JP6427666B2 - Ｆｋ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属カビ及びカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物及びその用途 ｛ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｆｋ５０６ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｅｎｕｓ ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｄ ｇｅｎｕｓ ｃａｎｄｉｄａ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ - Google Patents
Ｆｋ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属カビ及びカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物及びその用途 ｛ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｆｋ５０６ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｅｎｕｓ ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｄ ｇｅｎｕｓ ｃａｎｄｉｄａ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6427666B2 JP6427666B2 JP2017519438A JP2017519438A JP6427666B2 JP 6427666 B2 JP6427666 B2 JP 6427666B2 JP 2017519438 A JP2017519438 A JP 2017519438A JP 2017519438 A JP2017519438 A JP 2017519438A JP 6427666 B2 JP6427666 B2 JP 6427666B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- derivative
- demethyl
- deoxo
- candida
- cryptococcus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 title claims description 57
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims description 30
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims description 26
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 title description 16
- VHOPGJHKSPGXIZ-AMASXYNMSA-N 31-o-demethyl-fk506 Chemical compound COC1CC(C)C(C(C(=O)N2CCCCC2C(=O)O2)=O)(O)OC1C(OC)CC(C)C\C(C)=C\C(CC=C)C(=O)CC(O)C(C)C2C(\C)=C\C1CCC(O)C(O)C1 VHOPGJHKSPGXIZ-AMASXYNMSA-N 0.000 claims description 15
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 12
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 12
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 10
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 3
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 3
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 3
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241001522864 Cryptococcus gattii VGI Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012444 Dermatitis diaper Diseases 0.000 description 1
- 208000003105 Diaper Rash Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- -1 isoparaffin Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、ＦＫ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属カビ及びカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物及びその用途に関するものである。
ヒトと動物において真菌感染性疾病は、感染した組織の位置によって大きく全身性真菌症と表在性真菌症との二つに分けることができる。そのうち全身性真菌症は、健康な人には疾病をあまり起こさないが、免疫力の弱い人に日和見感染で多く誘発される疾病であり、その種類としてはクリプトコッカス症（cryptococcosis）、カンジダ症（candidasis）、アスペルギルス症（aspergillosis）などがある。クリプトコッカス症（cryptococcosis）は、クリプトコッカスネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）の感染により発病し、エイズ（ＡＩＤＳ）患者のように免疫力が落ちている患者に皮膚をはじめとする人体の全ての部位に感染し、特に脳と髄膜に感染して脳髄膜炎、脳膿瘍及び脳腫瘍を起こす。カンジダ症（candidasis）は、カンジダアルビカンス（Candida albicans）による真菌症であり、最初に鵝口瘡患者から分離され、女性の場合は膣炎を起こし、乳児のおむつかぶれを誘発する。
