KR20160002435A - Fk506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Fk506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 FK506 유도체를 포함하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 인체에 무해하고, 항진균 효과가 우수한 항진균제의 제공에 큰 기여를 할 수 있다.

Description

FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING FK506 DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF FUNGAL INFECTION BY CRYPTOCOCCUS SP. AND CANDIDA SP. FUNGI}
본 발명은 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
사람과 동물에 있어서 진균감염성 질병은 감염된 조직의 위치에 따라서 크게 전신성진균증과 표피성 진균증의 2가지로 나눌 수 있다. 그 중에서 전신성 진균증은 건강한 사람에게는 질병을 자주 일으키지 않지만 면역력이 약한 사람에게 기회감염으로 많이 유발되는 질병으로, 그 종류로는 크립토코쿠스증(cryptococcosis), 칸디다증(candidasis), 아스퍼질러스증(aspergillosis)등이 있다. 크립토코쿠스증 (cryptococcosis)은 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans)의 감염으로 발병되며 에이즈(AIDS)환자와 같이 면역력이 떨어진 환자에게서 피부를 비롯한 인체의 모든 부위에 감염되고, 특히 뇌와 수막에 감염되어 뇌수막염, 뇌농양 및 뇌종양을 일으킨다. 칸디다증(candidasis)은 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로 인한 진균증이며 최초로 아구창 환자에게서 분리되었고 여성의 경우 질염을 일으키고 유아의 기저귀 발진을 유발한다.
최근에 항암화학요법이나 장기이식 후의 면역억제제 투여로 인한 면역저하 환자나 후천성면역부전증(AIDS)환자의 증가와 함께 전신성 진균 감염증의 발병률은 크게 증가하고 있고 그 중요성도 나날이 커지고 있다. 실제로 암이나 에이즈에 걸린 경우, 환자가 죽는 원인이 병 그 자체보다는 장기나 혈액의 진균감염 때문이다. 또한 진균 감염의 원인균도 점차 다양해지고 있고 앞으로 더 많은 종류의 진균이 침습성 감염증을 유발할 것으로 예측하고 있다.
현재 임상적으로 사용되는 항진균제로는 암포테리신 B(amphotericin B)외에는 아졸계열(azole)의 합성물질이 대부분 사용되고 있다. 그러나 이런 항진균제들이 사용시 부작용이 심하게 나타나는 단점이 있다.
시판되는 항진균제는 독성, 좁은 활성범위, 살진균제(fungicidal)라기 보다는 정균제(fungistatic) 측면의 성격이 강하다는 단점이 있다. 이들 중 일부는 또한 약물-약물 상호작용을 나타내므로, 그 결과 치료가 매우 복잡해진다. 면역억제 환자에서 진균 감염이 많이 발생하고 이들 환자 집단이 꾸준히 증가하고 있는 최근의 추세에 따라, 광범위 활성을 가지면서 우수한 약리학적 특성을 갖는 새로운 항진균제에 대한 수요가 증가하고 있다.
한편, FK506은 1984년 일본에 소재한 후지사와(Fujisawa) 연구팀에 의해 방선균 스트렙토마이시스 츠카반시스(Streptomyces tsukabaensis)의 대사 산물로서 분리되었다. 1989년에 간 이식을 위해 FK506을 이용한 임상 시험이 개시되었다. FK506은 사이클로스포린 A에 비해 효능이 50 내지 100배 강력한 한편 독성이나 부작용 측면에서는 사이클로스포린 A와 거의 대등하다. 미국에 소재한 머크(Merck) 사는 FK506의 독성을 줄이기 위하여 그의 구조를 변형시키기 위한 연구가 이루어져 왔으며 그 과정에서 FK506의 작용 기전 및 기능에 대해 많은 것이 밝혀졌다.
FK506은 기능상 세 개의 영역 KFBP-결합 영역, 칼시뉴린-결합 영역 및 노스웨스트 영역으로 나눌 수 있다. FK506과 FKBP12사이의 분자간 상호작용은 대부분 소수성이고, 이들 두 분자 사이에는 단지 4개의 분자간 수소결합이 형성된다. FK506과 FKBP12가 보다 강력하게 결합할수록 이들의 칼시뉴린에 대한 친화성은 보다 더 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 친화성의 증가는 보다 강력한 면역억제 활성을 유도한다. FK506의 노스웨스트 영역은 FKBP12 또는 칼시뉴린과 작용하지 않는다.
FK506은 기관 또는 조직 이식에 대한 거부 반응, 이식편 대 숙주 반응, 아토피성 피부염, 알레르기 접촉성 피부염, 점막 편평태선(lichen planus mucosae) 및 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum)의 치료제로서 사용되어 왔다. 최근에 FK506에 대한 다른 작용성 들이 밝혀지고 있다. 예를 들면, 문헌[Sulaiman OA, et al., Exp Neurol 2002 May, 175(1): 127-37]에는 FK506이 말초 신경의 재생을 촉진한다고 기술되어 있다.
한국공개특허 제10-2004-0010919호(발명의 명칭: FK506 또는 이의 유도체를 이용한 세포의 노화를 억제하는 방법 및 배양배지)는 FK506 또는 이의 유도체를 이용하여 배양물에서 세포의 노화를 억제, 세포의 수명을 연장, 세포의 성장을 증대시키는 방법에 관한 발명을 개시하고 있다.
또한, 한국공개특허 제10-2005-0071491호(발명의 명칭: 천식의 치료를 위한 베타2-작용제와 배합된 타크롤리무스 유도체의 용도)는 급성 또는 만성 천식을 치료 또는 예방하기 위해 동시적, 분리적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 FK506 유도체 및 β2-작용제의 신규한 용도를 개시하고 있다.
그러나, 지금까지 FK506 유도체를 크립토코쿠스 속 곰팡이 또는 칸디다 속 곰팜이에 의한 진균 감염을 치료하는 데 적용한 사례는 없다.
이에 본 발명자들은 크립토코쿠스 속 곰팡이 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염에 대해 항진균 활성을 갖는 FK506 유도체의 신규한 용도를 보고하는 바이다.
즉, 본 발명의 목적은 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염 치료제를 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 일 구현예에 따른 FK506 유도체를 함유하는 약제학적 조성물은 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하는 신규한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 FK506 유도체를 함유하는 진균 감염 치료제는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하는 신규한 용도를 제공한다.
본 발명은 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하는 FK506 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 인체에 무해하고 항진균 효과가 우수하다는 장점을 가진다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일 구체예에 따른 조성물의 크립토코쿠스 네오포만스에 대한 저해 활성을 비교한 이미지이다.
도 3은 본 발명의 일 구체예에 따른 조성물의 시간의 경과에 따른 칸디다 알비칸스에 대한 저해 활성을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
본 발명의 일 구현예에서는 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스(Cryptococcus) 속 또는 칸디다(Candida) 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 크립토코쿠스 속 곰팡이는 크립토코쿠스 네오포만스 (Cryptococcu neoformans) 혹은 크립토코코수 가티 (Cryptococcus gattii)일 수 있고, 상기 칸디다 속 곰팡이는 칸디다 알비칸스 (Canddia albicans) 일 수 있다.
본 발명의 항진균용 조성물은 FK506 유도체를 단독으로 포함할 수도 있으며, 그 외 약리학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 FK506 유도체는 바람직하게는 31-O-demethyl-FK506, 9-deoxo-FK506, 9-deoxo-31-O-demethyl-FK506 또는 9-deoxo-propyl-FK506이고, 보다 바람직하게는 31-O-demethyl-FK506이다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 일반적으로는 FK506 유도체의 함량이 증가할수록 진균 감염의 치료 효과가 이에 비례하여 증가한다. 구체적으로는, 본 발명의 약제학적 조성물이 이러한 FK506 유도체를 1 μg/ml 내지 100 μg/ml의 농도로 함유하는 것이 바람직하고, 10 μg/ml 내지 40 μg/ml의 농도로 함유하는 것이 보다 바람직하다. 하지만, 이에 제한되지 않고 상기 약제학적 조성물의 사용 방법 및 사용목적에 따라 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
상기 허용가능 한 담체는 통상적인 항진균제에 포함되는 물질, 예컨대 부형제 또는 희석제일 수 있으며, 그 예로 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 이소파라핀, 물, 글리세롤 및 에탄올이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
항진균용 조성물의 제형은 사용방법 및 용도에 따라 적절히 조절할 수 있으며, 예컨대 액제, 현탁제, 과립제, 경고제, 방향수제, 산제, 시럽제, 에어로솔제, 엑스제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 전제, 침제, 점안제, 정제, 주사제, 주정제, 캅셀제, 크림제 또는 환제일 수 있다.
상기 조성물은 병원성 세균이나 독소를 생성하는 곰팡이의 생성 및 생장을 억제하기 위한 용도로, 세정제, 약제, 식품 첨가제, 방향제 및 화장제로 사용이 가능하다. 세정제로 사용하는 경우 분무제, 세척제, 샴푸, 린스 및 비누 등으로 제조가 가능하다. 식품첨가제로 사용하는 경우, 항진균용 조성물은 식품의 종류 및 사용방법에 따라 적절히 조절하는 것이 좋다. 방향제인 경우, 휘발성 물질을 추가로 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 다른 구현예는 FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염 치료제를 제공한다.
상기 FK506 유도체는 전술한 바와 같으며, 본 발명의 구현예에 따른 진균 감염 치료제는 인체에 무해하고 항진균 효과가 우수한 바, 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염의 치료에 효과적으로 이용될 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 살펴본다. 그러나 본 발명이 하기 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
실시예 : FK506 유도체들의 항진균 활성
상기 FK506 유도체들의 인체 병원성효모인 크립토코쿠스 네오포만스 및 칸디다 알비칸스와 같은 진균에 대한 항진균 활성을 표준 아가 확산법으로 분석하였다(Murray et al., 1995 Manual of clinical microbiology (6th ed), Washington, DC: ASM Press, pp. 1275-1294). 107 CFU/mL의 진균 현탁액을 포함하는 100 μL 표준화된 접종액은 20 mL의 감자-덱스트로스 아가(PDA) 배지가 있는 페트리 디쉬에서 균일하게 도말하였고, 5분 동안 건조시켰다. 직경이 6 mm인 멸균한 Whatman No. 1 필터 페이퍼 디스크는 추출을 위해 사용된 같은 용매로 녹인 FK506 유도체들을 ml당 0.1 μg, 1 μg, 10 μg 및 40 μg으로 적셨다. 대조구는 아무런 처리하지 않은 것과 FK506으로 적신 것으로 구성되었다. 30℃ 및 37℃에서 2 ~ 3일 동안 플레이트를 배양한 후, 항진균 활성은 테스트한 크립토코쿠스 네오포만스 및 칸디다 알비칸스에 대한 저해환의 직경을 비교하여 평가하였다. 항진균 활성 분석을 위한 상기 실험은 적어도 3회 반복하였다.
하기 표 1은 크립토코쿠스 네오포만스에 대해, FK506 및 화학식 (I) 내지 화학식 (IV) 유도체들을 각각 10 μg/ml 처리하고, 항진균 활성을 확인한 결과를 나타낸다. 저해환 직경의 크기는 mm 단위로 나타내었다.
하기 표 1에 나타난 바와 같이 FK506 유도체가 인체병원성효모인 크립토코쿠스 네오포만스를 매우 효과적으로 저해함을 알 수 있다.
시험균 무처리 FK506 화학식 (I) 화학식 (II) 화학식 (III) 화학식 (IV)
크립토코쿠스
네오포만스		 0 16.8 26.4 21.6 21.6 15.6
FK506의 유도체인 31-O-demethyl-FK506, 9-deoxo-FK506, 9-deoxo-31-O-demethyl-FK506 및 9-deoxo-propyl-FK506 화합물은 각각 하기 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로 나타낸다:
Figure pat00001
(I),
Figure pat00002
(II),
Figure pat00003
(III) 및
Figure pat00004
(IV).
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이, FK506의 유도체인 31-O-demethyl-FK506, 9-deoxo-FK506, 9-deoxo-31-O-demethyl-FK506 및 9-deoxo-propyl-FK506 모두가 크립토코쿠스 네오포만스 균에 대해 저해 활성을 가짐이 확인되었다. 특히 31-O-demethyl-FK506 및 9-deoxo-31-O-demethyl-FK506을 10 μg/ml 및 40 μg/ml로 사용한 경우에 크립토코쿠스 네오포만스 균에 대한 저해 환이 크게 나타난 바, 이의 농도가 증가할수록 저해 활성이 큼을 알 수 있다. 특히 31-O-demethyl-FK506의 경우 FK506 경우보다 더 높은 저해활성을 보임이 확인되었다.
도 3의 경우, FK506의 유도체인 31-O-demethyl-FK506의 칸디다 알비칸스 균에 대한 혈청 감도의 증감을 나타낸 그래프이다. 시간이 지날수록 혈청 감도가 낮게 유지된다는 것은 진균에 대한 저해 활성이 크다는 것을 의미한다. 도 3에 따르면, 31-O-demethyl-FK506은 FK506과 칸디다 알비칸스 균에 대한 저해 활성이 거의 동일한 수준으로 나타났고, 아무런 처리하지 않은 것에 비해서는 매우 우수한 저해 활성을 나타내었다. 특히, 처리 후 6시간 경과 시점부터, 본 발명의 FK506 유도체가 FK506보다 더 높은 저해 활성을 유지하는 것을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스(Cryptococcus) 속 또는 칸디다(Candida) 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 크립토코쿠스 속 곰팡이는 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 칸디다 속 곰팡이는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 FK506 유도체는 31-O-demethyl-FK506, 9-deoxo-FK506, 9-deoxo-31-O-demethyl-FK506 및 9-deoxo-propyl-FK506으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 FK506 유도체는 31-O-demethyl-FK506인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 FK506 유도체의 함량이 1 μg/ml 내지 100 μg/ml인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 FK506 유도체의 함량이 10 μg/ml 내지 40 μg/ml인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. FK506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 또는 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염 치료제.
KR1020140080473A 2014-06-30 2014-06-30 Fk506 유도체를 함유하는 크립토코쿠스 속 곰팡이 및 칸디다 속 곰팡이에 의한 진균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 그의 용도 KR101632042B1 (ko)

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