JP6437468B2 - ポリペプチドの修飾 - Google Patents
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Description
(a)遺伝学的ディスプレイ系にディスプレイされたポリペプチドを精製樹脂と混ぜ合わせることにより前記ディスプレイ系を前記樹脂に結合させ、前記結合したディスプレイ系を還元剤で処理するステップと、
(b)前記結合したディスプレイ系を前記分子足場に曝露するステップと、
(c)前記結合したディスプレイ系から未反応の分子足場を除去するステップと、
(d)前記精製樹脂から前記ディスプレイ系を溶出させるステップと
を含む方法を提供する。
分子足場は、例えば、国際公開第2009098450号パンフレットならびにそこに引用されている参考文献、特に、国際公開第2004077062号パンフレットおよび国際公開第2006078161号パンフレットにおいて記載されている。
ポリペプチドの反応基は、天然または非天然のアミノ酸の側鎖によって提供され得る。ポリペプチドの反応基は、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、グアニジニウム基、フェノール基またはヒドロキシル基から選択され得る。ポリペプチドの反応基は、アジド、ケト−カルボニル、アルキン、ビニル、またはハロゲン化アリール基から選択され得る。分子足場と連結させるためのポリペプチドの反応基は、ポリペプチドのアミノまたはカルボキシ末端であり得る。
本発明の分子足場は、ポリペプチドにおける官能基または反応基を介してポリペプチドと結合していてよい。これらは通常、ポリペプチドポリマーに存在する特定のアミノ酸の側鎖から形成される。係る反応基は、システイン側鎖、リジン側鎖またはN末端アミン基もしくはその他の適した反応基となり得る。重ねて記すが、詳細は、国際公開第2009098450号パンフレットに見出すことができる。
ペプチドリガンドまたはペプチドリガンドのレパートリー由来のループは、組み合わせたループを組み入れているポリペプチドの配列決定およびde novo合成により有利に組み合わされる。あるいは、係るポリペプチドをコードする核酸を合成することができる。
エフェクターおよび/または官能基を、例えば、ポリペプチドのNもしくはC末端にまたは分子足場に付けることができる。
二環性ペプチド(バイシクル(Bicycle);分子足場にコンジュゲートしたペプチド)を適した薬物様分子へと開発するため、注射、吸入、経鼻、点眼、経口または局所的投与のいずれのためであれ、多数の特性を考慮する必要がある。次の記載は、少なくとも所定のリードバイシクルに設計される必要がある。
・ プロテアーゼ安定性、これが、血漿プロテアーゼ、上皮(「膜アンカー型」)プロテアーゼ、胃および腸のプロテアーゼ、肺表面プロテアーゼ、細胞内プロテアーゼその他に対するバイシクル安定性に関係するか否か。プロテアーゼ安定性は、バイシクルリード候補が、動物モデルにおいて開発できると共に、自信を持ってヒトに投与できるように、異なる種の間で維持されるべきである。
・ 分子の医薬品安定性プロファイルを改善するための、トリプトファンおよびメチオニン等、酸化感受性残基の酸化抵抗性アナログへの置き換え。
・ 製剤および吸収目的に重要な、荷電かつ親水性対疎水性残基の比例の関数である、望ましい溶解性プロファイル。
・ 荷電対疎水性残基の正確な均衡。その理由として、疎水性残基は、血漿タンパク質結合の程度、よって、血漿における遊離した利用できる画分の濃度に影響を与え、一方、荷電残基(特にアルギニン)は、細胞表面におけるリン脂質膜とペプチドとの相互作用に影響を与え得るからである。組み合わせた両者は、半減期、分布の体積およびペプチド薬物への曝露に影響を与えることができ、臨床エンドポイントに応じて目的に合わせて作製することができる。加えて、荷電対疎水性残基の正確な組合せおよび数は、注射部位における刺激作用を低下させることができる(ペプチド薬物を皮下投与した場合)。
・ 臨床適応および治療レジメンに応じた、目的に合わせた半減期。急性疾病管理設定における短時間の曝露のための無修飾分子を開発する、あるいは血漿半減期を増強させる化学修飾を有する、したがってより慢性病状の管理に最適な二環性ペプチドを開発することは、堅実な行為となろう。
・ ペプチドの環化
・ NおよびC末端キャッピング、通常、N末端アセチル化およびC末端アミド化
・ タンパク質分解による攻撃部位(複数可)を明らかにし、潜在的に除去するためのアラニン走査
・ 立体障害により、また、β−ターンコンホメーションを安定化させるD−アミノ酸の傾向によりタンパク質分解安定性を増加させるための、アミノ酸側鎖の立体要件を探るためのD−アミノ酸置き換え(Tugyiら(2005)PNAS、102(2)、413〜418)
・ 解離しやすいアミド結合の直接的な修飾によりタンパク質分解からの保護を与えるためのN−メチル/N−アルキルアミノ酸置き換え(Fiaccoら、Chembiochem.(2008)、9(14)、2200〜3)。N−メチル化は、ペプチド結合のねじれ角における強い効果も有し、細胞浸透&経口利用能を助けると考えられる(Bironら(2008)、Angew.Chem.Int.Ed.、47、2595〜99)
・ 非天然のアミノ酸の組み入れ、即ち、次を用いることによる。
− プロテアーゼにより認識されないが、標的効力に効果を持たない、等比体積/等電子側鎖
− 近くのペプチド結合のタンパク質分解による加水分解が、コンホメーション的および立体的に妨害されるような、制約されたアミノ酸側鎖。特に、これらは、プロリンアナログ、巨大な(bulky)側鎖、Cα−二置換誘導体(最も単純な誘導体が、Aib、H2N−C(CH3)2−COOHである場合)およびシクロアミノ酸(単純な誘導体がアミノ−シクロプロピルカルボン酸である)に関係する。
・ ペプチド結合代用物、その例として次のものが挙げられる。
− N−アルキル化(上述、即ち、CO−NRを参照)
− 還元されたペプチド結合(CH2−NH−)
− ペプトイド(N−アルキルアミノ酸、NR−CH2−CO)
− チオ−アミド(CS−NH)
− アザペプチド(CO−NH−NR)
− トランス−アルケン(RHC=C−)
− レトロインベルソ(Retro-inverso)(NH−CO)
− 尿素代用物(NH−CO−NHR)
・ ペプチド主鎖長のモジュレーション
− 即ち、β2/3−アミノ酸(NH−CR−CH2−CO、NH−CH2−CHR−CO)
・ 主鎖コンホメーションを制約する、アミノ酸のアルファ−炭素における置換、最も単純な誘導体はアミノイソ酪酸(Aib)である。
(i)ライブラリの構築
選択を意図するライブラリは、例えばWO2004/077062号に記載の当分野で知られている技法、または本明細書中に記載のファージベクター系を含めた生物系を用いて構築し得る。他のベクター系が当分野で知られており、他のファージ(例えばファージラムダ)、細菌プラスミド発現ベクター、酵母ベクターを含めた真核細胞に基づく発現ベクターなどが含まれる。例えば、国際公開第2009098450号パンフレットまたはHeinisら、Nat Chem Biol 2009、5(7)、502〜7を参照されたい。
一実施形態では、対象のポリペプチドは、遺伝的にコードされている。これは、増強された多様性と共に取扱いの容易性の利点を提供する。遺伝的なポリペプチドライブラリの一例はmRNAディスプレイライブラリである。別の例は、ファージディスプレイライブラリなどの複製可能な遺伝子ディスプレイパッケージ(rgdp)ライブラリである。一実施形態では、対象のポリペプチドは、ファージディスプレイライブラリとして遺伝的にコードされている。したがって、一実施形態では、本発明の複合体は、ファージ粒子などの複製可能な遺伝子ディスプレイパッケージ(rgdp)を含む。これらの実施形態では、核酸はファージゲノムによって含まれ得る。これらの実施形態では、ポリペプチドはファージのコートによって含まれ得る。
本発明に従い、分子足場との反応前に、必要に応じてファージ精製が為される。精製が望まれる場合、ファージの精製のためのいずれかの適した手段を用いることができる。標準の技法を本発明において適用し得る。例えば、ファージは、濾過またはPEG沈殿などの沈殿によって精製し得る。ファージ粒子は、以前に記載のようにポリエチレン−グリコール(PEG)沈殿によって生成および精製し得る。詳細は国際公開第2009098450号パンフレットにある。
HeinisらによりWO2009098450に記述されている条件との比較において、本発明に用いられる反応化学は、ファージにディスプレイされたポリペプチドリガンドの速く効率的な作製をもたらす。本発明に用いられる反応条件は、好ましくは全て室温で行われる次のステップを好ましくは含む。
1.所望のポリペプチド(複数可)を発現するファージを含有する、細菌細胞が除去された培養培地を、バッファー、還元剤およびバッファーで平衡化された樹脂と混合する。
2.樹脂を単離し、バッファーおよび希釈された還元剤に再懸濁する。
3.ポリペプチドを分子足場に曝露し、分子足場がポリペプチドと共有結合を形成するように、分子足場と反応させる。
4.試料を洗浄して、過剰な未反応の足場を除去する。
5.ファージを樹脂から溶出させる。
有利な実施形態において、樹脂は磁性である。これにより、ポリペプチドを有するファージは、磁性分離により単離され得る。磁性セファロースビーズ等、磁性樹脂ビーズは、例えば、Bangs Laboratories、Invitrogen、OrigeneおよびGE Healthcareから商業的に得ることができる。US2,642,514およびGB1239978も参照されたい。磁場の印加は、ビーズの単離を可能にし、これが含有されていた培地から、ビーズに結合したポリペプチドを精製することができる。
本発明の方法に従って選択されたポリペプチドリガンドは、in vivo治療および予防適用、in vitroおよびin vivo診断適用、in vitroアッセイおよび試薬適用その他において用いることができる。選択されたレベルの特異性を有するリガンドは、交差反応性が望ましい非ヒト動物における検査に関与する適用において、あるいはホモログまたはパラログとの交差反応性が慎重に制御される必要がある診断適用において有用である。ワクチン適用等、一部の適用において、所定の範囲の抗原に対する免疫応答を誘発する能力を活用して、ワクチンを特異的疾患および病原体の目的に合わせることができる。
所望の多様性は通常、1個または複数個の位置における選択された分子の変動により生じる。変化する位置は、ライブラリが、ループ配列における個々の位置毎に構築されるように選択される。例えば、このような位置が、活性を失うことなく変異に利用できないことが明らかになる場合、適宜、選択手順から1個または複数個の位置を省略することができる。
本実施例は、WO2009/098450から得た。
修飾における野生型tetおよびschmidファージの比較
ジスルフィドフリーである突然変異したSchmidファージと比較した野生型(WT)FdTetを用いて、ファージ感染力におけるTCEPおよびTBMB修飾プロセスの効果を試験した。Schmidは、一般に、より低いタイターを有するが、化学修飾に対する抵抗性がより高くなり得ると思われる。
・ S.Luzi(LMB、Cambridge)から入手したWT FdTetにおけるPEP48ペプチド
・ S.Luziから入手したSchmidファージにおけるPEP48ペプチド
・ Edward Walker(Bicycle Therapeutics、Cambridge)から得たWT FdTetにおけるPK15
− 各600mlの培養物を2×500ml遠心分離ボトルに分けた(合計で6ボトル)。
− JA−10ローターにおいて4℃で20分間、7500rpmでボトルをスピンした(=ほぼ10000g)。
− 上清を新たな500mlボトルに移し、qPCR用に試料を保持した。
− 80mlの冷PEG−NaClを、それぞれほぼ300ml分量に添加した。
− ファージを氷上でほぼ1時間インキュベートした。
− JA−10ローターにおいて4℃で30分間、7500rpmでファージをスピンした(=ほぼ10000g)。
− 上清を除去した。
− 5ml(構築物当たり)のTEにファージペレットを再懸濁し、qPCR用に試料を保持した。
− アンプリコンの系列希釈を調製した。
・ 100μM=1μl当たり6×1013分子として、アンプリコンを供給した。
・ アンプリコンの10倍系列希釈を水で作製した。106につき1から1011につき1までの、合計6種の希釈物を作製した。将来的な使用のためにこれらを−20Cで貯蔵した。
− 次の通り、プライマーストックを調製した。20μlのgene7F2+20μlのgene7R2+60μlの水(∴20μMの各プライマー)。
− 水において103につき1から106につき1までの、ファージ試料の10倍系列希釈を調製した。
− PCRマスターミックスを作製した。
1μl プライマー溶液
1.75μl Sigma H2O
0.25μl 1μMフルオレセイン
12μl SYBRgreen Jumpstart Taq Readymix(Sigma)
試料当たり合計15μl
96ウェルPCRプレートの各ウェルに、15μlのマスターミックスを添加した。
− 10μlのアンプリコン希釈物またはファージ希釈物をウェルに添加した。プレートを封着し、BioRadリアルタイムPCR装置に挿入した。
− 次のプログラムを実行した。
・ 95℃ 2.5分間
・ 95℃ 2.5分間
・ 95℃ 5分間
・ 融解曲線
・ 10℃でホールド
− 完了したら、プログラムを手動で停止した。
− qPCR装置からExcelへとデータを抽出し、アンプリコンvs Ct値のカラムを形成するよう再編成した。
− 検量線から試料Ct値を内挿した。
・ PK15/WT FdTet:17.6μlファージ+2128μlバッファー=2.2mlの3.4×1011/ml
・ PEP48/WT FdTet:179μlファージ+2021μlバッファー=2.2mlの3.4×1011/ml
・ PEP48/Schmid:649μlファージ+1551μlバッファー=2.2mlの3.4×1011/ml
感染性タイター:
− 大腸菌(E.coli)のHB2151系統のアリコートを、OD600=ほぼ0.5となるまで2YTにおいて増殖させた。この値は、ほぼ2.5×108細胞/mlを表した。
− 2YTにおいて1000につき1でファージ試料を希釈した。
− 希釈した試料の1μlを1mlのHB2151に添加した(2.5×108細胞)
− 250rpmで振盪しつつ1時間37℃で試料をインキュベートした。
− 2YTにおいて7×10倍系列希釈を作製した(原液(neat)→10−7)。
− 乾燥したテトラサイクリン寒天プレート上に各20μlをスポットした。
− プレートを一晩37℃でインキュベートした。
前述の実験は、野生型およびSchmidファージを用いて、ファージライブラリにおいてペプチドをディスプレイすることができることを実証する。本出願人らは、Schmidファージの感染力が、修飾および非修飾条件の両方において野生型ファージに相当劣ることも示した。
樹脂におけるファージの修飾
PK15は、TBMBとカップリングされると、ヒト血漿カリクレインの特異的かつ強力な阻害剤になる、3個のシステインを含有するペプチド(H−ACSDRFRNCPADEALCG−NH2)である。このペプチドは、ファージの遺伝子3タンパク質への融合体としてディスプレイすることができ、TBMBにより正確に修飾される場合、カリクレインに特異的に結合することができるファージをもたらすであろう。ファージにおけるPK15の非修飾またはファージの架橋は、カリクレインに結合するファージに特異的な結合シグナルをもたらさないであろう。
1.強い陰イオン交換樹脂のおよそ50%スラリーの50μl、100μlまたは150μlのいずれかに1mlの1M NaHCO3を添加して、樹脂を平衡化した。
試料の粒子および感染性タイターを比較して、修飾手順がファージを「損傷させ」、修飾前よりも感染性を低めたか調べた。
磁性分離を用いたファージにおけるポリペプチド修飾
ファージディスプレイポリペプチドの単離のための磁性分離ステーションの使用を記載する。加えて、本実施例において、磁性TCEP/TBMB修飾プロセスの効率および収率における、
・ 異なる結合バッファー(即ち、ファージインプット溶液)
・ 異なる結合/洗浄バッファー(即ち、修飾におけるバッファー)
・ 異なる溶出バッファー
の効果を概説する。用いたポリペプチドは、野生型FdTet上にディスプレイされたPK15であった。
寒天プレート上に新たに画線された、PK15/WT FdTetを含有する大腸菌由来のコロニーを用いて、25mlの2TY/tetまたはLB/tetのいずれかに接種し、250rpmで振盪しつつ培養物を一晩37Cでインキュベートした。
溶出バッファー:
クエン酸塩溶液=100mM(2×)→pH2.0(調整なし)
・ pH3.5
・ pH4
・ pH5とした。
・ 1M
・ 1.5M
・ 2Mとした。
比較したバッファーは、NH4CO3およびNaHCO3であった。
− 測定されたOD600: 2TYにおけるPK15=1.95 LBにおけるPK15=2.056
− 測定されたpH: 2TYにおけるPK15=pH8.5 LBにおけるPK15=pH7.5
− NH4CO3バッファーにおける試料のための1MトリスpH8(最終10mMまで)またはNaHCO3における試料のための1M NaHCO3(最終20mMまで)のいずれかを培養物に添加し、pHを測定した。
PK15/2TY/トリス=pH8
PK15/2TY/NaHCO3=pH9
PK15/LB/NaHCO3=pH8
・ 1ml NH4CO3/EDTAバッファー pH8
・ 1ml NH4CO3/EDTAバッファー+1mM TCEP pH7
・ 1ml NH4CO3/EDTAバッファー+1μM TCEP pH7
・ 800μl NH4CO3/EDTAバッファー+199μlアセトニトリル+60μM TBMB pH7
・ 1ml NaHCO3/EDTAバッファー pH8
・ 1ml NaHCO3/EDTAバッファー+1mM TCEP pH7
・ 1ml NaHCO3/EDTAバッファー+1μM TCEP pH7
・ 800μl NaHCO3/EDTAバッファー+199μlアセトニトリル+60μM TBMB pH7
試料毎に、20μl磁性イオン交換ビーズを1ml NH4CO3/EDTAバッファーにおいてリンスし、10μlの同バッファーに再懸濁した。続いて、次の通りに試料を加工した。
A.980μlファージ溶液+10μl洗浄済ビーズ+10μl 1MトリスpH8
B.試料を20分間混合し、その後、溶液からビーズを磁性により分離し、ビーズを保持した。
C.ビーズを1mlのNaHCO3またはNH4CO3/EDTAバッファーで1分間の混合により洗浄し、その後、磁性によりビーズを捕捉した。
D.ビーズを1mlのNaHCO3またはNH4CO3/EDTA+1mM TCEPバッファーで20分間の混合により洗浄し、その後、磁性によりビーズを捕捉した。ビーズを1mlのNaHCO3またはNH4CO3/EDTAバッファー+1μM TCEPバッファーで1分間の混合により洗浄し、その後、磁性によりビーズを捕捉した。
E.次に、ビーズを800μlのNaHCO3またはNH4CO3/EDTAバッファー+200μlアセトニトリル/300μM TBMB(60μM TBMB最終濃度)に添加し、30分間混合し、その後、磁性によりビーズを捕捉した。
F.ビーズを1mlのNaHCO3またはNH4CO3/EDTAバッファーで1分間の混合により洗浄し、その後、磁性によりビーズを捕捉した。
G.次に、混合しつつ50μlの50mMクエン酸塩溶出バッファー(pH3.5/4/5;NaCl 1M/1.5M/2M)にビーズを1分間添加した。
H.次に、ビーズを磁性により捕捉し、上清を保持した。
・ 培養培地(2TYまたはLB)の性質は、インプットファージタイターに有意に影響を与えない(観察された2倍の差は、おそらく、qPCRアッセイの可変性の範囲内である)。
・ 結合バッファー(トリスまたはNaHCO3)の性質は、溶出されるファージの数に有意に影響を与えない。
・ 洗浄/修飾バッファーの性質は、溶出されるファージの数に有意に影響を与えない。
・ 通常通りpH4の1.5Mバッファーにおいて溶出されるあらゆる種類のインプット/洗浄に関して、修飾後にインプットファージの30〜40%が溶出される。
・ いかなるpHまたは[NaCl]が溶出に最も優れているかに関する明らかな傾向はない。但し、
・ pH3.5溶出バッファーは一般に不十分である。
・ 2M NaClは一般に不十分である。
・ 第1の溶出において効率的に溶出させる溶出バッファーは、一般に、第2の溶出において十分に溶出させる(第1の溶出後にビーズ上に保持されるファージがより少ないことが予想され得るとしても)。
異なる溶出バッファーを用いて結合/溶出および修飾手順を反復した。
異なるインプット試料由来の溶出液の間に、次の傾向が見られる。
NH4CO3/トリス/TY<NaHCO3/NaHCO3/TY<NaHCO3/NaHCO3/LB
・ pH3.5は、[NaCl]に関係なく不十分な溶出をもたらす。
・ pH5は、1.5Mまたは2M NaClを用いた場合に最良の溶出をもたらす。
・ pH4は、より低塩において良好な溶出をもたらす。
pH5は、最良の結果をもたらすが、高塩と共に用いる必要がある。
「迅速」および「長期」磁性ファージ修飾プロトコールの比較
「長期」プロトコールからファージ修飾プロセスを最適化した。本明細書において、長期プロトコールの結果を短縮されたプロトコールと比較する。
− 1mlの1M NaHCO3バッファーにおいて20μlの磁性イオン交換ビーズをリンスし、10μlの同バッファーに再懸濁する。
A.1mlのインプット溶液(培養物/ビーズ/TCEP)を20分間混合し、磁性によりビーズを捕捉する。
B.ビーズをバッファーと混合し、磁性によりビーズを直ちに再捕捉することにより、1mlのNaHCO3/EDTAバッファー+1μM TCEPにおいてビーズを洗浄する。
C.NaHCO3/EDTAバッファー+(ACNに溶解したTBMB)においてビーズを10分間混合し([ACN]最終=20%;[TBMB]最終=60μM)、その後、磁性によりビーズを捕捉する。
D.ビーズをバッファーと混合し、磁性によりビーズを直ちに再捕捉することにより、1mlのNaHCO3/EDTAバッファーにおいてビーズを洗浄する。
E.50μlの50mMクエン酸塩、1.5M NaCl、pH5と1分間混合することにより、ビーズからファージを溶出させ、その後、ビーズを磁性により捕捉し、上清を保持する。
− 最後に、10μlの1MトリスpH8を50μl溶出液に添加して、これを中和した。
パートA:
− 1mlの1M NaHCO3において20μlの磁性イオン交換ビーズをリンスし、10μlの同バッファーに再懸濁する。
A.980μlファージ溶液+10μl洗浄済ビーズ+10μl 1M NaHCO3を20分間混合し、磁性によりビーズを捕捉する。
B.ビーズをバッファーと混合し、磁性によりビーズを直ちに再捕捉することにより、1ml NaHCO3/EDTAバッファーにおいてビーズを洗浄する。
C.1mlのNaHCO3/EDTAバッファー±1mM TCEPにおいてビーズを30分間混合し、磁性によりビーズを捕捉する。
D.ビーズをバッファーと混合し、磁性によりビーズを直ちに再捕捉することにより、1mlのNaHCO3/EDTAバッファー±1μM TCEPにおいてビーズを洗浄する。
E.NaHCO3/EDTAバッファー+(ACNに溶解したTBMB)においてビーズを30分間混合し([ACN]最終=20%;[TBMB]最終=60μM)、磁性によりビーズを捕捉する。
F.ビーズをバッファーと混合し、磁性によりビーズを直ちに再捕捉することにより、1mlのNaHCO3/EDTAバッファーにおいてビーズを洗浄する。
G.50μlの50mMクエン酸塩、1.5M NaCl、pH5と1分間混合することにより、ビーズからファージを溶出させ、その後、ビーズを磁性により捕捉し、上清を保持する。
− 最後に、10μlの1MトリスpH8を50μlの溶出液に添加して、これを中和した。
− OD600=ほぼ0.5となるまで、大腸菌HB2151を増殖させて2YTに分注した。この値は、ほぼ2.5×108細胞/mlを表す。
− 1μlの希釈された試料を1mlのHB2151(2.5×108細胞)に添加した。
− 250rpmで振盪しつつ、試料を1時間37Cでインキュベートした。
− 2YTにおいて7×10倍系列希釈を作製した(原液→10−7)。
− 乾燥したテトラサイクリン寒天プレート上に各20μlをスポットし、一晩37Cでインキュベートした。
− qPCRにより試料を解析した。結果を図7Aに示す。
・ 「迅速」および「長期」プロトコールは、カリクレイン結合アッセイにおいて同様のレベルのシグナルを生じる修飾されたファージを産生する。
・ 「長期」プロトコールの使用は、「迅速」プロトコールよりもファージの感染力に対し有害である。迅速プロトコールは、インプットに見られる通り、10におけるほぼ1の感染性ファージを保持する。長期プロトコールは、100における1へと感染力を低下させる。
・ 長期プロトコールに見られるファージ損傷の一部は、より長期にわたる操作時間に帰すことができる(即ち、長期プロトコールの非修飾試料は、ある程度の感染力喪失を示す)。
Claims (13)
- ファージディスプレイ系にディスプレイされたペプチドを分子足場にコンジュゲートするための方法であって、
(a)ファージディスプレイ系にディスプレイされたポリペプチドを精製樹脂と混ぜ合わせることにより前記ファージディスプレイ系を前記樹脂に結合させ、前記結合したファージディスプレイ系を還元剤で処理するステップと、
(b)前記結合したファージディスプレイ系を前記分子足場に曝露するステップと、
(c)前記結合したファージディスプレイ系から未反応の分子足場を除去するステップと、
(d)前記精製樹脂から前記ファージディスプレイ系を溶出させるステップと
を含む方法。 - 前記ファージが、野生型ファージである、請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)の後、前記分子足場を添加する前に洗浄ステップが行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ファージディスプレイ系が、還元剤の希釈溶液において洗浄される、請求項3に記載の方法。
- 洗浄溶液が、キレート剤をさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記還元剤がTCEPである、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記足場がTBMBである、請求項1から6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記分子足場が、水性アセトニトリルの存在下で添加される、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記樹脂が陰イオン交換樹脂である、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記樹脂が磁性である、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)および(b)の一方または両方が、室温(25℃)で行われる、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(a)が、20分間行われる、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)が、10分間行われる、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法。
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