最近、抗がん化学療法や臓器移植後の免疫抑制剤投与による免疫低下患者や後天性免疫不全症（ＡＩＤＳ）患者の増加と共に全身性真菌感染症の発病率は大きく増加しており、その重要性も日々高まっている。実際に癌やエイズにかかった場合、患者が死ぬ原因は、病気そのものよりは臓器や血液の真菌感染のためである。また、真菌感染の原因菌も次第に多様化しており、今後さらに多くの種類の真菌が侵襲性感染症を誘発するものと予測されている。
現在臨床的に使用されている抗真菌剤としては、アムホテリシンＢ（amphotericin B）の他には、アゾール系列（azole）の合成物質が大部分使用されている。しかし、このような抗真菌剤を使用する際、ひどい副作用が現れるという短所がある。
市販される抗真菌剤は、毒性があり、活性範囲が狭く、殺真菌剤（fungicidal）というよりは静菌剤（fungistatic）の側面の性格が強いという短所がある。また、これらの一部は、薬物相互作用を示すため、その結果、治療が非常に複雑になる。免疫抑制患者に真菌感染が多数発生し、これら患者集団が引き続き増加している最近の傾向に伴って、広範囲の活性を有しながら優れた薬理学的特性を持つ新たな抗真菌剤に対する需要が増加している。
一方、ＦＫ５０６は、１９８４年に日本所在の藤沢（Fujisawa）研究チームにより放線菌ストレプトミセスツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の代謝産物として分離された。１９８９年に肝移植のためにＦＫ５０６を用いた臨床試験が開始された。ＦＫ５０６は、シクロスポリンＡに比べて効能が５０乃至１００倍強力である一方、毒性や副作用の面ではシクロスポリンＡとほぼ対等である。米国所在のメルク（Merck）社はＦＫ５０６の毒性を減らすためにその構造を変形させるための研究を行ってきており、その過程でＦＫ５０６の作用機序及び機能について多くのことが明らかになった。
ＦＫ５０６は、機能上、ＦＫＢＰ−結合領域、カルシニューリン−結合領域及びノースウェスト領域の三つの領域に分けられる。ＦＫ５０６とＦＫＢＰ１２の間の分子間相互作用は、大部分の場合、疎水性であり、これら二分子間には単に４つの分子間水素結合が形成される。ＦＫ５０６とＦＫＢＰ１２がより強力に結合するほど、これらのカルシニューリンに対する親和性はより増加することと知られている。このような親和性の増加は、より強力な免疫抑制活性を誘導する。ＦＫ５０６のノースウェスト領域は、ＦＫＢＰ１２またはカルシニューリンと作用しない。
ＦＫ５０６は、器官又は組織移植に対する拒否反応、移植片対宿主反応、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、粘膜扁平苔癬（lichen planus mucosae）及び壊疽性膿皮症（pyoderma gangrenosum）の治療剤として用いられてきた。最近、ＦＫ５０６に対する他の作用性が明らかになっている。例えば、文献［Sulaiman OA, et al., Exp Neurol 2002 May, 175(1)：127-37]には、ＦＫ５０６が末梢神経の再生を促進することが記述されている。
韓国公開特許第10-2004-0010919号（発明の名称：ＦＫ５０６又はその誘導体を用いた細胞の老化を抑制する方法および培養培地）は、ＦＫ５０６又はその誘導体を用いて培養物で細胞の老化を抑制し、細胞の寿命を延ばし、細胞の成長を増大させる方法に関する発明を開示している。
また、韓国公開特許第10-2005-0071491号（発明の名称：喘息の治療のためのベータ２−作用剤と配合されたタクロリムス誘導体の用途）は、急性または慢性喘息を治療または予防するために同時的、分離的または順次的に使用するための医薬の製造のためのＦＫ５０６誘導体およびβ2−作用剤の新規の用途を開示している。
しかし、これまでＦＫ５０６誘導体をクリプトコッカス属カビまたはカンジダ属カビによる真菌感染を治療するにあたって適用した事例はない。
Sulaiman OA, et al., Exp Neurol 2002 May, 175(1)：127-37
よって、本発明者達は、クリプトコッカス属カビまたはカンジダ属カビによる真菌感染に対して抗真菌活性を有するＦＫ５０６誘導体の新規の用途を報告する。
すなわち、本発明の目的は、ＦＫ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、ＦＫ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染治療剤を提供することにある。
上記課題を解決するために、本発明の一具現例によるＦＫ５０６誘導体を含有する薬剤学的組成物は、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療する新規の用途を提供する。
また、本発明の一具現例によるＦＫ５０６誘導体を含有する真菌感染治療剤は、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療する新規の用途を提供する。
本発明は、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療するＦＫ５０６誘導体を含有する薬剤学的組成物を提供する。上記薬剤学的組成物は、人体に無害で、抗真菌効果に優れているという長所を持つ。
以下、本発明の具現例により本発明を詳しく説明する。但し、下記具現例は、本発明に対する例示として提示されるものであって、これにより本発明が制限されるわけではなく、本発明は、後述する特許請求範囲の記載及びそれから解釈される均等範疇内で多様な変形及び応用が可能である。
本発明の一具現例では、ＦＫ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス（Cryptococcus）属またはカンジダ（Candida）属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物を提供する。
上記クリプトコッカス属カビは、クリプトコッカスネオフォルマンス（Cryptococcu neoformans）或いはクリプトコッカスガッティ（Cryptococcus gattii）であり得、上記カンジダ属カビは、カンジダアルビカンス（Canddia albicans）であり得る。
本発明の抗真菌用組成物は、ＦＫ５０６誘導体を単独で含むこともでき、その他に薬理学的に許容可能な担体を追加で含むこともできる。上記ＦＫ５０６誘導体は、望ましくは31-O-demethyl-FK506、9-deoxo-FK506、9-deoxo-31-O-demethyl-FK506または9-deoxo-propyl-FK506であり、より望ましくは、31-O-demethyl-FK506である。また、本発明の薬剤学的組成物において、一般的にはＦＫ５０６誘導体の含量が増加するほど、真菌感染の治療効果がこれに比例して増加する。具体的には、本発明の薬剤学的組成物がこのようなＦＫ５０６誘導体を１μｇ／ｍｌ乃至１００μｇ／ｍｌの濃度で含有することが望ましく、１０μｇ／ｍｌ乃至４０μｇ／ｍｌの濃度で含有することがより望ましい。しかし、これに制限されず、上記薬剤学的組成物の使用方法および使用目的に応じて有効成分の含量を適切に調節することができる。
上記許容可能な担体は、通常の抗真菌剤に含まれる物質、例えば賦形剤または希釈剤であり得、その例として食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、イソパラフィン、水、グリセロール及びエタノールがあるが、これに限定されない。
抗真菌用組成物の剤形は、使用方法及び用途に応じて適切に調節することができ、例えば、液剤、懸濁剤、顆粒剤、硬膏剤、芳香水剤、散剤、シロップ剤、エアロゾル剤、エキス剤、軟膏剤、流エキス剤、乳剤、煎剤、浸剤、点眼剤、錠剤、注射剤、酒精剤、カプセル剤、クリーム剤または丸剤であり得る。
上記組成物は、病原性細菌や毒素を生成するカビの生成及び生長を抑制するための用途で、洗浄剤、薬剤、食品添加剤、芳香剤及び化粧剤として使用が可能である。洗浄剤として使用する場合、噴霧剤、クリーニング剤、シャンプー、リンス及び石鹸などとして製造が可能である。食品添加剤として使用する場合、抗真菌用組成物は、食品の種類及び使用方法に応じて適切に調節することが望ましい。芳香剤の場合、揮発性物質をさらに追加することもできる。
また、本発明の他の具現例は、ＦＫ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染治療剤を提供する。
上記ＦＫ５０６誘導体は上述のとおりであり、本発明の具現例による真菌感染治療剤は、人体に無害で抗真菌効果に優れていることから、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染の治療に効果的に利用されることができる。
以下、実施例を通して本発明をより具体的に考察する。但し、本発明が下記実施例にのみ制限されるものではない。
実施例：ＦＫ５０６誘導体の抗真菌活性
上記ＦＫ５０６誘導体の人体病原性酵母であるクリプトコッカスネオフォルマンス及びカンジダアルビカンスのような真菌に対する抗真菌活性を標準寒天拡散法で分析した（Murray et al., 1995 Manual of clinical microbiology（6th ed）, Washington, DC:ASM Press，pp.1275-1294）。１０７ＣＦＵ／ｍＬの真菌懸濁液を含む１００μＬ標準化された接種液は、２０ｍＬのポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）培地があるペトリディッシュで均一に塗抹し、５分間乾燥させた。直径が６ｍｍの滅菌したWhatman No.1フィルターペーパーディスクは、抽出のために使用された同じ溶媒に溶かしたＦＫ５０６誘導体溶液を０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ及び４０μｇ／ｍｌの濃度に処理して濡らした。対照区は、何ら処理していないものとＦＫ５０６で濡らしたものとを使用した。３０℃及び３７℃で２〜３日間プレートを培養した後、抗真菌活性はテストしたクリプトコッカスネオフォルマンス及びカンジダアルビカンスに対するクリアゾーンの直径を比較して評価した。抗真菌活性分析のための上記実験は少なくとも３回繰り返した。
上記ＦＫ５０６誘導体の人体病原性酵母であるクリプトコッカスネオフォルマンス及びカンジダアルビカンスのような真菌に対する抗真菌活性を標準寒天拡散法で分析した（Murray et al., 1995 Manual of clinical microbiology（6th ed）, Washington, DC:ASM Press，pp.1275-1294）。１０７ＣＦＵ／ｍＬの真菌懸濁液を含む１００μＬ標準化された接種液は、２０ｍＬのポテトデキストロース寒天（ＰＤＡ）培地があるペトリディッシュで均一に塗抹し、５分間乾燥させた。直径が６ｍｍの滅菌したWhatman No.1フィルターペーパーディスクは、抽出のために使用された同じ溶媒に溶かしたＦＫ５０６誘導体溶液を０．１μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ及び４０μｇ／ｍｌの濃度に処理して濡らした。対照区は、何ら処理していないものとＦＫ５０６で濡らしたものとを使用した。３０℃及び３７℃で２〜３日間プレートを培養した後、抗真菌活性はテストしたクリプトコッカスネオフォルマンス及びカンジダアルビカンスに対するクリアゾーンの直径を比較して評価した。抗真菌活性分析のための上記実験は少なくとも３回繰り返した。
下記表１は、クリプトコッカスネオフォルマンスに対して、ＦＫ５０６及び化学式（Ｉ）乃至化学式（IV）誘導体をそれぞれ１０μｇ／ｍｌ処理し、抗真菌活性を確認した結果を示している。クリアゾーンの直径の大きさはｍｍ単位で示した。
下記表１に示されているように、ＦＫ５０６誘導体が人体病原性酵母であるクリプトコッカスネオフォルマンスを非常に効果的に阻害することが分かる。
ＦＫ５０６の誘導体である31-O-demethyl-FK506、9-deoxo-FK506、9-deoxo-31-O-demethyl-FK506および9-deoxo-propyl-FK506化合物は、それぞれ下記化学式（Ｉ）、化学式（II）、化学式（III）および化学式（IV）で表される：
図１および図２に示されているように、ＦＫ５０６の誘導体である31-O-demethyl-FK506、9-deoxo-FK506、9-deoxo-31-O-demethyl-FK506および9-deoxo-propyl-FK506の全てがクリプトコッカスネオフォルマンス菌に対して阻害活性を有することが確認された。特に、31-O-demethyl-FK506および9-deoxo-31-O-demethyl-FK506を１０μｇ／ｍｌ及び４０μｇ／ｍｌとして使用した場合にクリプトコッカスネオフォルマンス菌に対するクリアゾーンが大きく現れたことから、その濃度が増加するほど阻害活性が大きいことが分かる。特に、31-O-demethyl-FK506の場合、ＦＫ５０６の場合よりもさらに高い阻害活性を示すことが確認された。
図３の場合、ＦＫ５０６の誘導体である31-O-demethyl-FK506のカンジダアルビカンス菌に対する血清感度の増減を示したグラフである。時間が経つほど血清感度が低く維持されるということは、真菌に対する阻害活性が大きいということを意味する。図３によると、31-O-demethyl-FK506は、ＦＫ５０６とカンジダアルビカンス菌に対する阻害活性がほぼ同一の水準で現れ、何ら処理していないものに比べては非常に優れた阻害活性を示した。特に、処理後６時間経過時点から、本発明のＦＫ５０６誘導体がＦＫ５０６よりもさらに高い阻害活性を維持することが確認できる。
産業上の利用可能性
本発明は、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療するＦＫ５０６誘導体を含有する薬剤学的組成物を提供する。上記薬剤学的組成物は、人体に無害で抗真菌効果に優れているという長所を有する。
本発明は、クリプトコッカス属またはカンジダ属カビによる真菌感染を治療するＦＫ５０６誘導体を含有する薬剤学的組成物を提供する。上記薬剤学的組成物は、人体に無害で抗真菌効果に優れているという長所を有する。
Claims (7)
- ＦＫ５０６誘導体を含有する、クリプトコッカスネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）による真菌感染を治療するための薬剤学的組成物であって、
前記ＦＫ５０６誘導体は、３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（31-O-demethyl-FK506）、９−デオキソ−ＦＫ５０６（9-deoxo-FK506）、９−デオキソ−３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（9-deoxo-31-O-demethyl-FK506）及び９−デオキソ−プロリル−ＦＫ５０６（9-deoxo-prolyl-FK506）からなる群から選択されることを特徴とする、組成物。 - ＦＫ５０６誘導体を含有する、カンジダ（Candida）属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物であって、
前記ＦＫ５０６誘導体は、３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（31-O-demethyl-FK506）であることを特徴とする、組成物。 - 前記カンジダ属カビは、カンジダアルビカンス（Candida albicans）であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ＦＫ５０６誘導体の含量が１μｇ／ｍｌ乃至１００μｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤学的組成物。
- 前記ＦＫ５０６誘導体の含量が１０μｇ／ｍｌ乃至４０μｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤学的組成物。
- ＦＫ５０６誘導体を含有する、クリプトコッカスネオフォルマンスによる真菌感染治療剤であって、
前記ＦＫ５０６誘導体は、３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（31-O-demethyl-FK506）、９−デオキソ−ＦＫ５０６（9-deoxo-FK506）、９−デオキソ−３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（9-deoxo-31-O-demethyl-FK506）及び９−デオキソ−プロリル−ＦＫ５０６（9-deoxo- prolyl-FK506）からなる群から選択されることを特徴とする、真菌感染治療剤。 - ＦＫ５０６誘導体を含有する、カンジダ属カビによる真菌感染治療剤であって、
前記ＦＫ５０６誘導体は、３１−O−デメチル−ＦＫ５０６（31-O-demethyl-FK506）であることを特徴とする、真菌感染治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2014-0080473 | 2014-06-30 | ||
| KR1020140080473A KR101632042B1 (ko) | 2014-06-30 | 2014-06-30 | Fk506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 |
| PCT/KR2015/006635 WO2016003135A1 (ko) | 2014-06-30 | 2015-06-29 | Fk506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017518387A JP2017518387A (ja) | 2017-07-06 |
| JP6427666B2 true JP6427666B2 (ja) | 2018-11-21 |
Family
ID=55019601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017519438A Active JP6427666B2 (ja) | 2014-06-30 | 2015-06-29 | Ｆｋ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属カビ及びカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物及びその用途 ｛ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｆｋ５０６ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｅｎｕｓ ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｄ ｇｅｎｕｓ ｃａｎｄｉｄａ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9855253B2 (ja) |
| EP (1) | EP3162369B1 (ja) |
| JP (1) | JP6427666B2 (ja) |
| KR (1) | KR101632042B1 (ja) |
| CN (1) | CN106572995B (ja) |
| ES (1) | ES2925356T3 (ja) |
| WO (1) | WO2016003135A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101694879B1 (ko) * | 2014-08-01 | 2017-01-12 | 주식회사 인트론바이오테크놀로지 | 면역억제활성 없이 신경재생활성이 유지되는 fk506 유도체 및 그의 용도 |
| KR101968253B1 (ko) | 2016-12-09 | 2019-04-11 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 톡소포자충 ｇｒａ７ 항원 유래 재조합 단백질을 유효성분으로 포함하는 리스테리아증 및 칸디다증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| US20230137836A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-05-04 | Seoul National University R&Db Foundation | Novel prolylfk506 derivatives having neurite growth and synapse formation activities and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100512021B1 (ko) | 2002-07-25 | 2005-09-02 | 신득용 | Ｆｋ506을 이용한 세포의 노화를 억제하는 방법 및 배양배지 |
| CN1674896A (zh) * | 2002-08-09 | 2005-09-28 | 苏坎波制药有限公司 | 含有fk506衍生物的药物组合物及其用于治疗过敏性疾病的用途 |
| AU2002952559A0 (en) | 2002-11-08 | 2002-11-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
-
2014
- 2014-06-30 KR KR1020140080473A patent/KR101632042B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-06-29 WO PCT/KR2015/006635 patent/WO2016003135A1/ko active Application Filing
- 2015-06-29 CN CN201580035432.9A patent/CN106572995B/zh active Active
- 2015-06-29 ES ES15814564T patent/ES2925356T3/es active Active
- 2015-06-29 JP JP2017519438A patent/JP6427666B2/ja active Active
- 2015-06-29 US US15/320,189 patent/US9855253B2/en active Active
- 2015-06-29 EP EP15814564.9A patent/EP3162369B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3162369B1 (en) | 2022-08-03 |
| EP3162369A4 (en) | 2017-12-20 |
| US20170135993A1 (en) | 2017-05-18 |
| CN106572995A (zh) | 2017-04-19 |
| EP3162369A1 (en) | 2017-05-03 |
| WO2016003135A1 (ko) | 2016-01-07 |
| ES2925356T3 (es) | 2022-10-17 |
| CN106572995B (zh) | 2020-09-01 |
| KR20160002435A (ko) | 2016-01-08 |
| KR101632042B1 (ko) | 2016-06-21 |
| JP2017518387A (ja) | 2017-07-06 |
| US9855253B2 (en) | 2018-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6427666B2 (ja) | Ｆｋ５０６誘導体を含有するクリプトコッカス属カビ及びカンジダ属カビによる真菌感染を治療するための薬剤学的組成物及びその用途 ｛ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｆｋ５０６ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｅｎｕｓ ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｄ ｇｅｎｕｓ ｃａｎｄｉｄａ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝ | |
| JP2014527079A (ja) | 抗真菌剤の効果を高めるアルギネートオリゴマーの使用 | |
| Shen et al. | Pharmacokinetics and safety of intravitreal caspofungin | |
| Ramanauskiene et al. | Analysis of the antimicrobial activity of propolis and lysozyme in semisolid emulsion systems | |
| RU2647460C1 (ru) | Активная биологическая субстанция "хлорофиллипт актив плюс" (clorophylliptum active plus), полученный на ее основе препарат местного действия и упаковка к нему | |
| AU2013338140B2 (en) | Medicinal treatment of chronic dermal inflammatory diseases with norketotifen | |
| AU2018309718B2 (en) | Antifungal agents with enhanced activity in acidic pH | |
| JP6254597B2 (ja) | カンジダ等の病原微生物による疾患用の医薬組成物 | |
| US20040157837A1 (en) | Combinations for the treatment of fungal infections | |
| CN104244942A (zh) | 两性表面活性剂在预防和治疗阴道感染中的致病性阴道生物被膜中的应用 | |
| KR101952715B1 (ko) | 천연 화합물을 포함하는 칸디다증 개선용 항진균 조성물 | |
| JP6842088B2 (ja) | 抗真菌活性を有する組成物 | |
| KR101590042B1 (ko) | 봉독 정제물을 포함하는 질염 예방 및 치료용 조성물 | |
| Joseph et al. | Antifungal therapy in eye infections: new drugs, new trends | |
| JP2018530622A (ja) | 尿路感染症を治療するための組成物および方法 | |
| KR102137581B1 (ko) | 고장초 추출물을 유효성분으로 함유하는 항균용 조성물 | |
| CN113498343A (zh) | 用于治疗真菌性骨关节感染的三萜抗真菌剂 | |
| CN114366730B (zh) | 没食子酸及包含其的药物组合物用于治疗细菌性前列腺炎的应用 | |
| Abdulghani et al. | Clinical Significance, Molecular Formation, and Natural Antibiofilm Agents of Candida albicans | |
| Pawlitz et al. | Micafungin: a new echinocandin antifungal.(Focus on...). | |
| Mitha | Antifungal activity of antimicrobial polymers created with peptides from the tyrothricin complex | |
| Lourenço | Effect of the presence of acetic acid and lactic acid at low pH in physiology and virulence of Candida albicans and Candida glabrata: emphasis on the role played by genes of the CgHaa1-regulon | |
| Sharmila | Efficacy of topical 1% fluconazole gel in dermatophytosis | |
| US20180228758A1 (en) | Compositions and methods to treat infected ear conditions | |
| Maertens et al. | Echinocandins in the Treatment of Aspergillosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161219 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170904 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171204 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180205 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180301 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180730 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180827 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180828 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181001 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181029 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6427666 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |