:上の曲線−アグリコン・ソラソジンの効果 ラクトース及びラクトシル−アルブミンによるソラマ
ルギン細胞毒性の部分的抑制は、卵巣ガン細胞について
実証可能である（図６）、ラクトシル−アルブミン抑制
効果は、同等のラクトース濃度においてラクトースのも
のの約４倍である（図６）。これは、複合等質が非複合
炭水化物に比べてその相応するレクチンに対し増大した
親和力を有するためである。同様に、ラクトース及びガ
ラクトースは、卵巣ガン細胞及びリンパ芽球の両方に対
してソラマルギン細胞毒性の部分的抑制をひきおこす。
これとは対照的に、ラクトース及びガラクトースは、繊
維芽細胞の場合、ソラマルギン細胞毒性を完全に抑制
し、ラムノースによる抑制も同様に実証可能である（表
５）。ラムノースは、哺乳動物の複合糖質の中には見い
出されないが、或る種の条件下では、ガラクトース反応
性ラクチンによって識別可能である。従って、ソラマル
ギンに対する感受性をもつ細胞によって表現されたEEL
は、Gal（１→４）Glu（２→１）Galに対する特異性を
もつ。従ってラクトースが、ラクトース基（Gal（１→
４）Glu）に関してこのEELに競合し、ガラクトース／ラ
ムノースが末端ガラクトース（（２→１）Gal）に対し
て競合しうることが考えられる。
同様に、ソラマルギンのこれらの炭水化物部分は、そ
の相応するEELによって識別されうる。この後者の状況
は、ソラマルギン細胞毒性ガラクトース及びガラトース
によって完全に抑制されたことから、繊維芽細胞に対し
てもあてはまると思われる（図５）。しかしながら、He
La細胞の場合、ソラマギン細胞毒性は、ラクトース及び
ガラクトースにより抑制されない。さらに、グリコン部
分Glu（１→３）Gal（２→１）Rhを伴うソラソジンのグ
リコシドであるソラソニンは、細胞毒性をもたない。こ
のことは、Gal（１→４）Glu（２→１）GAlに特異的なE
ELの存在についてのさらなる裏づけを与えている。卵巣
ガン細胞及びリンパ芽球の場合（表５）、ラクトース及
びガラクトースによるソラマルギンの部分的抑制ガラク
トース及びガラクトースのEELの存在又は競合的抑制の
結果であるか否かは、解明されていない。
アグリコンソラソジンは、ソラマルギンの同等の濃度
において細胞毒性効果を及ぼさない（図６）。しかしな
がらそれ以上の濃度においては、細胞毒性の増大が見ら
れるが、これは卵巣ガン細胞についてより明白である
（図７）。これはガン細胞の膜透過性の変化によって説
明がつく。極めて疎水性の高い分子であるソラソジン
が、強いタンパク質結合を受け、かくしてその生物学的
利用能を減小させるということが可能である。従って、
より高い濃度で細胞毒性効果が明らかとなる。それで
も、集合的に見ると、結果はソラマルギンについてのEE
Lの存在を立証している。
アグリコンソラソジンは、DMGの同等の濃度において
細胞毒性効果を及ぼさない。しかしながら、はるかに高
い濃度では、刺激を受けていないリンパ球に対する著し
い効果があり、これは刺激を受けたリンパ球の場合は著
しく減小する（図8e）。このことはすなわち、アグリコ
ンに対する膜透過性が刺激されたリンパ球において減小
することを示唆している。しかしながら、このことは、
刺激を受けていないリンパ球と受けたリンパ球に対する
グリコシドの効果の差（表２、図8a,b,c,d）及び炭水化
物による抑制（表７）を説明するものではない。従っ
て、集合的に言って、これらの結果はEELによるソラソ
ジングリコシドの活発な摂取を裏づけている。
グルコース又はラムノースは、ConAで刺激されたリン
パ球でのDMGの作用を抑制する（表７）。これらの炭水
化物は、刺激を受けていないリンパ球でDMGを抑制しな
いことから、このことは、ConA刺激が結果として、グル
コース及びラムノースと反応するEELの表現をもたらす
ことを示唆している。第３にConA刺激は、全個体群内の
ヘルパＴ細胞（TH）を抑制するＴサプレッサ細胞（TS）
の亜固体群を発生させる。TS細胞は、TH細胞の機能を抑
制する可溶性因子を生産するが、これらの抑制性因子は
TH細胞レセプタを複合することによってｎ−アセチルグ
ルコサミン又はラムノースによって抑制されうる。従っ
て、可溶性TS細胞因子の１つ及び／又はConAはTH細胞の
レセプタ（EEL）誘導に関与しうる。
調査された濃度のいずれにおいても、アグリコンソラ
ソジンは卵巣ガン細胞に対し観察できる効果を全くもっ
ていなかった（図2A）これとは対照的に、ソラソジング
リコシドの濃度（ソラマルギンの濃度として表されたも
の）の３時間にわたる増大に伴って、ガン細胞の細胞質
は溶解を受け、核は縮小し暗色に染色し（図2B）、核は
次に拡大して（図3A）、染色質は凝塊し（図3B）、最後
に核は壊変する（図4A）。図4Bは、細胞砕片が残されて
いる、17時間にわたるソラソジングリコシドの効果を表
わしている。従って、ソラマルギンによるチミジンの摂
取の抑制は細胞分解の結果であると思われる。
ソラマルギンは同様に、組織培養液中の精液とソラマ
ルギンアリコートの間の赤い分界線が精液の境界線内侵
入及びそれに続く15秒以内の固定化に伴い見えるように
なるにつれて、ヒト精子部分を抑制するものであること
もわかった（図５）。
精子の固定化はそのミトコンドリアの不活性化の結果
得ることができ、リソソームを内含する細胞の場合には
これはリソーム膜の破壊につながる可能性がある。
ソラマルギンの選択的ガン細胞毒性（リソソーマ親和
性／ミトコンドリア抑制）は、細胞学検査の時点でのガ
ン細胞の欠如によって実証されるように、増殖性ガン細
胞及び休止ガン細胞の両方に対して効果的であると思わ
れる。さらに、アグリコンソラソジン、トリグリコシド
ソラニン及びソラソジンのジ及びモノ−グリコシドによ
るリソソーム親和性／ミトコンドリア抑制の欠如は、ソ
ラマルギンの細胞摂取が、ソラマルキンの炭水化物部分
に特異的な原形質膜エンドサイト−シス内因性レクチン
（EEL）により媒介される可能性があることを示してい
る。
螢光標示式細胞分取器による分析（FACS） 「遊離」糖及びアルブミンに共有結合された糖の抑制
研究（3H−チミジンの摂取）が内因性レクチンレセプタ
に対する競合によるものであったことを確認するため、
FACS分析を使用した。これには、ウシ血清アルブミンに
共有結合された糖及び螢光化合物FITC（Ｓ−Alb−FTT
C）の利用が関与している。10mg/mlのウシ血清アルブミ
ン、1mMaCaCl2及び0.5mMaMgCl2を含むpH7.2の食塩加リ
ン酸緩衝液内で２度洗浄された１×106の細胞に対し
て、同じ緩衝液内で200μg/mlのＳ−Alb−FITCを1.0ml
加え、１時間温置した。この実験は２つの異なる温度す
なわち４℃と周囲温度（RT）で行なった。４℃で、内因
性レクチンは、RTにおけるものに比べて、Ｓ−Alb−FIT
Cに複合されたときより低速でエンドサイト−シス（細
胞によるインターナリゼーション）を受けた。従って、
細胞が過剰な量の内因性レクチンを表現していたのでな
いかぎり、RTにおいてより大きい割合の螢光が表現され
るはずである。
ラクトース特異レクチンレセプタについてのデータ
は、数多くの細胞型について表６に示されている。
肉腫150を伴うマウス体内でのラムノースによる細胞毒
性の抑制 ラムノースは、哺乳動物の複合糖質内では見い出せな
いが、BEC内でソラソニン、ソラマルギン及びソラソジ
ンのジグリコシドの一部を成す。この糖の特異的レセプ
タがガン細胞に存在する場合（絶対的に又は正常な細胞
に比べ比較的豊富に）、ラムノースはBECの細胞毒性効
果を抑制するものと予想される。
以下では、BECの効率をラムノースが抑制し、アグリ
コンソラソジンはマウスのS180に対して効果が無いこと
が示されている。また、S180の末期状態にあるマウスが
大量の単一用量のBECを許容できこれによってガン無症
状状態になることも実証されている。このマウスは、正
常な対照マウスのLD100の３倍に相等する濃度でBECを許
容する。
体重約30g、週齢８〜10週のHerston白ネズミを受容固
体として用いた。各実験グループについて12匹のマウス
を任意に選択した。肉腫180の腫瘍細胞（５×105）を、
マウスに腹腔内接種した。これは、対照グループにおい
て20日の中間生存時間で100％の死亡率をひき起こし
た。グリコアルカロイドの標準的混合物（BEC）を、ジ
メチルスルホキシド100mlあたりBEC0.5gの濃度でジメチ
ルスルホキシド内で溶解させた。同様の溶液が0.3125
g、0.625g及び0.9375gのラムノースも内含して作られ
た。これらの溶液を、被験動物の体重1Kgにつきラムノ
ース無し（−▲−）、5mg（−□−）、10mg（−・−）
及び15mg（−△−）でのBECについて体重1Kgにつき8mg
の濃度で腹腔内投与した。最初の用量は、肉腫180の腫
瘍細胞の投与の0.5時間後に与えた。残りの３回の用量
は、毎日の間隔で与えた。ジメチルスルホキシド及びラ
ムノースは、BECが無い状態で（−０−）、肉腫180の活
性に対しいかなる効果も示さなかった。
図９に描かれているものと同様の条件を用いて、一回
の高用量のBEC（図10）つまり、25mg/Kg（−０−）、50
mg/Kg（−▼−）、及び100mg/Kg（−■−）を、肉腫180
の腫瘍細胞（矢印）の接種の12日後なわち被験動物が末
期段階に入る一日前に腹腔内投与した。ジメチルスルホ
キシドは、肉腫180の活性に対しいかなる効果もなく、
全ての被験動物が20日以内に志望した（−・−）。
図９は、４回の8mg/KgのBEC用量で処置したS180を有
するマウスの生存率が、与えられたラムノース用量によ
って異なっていたことを示している。S180の細胞のみの
接種を受けたマウスは２〜３週間で死亡した。8mg/Kgの
BECの４回の用量が毎日与えられた場合、S180活性の完
全な抑制が達成され全ての動物が生きのびた。ラムノー
スの濃度が増大するにつれ生存数は減少した。5mg/Kgの
ラムノースは生存率を75％まで下げ、一方10mg/Kgのラ
ムノースは50％まで、15mg/Kgのラムノースは生存率を4
2％まで下げた。このことはすなわち、ラムノースがBEC
の効率を競合的に抑制しうるということを示している。
同様な濃度のラムノース又はグルコースは、BECが存在
しない場合のS180活性に対しいかなる効果も及ぼさな
い。これらの観察は、腫瘍細胞に対するソラソジングリ
コシドの結合が、BEC内でソラソニン、ソラマルギン及
びソラソジンのジグリコシドの一部を成す単糖ラムノー
スを通して媒介されうるということを示唆している。
報告された全てのS180での生体内研究において、BEC
は、末期段階前に注射された。図10は、12日間すなわち
被験動物が末期段階に入る１日前のS180腫瘍をもつマウ
スの絶対生存率に対するBECの変化する濃度の一回の用
量の効果を表わしている。S180の接種を受け、しかもBE
C処置を受けなかった被験動物は全て死亡した。生存時
間は25mg/Kgの用量で増大する。しかしながら30日目に
は、全てのマウスが死亡した。生存時間及び生存個体数
は、BECの濃度の増大に伴って増大し、50mg/Kgの投与量
で17％が無症状であったが、100mg/Kgの投与量では42％
が無症状であった。
これらの結果から、留意すべき重要な観察事項が２つ
ある。
まず第１は、末期段階にある被験動物がBECでの治療
によりS180無症状状態になりうるということである。
第２は、被験動物が非常に高いBEC用量を許容できる
という点である。マウスにおけるBECのLD50（腹腔内）
は、単一用量について30mg/Kgであり、LD100が35mg/Kg
であることが知られている。従ってこの研究において
は、マウスが進行したS180活性を患らっている場合、正
常なマウスのBECのLD100のほぼ３倍が許容できるという
ことが示されている。この重要な観察事項は、その他の
抗腫瘍性薬剤では報告されていないことである。
この毒性の欠如は、血漿又は組織の酵素活性が増大し
その結果としてソラソジンからの糖の加水分解がひき起
こされるせいであるかもしれない。ソラソジンは、マウ
スにおいて比較的無毒性である（BEC約200mg/Kgに同等
のソラジン100mg/Kgは、マウスにおいていかなる死亡も
ひきおこさない）。しかしながら、同様の濃度（100mg/
Kg）でソラソジンはマウス内のS180活性を抑制するのに
効果が無いことから、この可能性は低く、図10は明らか
に、S180活性が同等の濃度のBECによって抑制されたこ
とを示している。代替的に言って、より可能性の高い説
明としては、S180細胞の接種後12日目のマウスの腹水中
に大量に存在するS180細胞が特異的レセプタ（内因性レ
クチン）を用いてBECを認識し、結合し、正常な細胞に
対するBECの生物学的利用能を減らし、今度はこれがBEC
の毒性を低減させることになるということがある。さら
に、この説明は、被験動物が進行したS180活性を患って
いる場合でさえBECがS180活性を抑制するという事実に
よっても裏づけされる。この進行した段階においては、
25mg/Kg未満の濃度でのBECは、S180活性の抑制に効果を
発揮しない。これらの結果は、BECが正常細胞との関係
において腫瘍細胞を選択的に破壊し、腫瘍細胞内へのBE
Cの進入様式はソラソジングリコシドの糖部分により媒
介されるように思われるという証拠を提供している。
アルカロイドが細胞自食作用（自家消化）及び／又は
細胞凝集作用又は固定化を誘発するということが実証さ
れてきた。このようなアルカロイドのこれらの効果は、
或る種のリガンド特に炭水化物（複合糖質）に結合され
た場合に大幅に高められる。本発明は、標的にすべき細
胞がラムノース（又はラムノース様の）残基を認識する
レセプタを有する場合に特に効果的である。これらのア
ルカロイドに異なるリガンドを結合することにより、特
定の細胞型の自食作用及び／又は細胞凝集作用又は固定
化を誘発することが可能である。
最も細胞毒性の高い化合物はソラマルギンであり、卵
巣ガン細胞系統及びHeLa細胞の50％だけのDNA合成の抑
制に必要な用量（LD50）は、リンパ芽球及び繊維芽細胞
に必要なものの３分の２乃至33分の10である。ソラマル
ギンの有効なLD50は、ガン細胞に比べ正常細胞に対し同
等又はそれ以上に細胞毒性の高い化合物であるビンブラ
スチン、クロランブシル又はシス−白金のものの６分の
１乃至40分の１である。
細胞毒性薬剤のネオグリコプロテイン抱合体がEELを
介して細胞を標的にするのに適したものでありうことが
知られているものの、この公知の技術は、さまざまな正
常細胞によっても発現されるEELのこの標的づけのため
に単糖又は二糖複合体のみを用いていた。
さらに、このような先行技術の薬剤は、１つのタイプ
の疾病の治療に限られており、異なるタイプの治療にお
けるこのような薬剤の有効性を予想することは不可能で
ある。
これとは対照的に、本発明は、なかんづく、三糖Gal
（14）Glu（21）Galについての卵巣ガン細胞系統及びHe
La細胞上のより複雑なEELならびにラトース及びガラク
トースのためのEELを実証している。
ラムノースといった三糖についてのEELの存在は、ラ
ムノースが植物糖であり一般に哺乳動物の細胞内に発生
しないものとして知られていることから、驚くべきこと
である。
三糖に対するEELが正常細胞に比べガン細胞上に発生
しそのためEEL発現の差を細胞毒性の複合糖質の特異的
標的づけの増大のために活用することができるというこ
とを実証したのは、当該発明者が初めてであると考えら
れている。
この点において、その他の細胞毒性薬剤に比べてのソ
ラソジングリコシドの毒性の欠如、独特の作用様式、EE
Lを介して標的付けされる能力及び高まった特異性を伴
ってソラソジンの合成複合糖質を生成する潜在的可能性
から見て、本発明は、ガンの化学療法において特に重要
なものであるはずである。
本発明は、例えば血液、リンパ液及び組織内の病原性
生物体；異所性部位にある組織又は組織の新たな増殖；
胎児性細胞；良性及び悪性細胞；精子及び精液；卵子；
の制御などの細菌、ウイルス、原生動物及び真菌を含む
全てのタイプのせきつい動物又は無せきつい動物におけ
る細胞機能の制御において、ならびに生化学製造方法の
制御のために、きわめて価値あるものであると予想され
る。
さらに、こうして本発明は細胞自食作用及び／又は細
胞凝集作用及び固定化を防ぐのに用いることができる
が、例えばマクロファージといった細胞による腫瘍壊死
因子の生産及び／又は細胞代謝及び異化作用の抑制とい
った細胞代謝を変化させることができる。
上述の実験結果は本発明の例示を目的として与えられ
ているにすぎず、以下の請求の範囲で規定されている本
発明の概念から逸脱することなく本書に規定された詳細
に対し変更を加えることも可能である。
フロントページの続き (72)発明者 ドーンター，ブライアン オーストラリア国，クイーンズランド州 4067，ブリズベーン，ベルボウリー, マザード ストリート ２ (56)参考文献 Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ Ｊｏｕｒ ｎａｌ ｏｆ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ （1982）Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．３，ｐ. 295−307 Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ（1985）Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐ. 335−344 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12Q 1/02 A61K 31/58 G01N 33/53 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】運動細胞の細胞自食作用、凝集作用または
    固定化を制御するのに適した化合物を識別する方法にお
    いて、 上記化合物が次の一般式（１）で表すことができ、 式中、鎖線のうちのいずれか一方が２重結合を表し、他
    方が単結合を表すか、あるいは両方が単結合を表し、 Ａは次の一般式（II）〜（Ｖ）の基から選択される一つ
    の基を表し、 各R1は水素、アミノ、オキソ、OR4および水酸基からな
    る群から別々に選択される一つの基であり、 各R2は水素、アミノ、OR4および水酸基からなる群から
    別々に選択される一つの基であり、 各R3は水素、アルキルおよびR4O−アルキレンからなる
    群から別々に選択される一つの基であり、 各R4は炭水化物および炭水化物誘導体からなる群から別
    々に選択される一つの基であり、 ＸはR1、R2、R3の少なくとも１つはR4基を含むことを条
    件として−CH2−、−Ｏ−および−NH−からなる群から
    選択される一つの基であり、そして （ａ）非標的細胞の表面に存在しないか、あるいは存在
    してもその数が非常に少ない、標的細胞の表面に存在す
    る上記化合物のレセプタ部位を識別し、そして （ｂ）上記標的細胞の上記レセプタ部位に選択的に結合
    し、かつ上記制御作用を発揮する上記化合物を選択する
    ことからなる識別方法。
  2. 【請求項２】運動細胞の細胞自食作用、凝集作用又は固
    定化を制御する方法において、 （ａ） 請求の範囲第１項記載の方法による必要とされ
    る制御に適した化合物を識別し、及び （ｂ） 前記標的細胞の前記レセプタ部位に前記化合物
    を結合させる、 段階を含む方法。
  3. 【請求項３】前記基R4は、グリセリン・アルデヒド、グ
    リセロース；エリトロース；トレオース；リボース；ア
    ラビノース；キシロース；リキソース；アルトロース；
    アロース；グロース；マンノース；グルコース；イドー
    ス；ガラクトース；タロース；ラムノース；ジヒドロキ
    シアセトン；エリトルロース；リブロース；キシルロー
    ス；プシコース；フルクトース；ソルボース；タガトー
    ス；及びその他のヘキソース（C6H12O6）；ヘプトース
    （C7H14O7）、オクトース（C8H16O8）、ナノース（C9H
    18O9）及びデコース（C10H20O10）；分枝鎖をもつデオ
    キシ糖（例えばアピオース、ハマメロース、ストレプト
    ース、コルジセポース、ミカロース及びクラジノー
    ス）；アルデヒド、ケトン又はヒドロキシ基が置換され
    ている（例えばＮ−アセチル、アセチル、メチル、CH2O
    Hの置換基と）化合物；糖アルコール；糖酸；ベンジミ
    ダゾール；炭水化物のエノール塩；サッカリン酸；及び
    糖リン酸を含むグループの中から選ばれている、請求の
    範囲第１項又は第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】前記化合物が、ソラソジン、ソラニジン、
    ジオスゲニン、ソランガスチジン、レプチニジン、ソラ
    コンゲスチジン、ソラフロリジン、デミシジン、ソラダ
    ルシジン、トマチデノール、パニクリジン、ジュルジュ
    ビジン、チゴゲニン、ヤモゲニン、チオチゴゲニン、ソ
    ラノカプシン、26−アミノフロスタンから成る群から選
    択される化合物のグリコシドを含む群から選択される、
    請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１項記載の方
    法。
  5. 【請求項５】前記化合物が、ソラソジン、ソラニジン、
    ソラゾニン、ソラマルギン及びソラニンを含む群から選
    択されている、請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記化合物がソラマルギンである、請求の
    範囲第５項記載の方法。
JP50258691A 1990-01-18 1991-01-18 グリコアルカロイド Expired - Fee Related JP3168542B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU8243 1990-01-18
AUPJ824390 1990-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05503847A JPH05503847A (ja) 1993-06-24
JP3168542B2 true JP3168542B2 (ja) 2001-05-21

Family

ID=3774458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50258691A Expired - Fee Related JP3168542B2 (ja) 1990-01-18 1991-01-18 グリコアルカロイド

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5958770A (ja)
EP (1) EP0515386B1 (ja)
JP (1) JP3168542B2 (ja)
KR (1) KR100213805B1 (ja)
AT (1) ATE188036T1 (ja)
AU (1) AU654474B2 (ja)
BR (1) BR9105952A (ja)
CA (1) CA2073855C (ja)
DE (1) DE69131861T2 (ja)
SG (1) SG50585A1 (ja)
WO (1) WO1991010743A1 (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004556A1 (en) * 1992-08-21 1994-03-03 New York University Aminofurostenes, compositions, and methods of use
GB9618119D0 (en) * 1996-08-30 1996-10-09 Univ Southampton Adjuvants for use in vaccines
GB9923076D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
JP3768100B2 (ja) * 1998-03-26 2006-04-19 ファイトファーム・ピーエルシー アルツハイマー病を治療するためのステロイドサポゲニンとその誘導体
US7291626B1 (en) * 1998-04-09 2007-11-06 John Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6867216B1 (en) 1998-04-09 2005-03-15 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signal pathways, compositions and uses related thereto
WO1999052534A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Johns Hopkins University School Of Medicine Use of steroidal alkaloid derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathways
US6344050B1 (en) 1998-12-21 2002-02-05 Light Sciences Corporation Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue
US6291516B1 (en) * 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
AU2005201269C1 (en) * 1999-01-13 2008-09-04 Curis, Inc. Regulators of the PCT or smoothened pathway, compositions and uses related thereto
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
AUPP968699A0 (en) * 1999-04-09 1999-05-06 Cura Nominees Pty Ltd Therapeutic compositions and method for their preparation
TW471968B (en) * 1999-08-25 2002-01-11 Committee On Chinese Medicine Solamargine pharmaceutical composition for killing cancer cells
GB9923077D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
CA2386190C (en) 1999-10-13 2009-04-14 Johns Hopkins University School Of Medicine Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
GB0000228D0 (en) * 2000-01-06 2000-03-01 Phytopharm Plc Fluoro substituted sapogenins and their use
ATE353909T1 (de) 2000-04-28 2007-03-15 Inflazyme Pharm Ltd 3-stickstoff-6,7-dioxygenierte steroid verbindungen und verwendungen davon
GB0107822D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-23 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use
ATE400580T1 (de) * 2001-08-21 2008-07-15 Glycomed Sciences Ltd Chemische synthese von solamargin
DE60207878T2 (de) * 2001-09-28 2006-08-17 Glycomed Sciences Ltd., Turramurra Lösungsmittelextraktionsverfahren
WO2003030915A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Glycomed Sciences Limited Use of solamargine for treating skin tumors
AU2002350513A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 Glycomed Sciences Limited Use of solasonine for the treatment of skin tumors
US20050130948A1 (en) * 2002-03-27 2005-06-16 Daryl Rees Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives
CN102727501A (zh) * 2002-03-27 2012-10-17 菲特法姆股份有限公司 皂角苷配基及其衍生物的用途
US6984725B2 (en) * 2002-06-28 2006-01-10 Solbec Pharmaceuticals Ltd. Method for the separation of triglycoalkaloids
AUPS329002A0 (en) * 2002-07-01 2002-07-18 Solbec Pharmaceuticals Limited Glycoalkaloid compositions and various uses thereof
AU2003900194A0 (en) * 2003-01-15 2003-01-30 Solbec Pharmaceuticals Limited Methods of modulating il-6
TWI300352B (en) * 2003-06-05 2008-09-01 G & E Herbal Biotechnology Co Ltd Water soluble extract from plant of solanum genus and the preparation process thereof, and pharmaceutical composition containing the water soluble extract
CN1329038C (zh) * 2003-06-20 2007-08-01 德英生物科技股份有限公司 茄属植物的水溶性萃取物、其制备方法及其药学组合物
GB0513881D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III
US20080182801A1 (en) * 2003-12-22 2008-07-31 Btg International Limited Core 2 glcnac-t inhibitors
GB0329667D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 King S College London Core 2 GlcNAc-T inhibitor
US20070149491A1 (en) * 2005-05-17 2007-06-28 Findeis Mark A Compounds useful for treating neurodegenerative disorders
KR20080036552A (ko) 2005-05-17 2008-04-28 사토리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 신경퇴행성 장애를 치료하는 데 유용한 화합물
GB0512726D0 (en) * 2005-06-22 2005-07-27 Btg Int Ltd Multiple sclerosis therapy and diagnosis
GB0513888D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II
GB0513883D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Btg Int Ltd Diagnosis of Atherosclerosis
US8263755B2 (en) * 2006-11-20 2012-09-11 Satori Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of compounds useful as modulators of amyloid-beta production
US20100056487A1 (en) * 2006-11-20 2010-03-04 Satori Pharmaceuticals, Inc. Modulators of amyloid-beta production
CN104136464A (zh) 2012-02-23 2014-11-05 U3制药有限公司 用于调节放射敏感性的her3抑制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR943800A (fr) * 1946-12-31 1949-03-17 Perfectionnements aux projecteurs cinématographiques utilisant des films de format réduit
DE1804331A1 (de) * 1967-10-23 1969-05-22 Erba Carlo Spa Derivate von (25R)-3ss-Amino-5alpha-22alpha-spirostan und Verfahren zu deren Herstellung
DE1900060A1 (de) * 1969-01-02 1970-08-13 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von Androstanderivaten
GB1380253A (en) * 1971-01-21 1975-01-08 Inverni Della Beffa Spa Prosapogenins
DE2519261C3 (de) * 1975-04-30 1979-03-01 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Verfahren zur Gewinnung des in den Wurzeln und Rhizomen von Helleborus-Arten enthaltenen Hauptsapogenins
NZ193564A (en) * 1979-05-02 1985-01-31 Aruba Pty Ltd Steroid alkaloids from solanum sodomeum and pharmaceutical compositions
US4937182A (en) * 1985-12-19 1990-06-26 Peralta Cancer Research Institute Method for predicting chemosensitivity of anti-cancer drugs
DK172840B1 (da) * 1986-07-03 1999-08-09 Genetic Systems Corp Monoklonale antistoffer mod Pseudomonas aeruginosa flagella, farmaceutiske præparater indeholdende sådanne antistoffer og c
US5227160A (en) * 1988-07-15 1993-07-13 The Biomembrane Institute Monoclonal antibody nuh2 capable of inactivating motility of human sperm, antigen defined by said monoclonal antibody and methods of using said monoclonal antibody and antigen
US5766632A (en) * 1993-10-01 1998-06-16 Legere Pharmaceuticals, Ltd. Method of using lectins for contraception

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８５）Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，ｐ．３３５−３４４
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ（１９８２）Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．３，ｐ．２９５−３０７

Also Published As

Publication number Publication date
CA2073855A1 (en) 1991-07-19
KR100213805B1 (en) 1999-08-02
ATE188036T1 (de) 2000-01-15
WO1991010743A1 (en) 1991-07-25
US5958770A (en) 1999-09-28
DE69131861T2 (de) 2000-05-18
EP0515386A1 (en) 1992-12-02
CA2073855C (en) 2007-04-24
SG50585A1 (en) 1998-07-20
EP0515386B1 (en) 1999-12-22
JPH05503847A (ja) 1993-06-24
EP0515386A4 (en) 1993-10-27
AU654474B2 (en) 1994-11-10
AU7159491A (en) 1991-08-05
KR927003842A (ko) 1992-12-18
BR9105952A (pt) 1992-11-17
DE69131861D1 (de) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3168542B2 (ja) グリコアルカロイド
CA1291423C (en) Biochemical reagent
AU681010B2 (en) Substituted lactose derivatives as cell adhesion inhibitors
AU2004305302B2 (en) Core 2 GlcNAc-T inhibitors
EP0541719A1 (en) New carbohydrate-based anti-inflammatory agents
JPH10507742A (ja) シアル酸／フコースベースの医薬
Knibbs et al. Binding determinants of the sialic acid-specific lectin from the slug Limax flavus.
AU2009202266A1 (en) Glycoalkaloid Compositions and Various Uses Thereof
Schumacher et al. Recombinant mistletoe lectin (rML) is successful in treating human ovarian cancer cells transplanted into severe combined immunodeficient (SCID) mice
Capranico et al. Single-strand DNA breaks induced by chromophore-modified anthracyclines in P388 leukemia cells
JP2009531301A (ja) 癌治療のためのヘキソース化合物
US20050233949A1 (en) Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof
WO2008064425A1 (en) Glycoalkaloid and chemotherapeutic agent combinations and various uses thereof
WO2003086475A1 (en) Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof
Neiss Ultracytochemistry of intracellular membrane glycoconjugates
Gabius et al. Targeting of neoglycoprotein-drug conjugates to cultured human embryonal carcinoma cells
JP2018506576A (ja) 多価リガンド−脂質構築物
Roberts et al. Persistent intracellular binding of mitoxantrone in a human colon carcinoma cell line
CA2071915A1 (en) Antiviral agent
US20050227928A1 (en) Glycoalkaloid compositions and various uses thereof
US5929037A (en) Modified α-D-Glcρ-(1-2)-α-D-Glcρ-(1-3)-α-D-Glcρ-analogues
US5420228A (en) Fluorescent-labelled bleomycin analogues
KUNIMOTO et al. Biological activities of new anthracyclines containing fluorine, FAD 104 and its metabolites
Williamson et al. Effects of Daunomycin and Daunomycin-protein conjugates on the ultrastructure of Trypanosoma rhodesiense
WO1999053930A1 (en) Synthetic glycoamines and methods for their use, alone or in combination with other therapies, that affect cell adhesion, inhibit cancer cell growth and metastasis, and induce apoptosis

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090316

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100316

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees