JP6410789B2 - センサシステム - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は２０１３年３月１１日出願の米国仮特許出願番号ＵＳ６１／８５１、６０３、２０１４年１月１５日出願の米国仮特許出願番号ＵＳ６１／９２７、６８３の優先権を主張するものであり、いずれもその全体が参照により本明細書に援用される。

本発明は、アナライトを検出するためのセンサシステム及びこのようなセンサシステムの応用に関する。

医療や産業の目的のための改良されたセンサシステムが引き続き必要とされている。

一実施形態では、本発明は、カテーテル用のセンサシースを提供する。センサシースは、少なくとも１つのセンサに連結した基板と、その少なくとも１つのセンサと通信する電子ユニットとを、含み、基板は、カテーテルに取り付けられるように構成されている。

他の実施形態では、本発明は、センサシステムを提供する。センサシステムは、少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した基板と、その少なくとも１つのヒドロゲルセンサに隣接した磁力計と、その少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した複数の磁性粒子と、を含む。

本発明の他の態様は、詳細な説明及び添付の図面を考慮することによって明らかになるであろう。

図１は、磁性粒子−ヒドロゲルセンサシステムの概要を示したものである。 図２は、磁性粒子−ヒドロゲルセンサシステムの磁場の変化に対するアナライトの濃度の変化から導かれるステップの図を示したものである。 図３は、カテーテルに巻きつけるシースを使用したカテーテルに連結したセンサシステムを示したものである。 図４は、図３に示したカテーテルに連結したセンサシステムで使用するための電子システムの分解図を示したものである。 図５は、１つまたは複数のセンサが取り付けられてカテーテルに巻きつけるように構成することができる、カテーテルの遠位端（左）と、シースの遠位端（右）を示したものである。 図６は、平坦化構成における、カテーテルシースの遠位端を示したものであり、電気配線とともにいくつかのセンサを示す。 図７は、例えばバイオリアクタにおいて使用するための、プローブの端部に取り付けられるセンサシステムの一実施形態を示したものである。 図８は、センサシステムの一実施形態を示したものであり、測定用の磁力計を被験者の皮膚の下（上）または上（下）のいずれかに配置した状態で、被験者の皮膚の下に装着することができる。 図９は、被験者の皮膚に隣接して使用するためのセンサシステムの他の実施形態を示したものである。 図１０は、０．２５％（左）、０．５０％（中央）、または１．０％（右）（ｗ／ｗ）の濃度の磁性粒子を有するヒドロゲルの一連の試験サンプルを示したものである。 図１１は、図１０に示した試料の磁場強度の初期試験のための実験のセットアップを示したものである。 図１２は、図１１のセットアップと図１０のサンプルを使用した、磁場強度対距離のグラフである。 図１３は、距離の関数としての磁場強度の変化を示したものである。 図１４は、グルコースに敏感な磁性粒子ヒドロゲルを使用して測定したグルコース濃度の変化を示したものである。 図１５は、イオン強度に敏感な磁性粒子ヒドロゲルを使用して測定したイオン強度の変化を示したものである。 図１６は、ハルバッハ配列をしたヒドロゲル中の磁性粒子の配向を示したものである。 図１７は、均一な配列をしたヒドロゲル中に磁性粒子の配向を示したものである。 図１８は、ヒドロゲルの上の粒子含有層を示したものであり、アナライトがヒドロゲルにアクセスできるように、粒子含有層は穿孔されている。

本発明の任意の実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に記載されるか、または以下の図面に図示された、構造の詳細及び構成要素の配置に限定されないことを理解するべきである。本発明は他の実施形態についても可能であり、様々な方法で実施または実行することができる。

様々な実施形態において、本発明は、医療や産業の用途を含む、様々な応用のためのセンサシステムを含む。いくつかの実施形態では、センサシステムは、少なくとも１つのヒドロゲルセンサを含み、そしてさらに以下に述べるように、特定の実施形態において、少なくとも１つのヒドロゲルセンサは、スマートヒドロゲルセンサである。特定の実施形態では、センサシステムは基板に連結しており、基板は、カテーテルに取り付けるためのシースまたはバイオリアクタにおいて使用するためのプローブのような特殊なセンサシステムの一部であってもよい。

ヒドロゲルセンサ

ヒドロゲルセンサは特定のアナライト（図１〜２）との相互作用の際のヒドロゲルの測定可能な特性の変化を利用する。一般に、アナライトは、ヒドロゲルの測定可能な特性の変化を引き起こすためにヒドロゲル自体またはヒドロゲル内結合部分と相互作用することができ、アナライトに関する情報は、測定可能な特性の変化を測定することによって抽出することができる。従って、ヒドロゲルをベースにしたセンサシステムは、測定可能な特性の変化を検出するための適切な機構を含むことができる。

本発明で使用する適切なヒドロゲルは、ヒドロゲルの少なくとも１つの特性の何らかの変化によってアナライトの存在に応答する任意のヒドロゲルを含む。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、物理的特性、電気的特性、光学的特性、機械的特性、化学的特性、またはそれらの組合せの変化によってアナライトの存在に応答することができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、サイズ／体積、密度、気孔率、屈折率、弾性、粘性、弾性率、またはそれらの組合せの変化によってアナライトの存在に応答することができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、その最初の体積に対する膨潤または収縮によってアナライトの存在に応答することができる。

特定の実施形態では、ヒドロゲルは、その初期体積の、少なくとも約１．００１倍を、少なくとも約１．０１倍を、少なくとも約１．１倍を、少なくとも約１．２倍を、少なくとも約１．３倍を、少なくとも約１．４倍を、少なくとも約１．５倍を、少なくとも約１．６倍を、少なくとも約１．７倍を、少なくとも約１．８倍を、少なくとも約１．９倍を、少なくとも約２．０倍を、少なくとも約２．５倍を、少なくとも約３．０倍を、少なくとも約３．５倍を、少なくとも約４．０倍を、少なくとも約４．５倍を、少なくとも約５．０倍を、少なくとも約６．０倍を、少なくとも約７．０倍を、少なくとも約８．０倍を、少なくとも約９．０倍を、少なくとも約１０．０倍を、少なくとも約１１．０倍を、少なくとも約１２．０倍を、少なくとも約１３．０倍を、少なくとも約１４．０倍を、少なくとも約１５．０倍を、少なくとも約２０．０倍を、または少なくとも約２５．０倍を占めるように膨潤することによりアナライトの存在に応答することができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、その初期体積の、最大で約１００倍を、最大で約９０倍を、最大で約８０倍を、最大で約７５倍を、最大で約７０倍を、最大で約６５倍を、最大で約６０倍を、最大で約５５倍を、最大で約５０．０倍を、最大で約４５．０倍を、最大で約４０．０倍を、最大で約３５．０倍を、最大で約３０．０倍を、最大で約２９．０倍を、最大で約２８．０倍を、最大で約２７．０倍を、最大で約２６．０倍を、最大で約２５．０倍を、最大で約２４．０倍を、最大で約２３．０倍を、最大で約２２．０倍を、最大で約２１．０倍を、最大で約２０．０倍を、最大で約１９．０倍を、最大で約１８．０倍を、最大で約１７．０倍を、最大で約１６．０倍を、最大で約１５．０倍を、最大で約１４．０倍を、最大で約１３．０倍を、最大で約１２．０倍を、最大で約１１．０倍を、最大で約１０．０倍を、最大で約９．０倍を、最大で約８．０倍を、最大で約７．０倍を、最大で約６．０倍を、または最大で約５．０倍を占めるように膨潤することによりアナライトの存在に応答することができる。これは、ヒドロゲルが、初期体積の約１．０１〜約５０倍の範囲の体積、または初期体積の約１．１〜約２５倍の範囲の体積を含むがこれに限定されない、初期体積の約１．００１〜約１００倍の範囲の体積を占めるように膨潤することにより、アナライトの存在に応答する実施形態を含む。

特定の実施形態では、ヒドロゲルは、スマートヒドロゲルを含むことができる。本明細書で使用する場合、「スマート」という用語は、１つまたは複数の他の種の選択的排除において、選択的に１つまたは複数の特定のアナライト種に結合するヒドロゲルの能力を指す。

特定の実施形態では、ヒドロゲルは、合成材料、生体物質、バイオハイブリッド材料、及びこれらの組合せからなる群から選択される材料を含むことができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、ポリ（アクリル酸）及びその誘導体、ポリ（２−グルコシルメタクリレート）（ポリ（ＧＥＭＡ））及びその誘導体、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）及びその誘導体、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びその誘導体、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）及びその誘導体、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）及びその誘導体、ポリ（メタクリル酸）及びその誘導体、ポリ（ジエチルアミノエチルメタクリレート）及びその誘導体、ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）及びその誘導体、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＡｍ）とその誘導体、高分子電解質多層（ＰＥＭ）、ポリ（２−オキサゾリン）類及びその誘導体、及びこれらの組合せからなる群から選択される材料を含むことができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、それらのタンパク質、多糖類、ＤＮＡ、及びそれらの組合せからなる群から選択される材料を含むことができる。特定の実施形態では、ヒドロゲルは、コラーゲン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、フィブリン、アルギン酸塩、アガロース、キトサン、及びそれらの組合せからなる群から選択される材料を含むことができる。

特定の実施形態では、ヒドロゲルは、一つまたは複数の特異的結合部位を含むことができる。特異的結合部位は、ヒドロゲルの「スマート」な性質を付与する原因であり得る。特定の実施形態では、特異的結合部位は、可逆的または不可逆的結合部位を含むことができる。

本発明で使用するのに適したヒドロゲルの例は、以下の米国特許及び米国公開特許に開示されたものを含むがこれらに限定されない。米国特許第５４１５８６４号明細書，米国特許第５４４７７２７号明細書，米国特許第６２６８１６１号明細書，米国特許第６３３３１０９号明細書，米国特許第６４７５７５０号明細書，米国特許第６５１４６８９号明細書，米国特許第６７５３１９１号明細書，米国特許第６８３５５５３号明細書，米国特許第６８４８３８４号明細書，米国特許第７１５０９７５号明細書，米国特許第７１７９４８７号明細書，米国特許第７５５６９３４号明細書，米国特許第７６２５９５１号明細書，米国特許第７９８８６８５号明細書，米国特許第８２２１７７３号明細書，米国特許第８２８３３８４号明細書，及び米国特許第８３２４１８４号明細書、並びに米国特許出願公開第２００５／０１６９８８２号明細書，米国特許出願公開第２００６／０２３９９８６号明細書，米国特許出願公開第２００８／０２０６８９４号明細書，米国特許出願公開第２００８／００４４４７２号明細書，米国特許出願公開第２００８／０２７５１７１号明細書，米国特許出願公開第２００８／０３１１６７０号明細書、米国特許出願公開第２００９／０１７０２０９号明細書，米国特許出願公開第２００９／０２１５９２３号明細書，米国特許出願公開第２０１０／０２８５０９４号明細書，米国特許出願公開第２０１１／００４４９３２号明細書，米国特許出願公開第２０１１／０２８０９１４号明細書，米国特許出願公開第２０１２／０１７００５０号明細書，米国特許出願公開第２０１２／００２９４３０号明細書，米国特許出願公開第２０１２／０２３４４６５号明細書，米国特許出願公開第２０１３／０１２９７９７号明細書，米国特許出願公開第２０１３／０１４３８２１号明細書，及び米国特許出願公開第２０１３／０１７２９８５号明細書，及び米国特許出願公開第２０１３／０２６７４５５号明細書。これらはその全体が参照により本明細書に援用されている。

カテーテルセンサ

いくつかの実施形態では、センサシステムは、カテーテル（図３〜６）に連結した基板に結合された１つまたは複数のセンサを含む。このような一実施形態では、ヒドロゲルは、カテーテルの外表面に連結されたシースの一部である基板上に配置されてもよい。

上述のように、ヒドロゲルは、トロンビンを含むがこれに限定されないフィブリノーゲン及び様々な凝固因子のような、血清中に溶解したアナライトに可逆的かつ選択的に結合するように化学的に設計された「スマート」ヒドロゲルであってもよい。適切なヒドロゲルへのアナライトの結合は多くの方法で検出することができるが、これらは、ピエゾ抵抗圧力変換器、磁力計（後述）、またはヒドロゲルのサイズもしくは形状の変化を電気信号に変換する他の手段を含む、ヒドロゲルへのアナライトの結合に起因するサイズまたは圧力の変化の検出に一般に関連する。起り得る他のヒドロゲルの変化は、インピーダンスまたは蛍光の変化を含む。これらの電気信号を連続的に監視することによって、フィブリノーゲン、またはトロンビンなどの様々な凝固因子のようなアナライトの血清濃度を正確かつ迅速に、時間の関数として決定することができる。

カテーテルに連結したセンサシステムの１つの特定の用途は、心臓手術中または救命医療施設での滞在中に、患者に注入される、ヘパリンまたは他の抗凝固剤の抗凝固効果を監視するために使用される血液凝固の試験に関する。心筋梗塞などの心血管事象後、または心臓手術中には、血液凝固のリスクを低減するために、患者に抗凝固剤ヘパリンを注入するのが一般的である。所与の患者には、活性化凝固時間（ＡＣＴ）のような、血液に対して行われる凝固試験の結果を使用して、抗凝血薬注入速度を連続的に調整する必要がある。ＡＣＴ試験では、全血が体の外側にチューブを設置された患者から断続的に取り除かれ、珪藻土等の凝固活性化剤の血液に加えた後にその凝固時間が計測される。ＡＣＴ試験の現在の技術は、遅い応答時間、断続的な測定値、及び患者の体外分析のために血液サンプルを取り出す必要性のような制限を受ける。

ＡＣＴ試験よりも診断的な他の血液凝固検査は、内因性トロンビン生成試験である。トロンビンは血液凝固に見出される主要な酵素であり、内因性トロンビン生成試験は、合成トロンビン基質の変換速度を測定する。内因性トロンビン生成試験の現在の技術も、遅い応答時間、断続的な測定値、及び患者の体外分析のために血液サンプルを取り出す必要性のような制限を受ける。フィブリノーゲン、トロンビンに対するアプタマー、及びトロンビンに対して分子的にインプリントされたアプタマーのようなトロンビン認識要素を使用して、血液中のトロンビン濃度の連続測定を行う方法が提案されている。しかしながら、従来技術は、複数の凝固因子の濃度のインビボでの同時及び連続測定のための方法を教示していない。水溶液中の可溶性フィブリノーゲン濃度を測定する方法が提案されている。しかしながら、従来技術は、ＡＣＴ試験の代わりに刺激応答性ヒドロゲルを使用した、フィブリノーゲン濃度のインビボでの連続的なリアルタイム測定の方法を教示していない。

センサシステムの本実施形態は、フィブリノーゲン、トロンビンの濃度、及び／または血液内の他の様々な凝固因子を連続的に測定するための留置カテーテルに連結したセンサアレイを提供する。センサアレイは、関心のあるアナライトの選択的かつ可逆的な結合のためのいくつかの異なるタイプの刺激応答性（すなわち「スマート」）ヒドロゲルを含むことができる。様々な実施形態では、刺激応答スマートヒドロゲルは、トロンビンのようなアナライトの濃度の変化を含む所与の環境信号の変化に応答して、その性質を可逆的に変える、架橋ポリマネットワークである。

刺激応答性ヒドロゲルが所与のアナライトに応答するように製造することができる１つの方法は、分子インプリンティングの方法を使用している。分子インプリンティングでは、「官能性」モノマーの重合は、ポロゲン溶媒及び標的アナライトの存在において行われ、後者は「テンプレート」と呼ばれる。架橋／重合後、テンプレートは、テンプレートの構造に対応する官能基の立体化学配置を含む空洞を残して、抽出される。従って、キャビティは、高い選択性と感度でアナライトを再結合するであろう。最良の結果を得るために、テンプレート分子と強いが可逆的な物理的結合を形成する官能性モノマーが選択される必要がある。アナライト結合の可逆性は、インプリントされたヒドロゲルを合成するために使用される官能性モノマーの同一性及びモル比を変化させることによって得ることができる。例えば、リゾチーム、フィブリノーゲン、及び腫瘍特異的糖タンパク質のようなタンパク質に可逆的に結合するインプリントヒドロゲルを得ることができる。トロンビンの可逆的結合のためには、適切な官能性モノマーは、メタクリル酸及び３−ａｃｙｒｌｉａｍｉｄｏフェニルボロン酸を含むことができる。後者は、トロンビンのグリコシル化領域に可逆的に結合することができるボロン酸部分を含有する。

適切なヒドロゲルへの正しいアナライトの結合は、それぞれが電気信号に変換できる、膨潤度、インピーダンス、蛍光、及び／または磁場のような、ヒドロゲルの特性の変化を誘導する。これらの電気信号は、迅速かつ継続的に関心のあるアナライトの血中濃度をモニタするのに使用することができる。いくつかの実施形態では、ＡＣＴ時間を決定するために、血液は、珪藻土のような凝固活性化剤の多孔質床を通って流れた後、フィブリノーゲン応答性ヒドロゲルを過ぎてカテーテル内にまたは隣接して流れる。凝固活性化剤は、フィブリンベースの血餅に可溶性フィブリノーゲンの凝固及びその後の取り込みを開始する。代替的に、トロンビン濃度の増加は、トロンビン応答性ヒドロゲルから得られた信号から測定され、内因性トロンビンポテンシャルと相関させることができる。ヒドロゲルへのアナライトの結合は迅速かつ可逆的であるので、インビボで連続してＡＣＴの値と内因性トロンビンポテンシャルを測定することが可能になり、これは公知のシステムに比べて明確な利点となる。

カテーテルシース

一実施形態では、カテーテルを連結したセンサシステムは、１つまたは複数のセンサを取り付けたシースを具備することができ、ここでシースは、例えばカテーテルの側面に取り付けるか、またはカテーテルの周りに巻きつけることによって、カテーテルに取り付けることができる（図３〜６）。特定の実施形態では、シースは、カテーテルのような他の構造体に巻き付けることができるように、フレックス回路（例えば、パリレン、シリコーン、ポリウレタンまたはポリイミドのような材料で作られた）を用いて製造される。カテーテル取付用に設計されたシースは、カテーテルのシャフトに巻き付けることができるように長くすることができる。

シースは、カテーテルの長さ全体または先端だけに巻きつけることができる（図３、５）。カテーテルの周りに巻きつけるのを容易にするために、シースはカール状に形成してもよく（例えばキュアリングプロセスの間に、例えば熱を用いて、図３、５参照）、または、シースは巻いてその巻形状を保持するために縁部に沿って接合してもよく、及び／または、シースは、カール形状を維持するために、例えば接着剤を用いて、カテーテルに取付けてもよい。

シースは、シースに連結した１つまたは複数のセンサを有することができ、そのセンサは、例えば、遠位端に位置するか、またはシースの長さに沿って配置される（図３、５、６）。いくつかの実施形態では、センサはヒドロゲルセンサを含むことができ、１つの特定の実施形態では、センサは、磁気ヒドロゲルセンサであってもよい。

図３〜６に示した実施形態では、シースは、遠位端に幅広の部分を有する幅狭の本体を具備する。１つまたは複数のセンサは、カテーテルの遠位端（図３、図５、図６）に巻きつける幅広の部分でシースに取付けられている。複数の電気的接続が、各センサからシースの幅狭の本体に沿って近位端に伸びており、その近位端で、電気的接続は、センサからのデータを収集する電子ユニットと接続する。

電子機器ユニットは、電源（例えば、１つまたは複数のバッテリ）と無線通信用のアンテナ（例えば、コマンドを受信し、データを送信するための）を含む遠隔測定システムも含むことができる（図４）。無線通信は、ブルートゥースまたはジグビーなどの任意の数の適切なプロトコルを使用して行うことができる。電子ユニットは、無線通信を用いてシースから、または有線構成で、ローカルまたはリモートの他のコンピュータまたはスマートフォンと通信することができる。データ転送は、電子機器ユニットのタッチ感知スイッチの活性化を含む、いくつかの方法で開始することができる。電子機器ユニットは、例えばセンサの位置から遠位のカテーテルの端部に取り付けることができる小型のパッケージ内に収容されてもよい。いくつかの実施形態では、シースの幅狭本体は、カテーテルのカップリングまで伸びて、カップリング内部の電子ユニットに接続することができる（図４）。

特定の実施形態では、シースは、１つまたは複数の可撓性及び／または生体適合性材料（例えば、パリレン、シリコーン、ポリウレタン、ポリイミド）で作ることができ、センサアレイから円形プロセッサユニットへの電気配線と相互接続部が埋め込まれている。プロセッサユニットは、５ｍｍ未満だけ長さを延長することにより、カテーテル構造の上部に正確にフィットするような寸法にすることができる。

様々のタイプのセンサが、シースとともに使用することができるが、特定の一実施形態では、センサは磁性粒子が連結されたスマートヒドロゲルを含み、アナライトとの相互作用によるヒドロゲルの変化を検出するのに、磁力計が使用される（下記参照）。様々な実施形態では、シースとともに使用することができるセンサは、電流測定（電流）、電位差測定（電圧）、光（例えば、蛍光）、機械（例えば、圧力、体積）、磁気、及び誘導（ＲＦ周波数シフト）センサを含む。ヒドロゲルに加えて、感知機構は、抗体及び他のタンパク質ベースのセンサを利用するものを含む、様々な酵素的及び非酵素的機構を含むことができる。

開示されたカテーテルシースセンサシステムは、電解質、血液凝固状態、損傷マーカ（酵素など）の変化の処置内、リアルタイムモニタリングを可能にし、かなりの量の採血、追加のテストを低減し、リアルタイムで生じるように臨界血液値の変化を検出することにより、より高いレベルの安全性を確保するであろう。

バイオリアクタ

バイオリアクタの一部として使用する場合、１つまたは複数のセンサを有するアレイは、バイオリアクタに挿入されるプローブの端部に配置される（図７）。いくつかの実施形態では、プローブは、１つまたは複数のセンサを含む使い捨てスリーブ（例えば、ヒドロゲルセンサ）とスリーブに挿入される磁気検出器インサートを含む２つ以上の別個の部分を有することができる。この構成では、スリーブは、バイオリアクタの内容物と相互作用するが、磁気検出器インサートは内容物から遮蔽されるので再利用することができる。この構成では、磁気検出器は直接接触することなくヒドロゲルセンサに連結した磁性粒子の変化をモニタすることができるので、例えば、本明細書に開示されているような磁気ヒドロゲルセンサを使用することは特に有利である。磁気検出インサートがスリーブに挿入されると、スリーブ上のセンサは、磁気センサが磁気ヒドロゲルに「応答させる」ことを可能にして、インサート上の磁気検出器のアレイと配向させる。種々の実施形態において、スリーブは、多孔質の端部を含むことができる（図示されるように例えば半球状のメッシュカバー）が、これはセンサを保護しながらアナライトがセンサと相互作用することができるようにアナライトの通過を可能にする。センサを制御するための電子回路は、磁気検出器に隣接するプローブの挿入部に含まれてもよく、または遠隔地にあってもよい。

磁性粒子ベースのヒドロゲルセンサ

特定の実施形態では、センサシステムは、磁気ヒドロゲルセンサを含む。上記のように磁気センサヒドロゲルは、スマートヒドロゲルを含むヒドロゲルを使用するが、ここでヒドロゲルは、アナライトとの相互作用によって形状を変化させ、そして測定可能な特性の変化の検出は、ヒドロゲルに連結された、ナノ粒子を含む磁気粒子を用いて検出される。

従って、刺激応答性ヒドロゲルの体積応答は、埋め込まれた磁性ナノ粒子によって磁場強度（ＭＦＩ）の変化を測定することによってモニタすることができる。その結果は、ヒドロゲル磁性粒子複合体を構築し、磁性粒子の密度と磁力計からの距離の変化によるＭＦＩの変化を測定することが可能であることを示している。

開示された技術は、アナライト応答性ヒドロゲルとの磁気センサのユニークな組合せを提供する。ナノ粒子は、以前に、制御された薬物送達の応用の一部としてヒドロゲル中に埋め込まれているが、本明細書に開示される技術は、汎用性がありかつ広範囲の用途に使用することができる。上述したように、合成されたヒドロゲルの特定の化学的性質は、それらを刺激の濃度または強度に比例して元の体積の３００％まで膨潤または脱膨潤することにより、ユニークな刺激（例えばアナライトとの相互作用）に反応させる。

いくつかの実施形態では、磁性粒子またはナノ粒子は、ヒドロゲル中に特定の配向で配置してもよいし、ヒドロゲルに隣接して配置してもよい。例えば、一実施形態では、センサシステムは、磁性ナノ粒子が埋め込まれたスマートヒドロゲルを含み、ここでナノ粒子の磁場は垂直方向に配向している。スマートヒドロゲルに埋め込まれた垂直配向の磁性ナノ粒子は、ヒドロゲルの作動をヒドロゲルの周囲の磁場強度の変化として変換し、これはヒドロゲルに隣接する磁力計によって検出される（図１、２）。このアプローチは、ヒドロゲルの膨潤により引き起こされる圧力変化のモニタ、化学センシング技術（例えば電気化学的方法）、及び光センシング技術などのヒドロゲルをモニタするための他の技術に対して、いくつかの利点を提供する。ヒドロゲルは、ほぼすべてのアナライトの濃度に応答する多くの方法で適合させることができ、提案技術の潜在的な影響を大いに拡大する。

開示された磁性ナノ粒子ヒドロゲルセンサシステムの１つの利点は、同じセンサプラットフォーム内で異なるヒドロゲルを使用して複数アナライトに応答する能力であり、病気や治療状態のモニタのための、バイオリアクタ組成センシング、ポイントオブケア医療、完全に移植可能な長期の（連続的）生理学的バイオマーカのセンサのような多様なセンシング応用への適合性である。例えば、受動的「磁気−ヒドロゲル」複合体は、被検者の皮下領域に移植されてもよく、活性成分は、バイオマーカの長期継続的なモニタリングのために皮膚表面上に配置することができる（図８）。一実施形態では、センサのアレイは、被験者の皮膚（図８、上部）の表面外の電子ユニットへ有線接続して、被験者の皮膚の下に移植することができる。他の実施形態では、磁性粒子−ヒドロゲルセンサのアレイは、患者の皮膚の下に移植され、磁力計と電子機器ユニットは、ヒドロゲル中のアナライト依存の変化によって誘導される磁場の変化を検出するヒドロゲルセンサ上に配置される（図８、下部）。特定の一実施形態では、磁性粒子−ヒドロゲルセンサ対は、１つはアナライト感受性であり（例えばグルコース）及びもう１つはアナライト非感受性であるようにして、互いに近くに移植することができる（図９）。次いで、磁力計の測定値が両方のセンサから収集され、測定値の組に基づいて差動信号が決定されるが、他の要因の中で、被験者の水和レベルと体温のようなアナライトレベルの変化以外の要因による信号の変化はキャンセルする。センサは、腕、脚、胴、または頭部を含む被験者の身体全体（例えば、耳たぶを含む）の１つまたは複数の位置で被験者の皮膚に配置することができる。

予備実験は、開示された技術の多くの利点をサポートしている。これらの実験においては、磁性ナノ粒子をポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の厚さ２ｍｍの層内に配置し、ＰＤＭＳが完全に（一般的に熱の技術を用いて）キュアされる前に強力な外部磁場で粒子を配向させるプロセスが開発されている。磁性粒子の、３つの異なる濃度（０．２５％、０．５％、１％ｗ／ｗ）の３つのＰＤＭＳ複合材料が作製され（Ｎ＝３ｘ３、距離による磁場強度の変化が市販の磁力計を用いてすべてのサンプルについて測定された（図１０、１１）。これらの初期の実験は、市販の粗い三軸磁力計（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ製ＨＭＣ５８８３Ｌ）を用いて行ったが、他のタイプの磁気感知システムを使用してもよい。結果からわかるように、センサは、近い距離での０．５％及び１％の複合材料の存在下で過負荷になるかまたは飽和している（図１２）。しかし、（１）測定においてヒステリシスがなく（電流技術の主要な問題）、（２）任意の特定の距離で、試験したすべての濃度間の磁場強度に有意な（容易に分解可能な）差があることに注目すべきである。これらの初期の結果は、上記の利点を強くサポートしている。

他の実験は、グルコースに敏感な磁性粒子ヒドロゲル（図１４）または浸透力に敏感な磁性粒子ヒドロゲル（図１５）を用いたシステムの感度と同様に、磁力計からの距離の関数としての磁場強度測定（図１３）の高い感度を示している。図１３は、市販の磁力計の感度を示したものである。測定された磁場の変化は、磁力計上２ｍｍの５μｍずつの磁気ストリップの動きによる。磁気ストリップは、自動（コンピュータ制御）リニアアクチュアエータを用いて０−２００μｍから２０回動かしたが、データは優れた再現性を示している。この実験は、低コスト磁力計から比較的離れた（３桁の大きさ）微細な物理的運動を磁気的に測定する能力を示すために行われた。図１４は、磁気ヒドロゲルを使用して、グルコース濃度の変化を測定する能力を示したものである。この場合、ヒドロゲルは、グルコース応答性となるように合成され、あらかじめ調製された磁性膜が、磁気ヒドロゲルを形成するようにヒドロゲルの上に配置された。ヒドロゲルをガラスビーカの内壁に取り付けるとともに、磁力計はビーカの外側でヒドロゲルに配向させた。一定のｐＨ７．３と一定の１ｘのリン酸緩衝液中で、グルコース濃度を０ｍＭから５ｍＭまで変え、その結果の磁場中での変化を磁力計を用いて測定した。ビーカ内の溶液は、実験を通して穏やかに撹拌した。図１４の最初のサイクル後に見られるデータアーチファクトは、ビーカ内の溶液を変更する行為の間に発生している。図１５の結果がもたらされた得られた実験で使用されたセットアップは、図１４について上述したと同様である。ここで使用されたヒドロゲルは、イオン強度に敏感であった。イオン強度は、自動流量制御システムを使用して、ビーカ中のＰＢＳを１ｘから２ｘまで変え、磁場の変化は、磁力計を用いて測定した。データのドリフトは、ヒドロゲルの調整によって生じている。

開示された磁気ナノ粒子−ヒドロゲルセンサシステムの応用の数と種類は、ヒドロゲル特性及び特異性の進行中の研究開発によって強化されており、とりわけ医療機器／診断分野での本発明の適用に役立つであろう。

様々な実施形態において、開示されたセンサは、様々な分野で使用するために適合させることができる。神経学及び精神医学の分野では、センサは、中毒、うつ病、パーキンソン病、脳卒中、及び血圧に関連する症状を診断及びモニタするため適合させることができる。経口／胃腸分野では、センサは、喫煙の検出、様々な薬物及び他の薬剤の摂取のモニタ、及び食道と胃の中の酸濃度の変化のモニタに適合させることができる。呼吸器の分野では、センサは、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺の状態に関連する症状の診断、モニタリング、及び管理と同様、吸入器のモニタリングに適合させることができる。

心臓分野では、センサは、ｐＨ、電解質、グルコース、トロポニン、Ｃ反応性タンパク質、トロポニン、コレステロールコンポーネント、及び誘導物のモニタリングのような介入手順に関連した使用、及び第Ｘａ因子及びトロンビンのモニタリングのような抗凝固剤のモニタリングの使用に適合させることができる。心臓の分野においても、センサは、ＩＣＤリード（例えば、心不全や心臓発作の感知用）、ＰＭリード（例えば、心不全や心臓発作のモニタリング用）のような装置による使用のため、及びトロンビン生成（トロンビン−アンチトロンビン［ＴＡＴ］複合体）、内皮機能不全（非対称ジメチルアルギニン［ＡＤＭＡ］）、及び血小板由来の炎症（可溶性ＣＤ４０リガンド［ｓＣＤ４０Ｌ］）を含む血栓形成のモニタリングのために適合させることができる。

肝臓分野では、センサは、肝臓酵素、Ｃ型肝炎、脂肪肝、肝移植をモニタリング及び／または診断するために適合させることができる。さらに、膵臓の活動は、個々のまたは集団の糖尿病の危険度を評価するために、血中グルコースレベルのモニタリングによって評価することができる。腎臓分野では、センサは、クレアチニンレベルを測定し、腎臓移植をモニタリングし、透析患者の生理機能をモニタリングするために適合させることができる。血液学分野では、センサは、（例えば、特定のマーカの検出）鉄及びヘモグロビンレベルをモニタリングし、並びに血液癌の治療の診断及びモニタリングのために適合させることができる（例えば、特定のマーカの検出）。泌尿器科分野では、センサは、ＰＳＡレベルを含む前立腺をモニタリングするために適合させることができる。最後に、センサは、被験者のｐＨ、電解質、血液抗凝固因子、ヘモグロビン、及び乳酸レベルのレベルをモニタするために、手術前、手術中及び手術後に、使用するように適合させてもよい。

開示された磁性ナノ粒子ヒドロゲルセンサシステムの利点における：

（１）副産物なし：電気化学センシングとは異なり、開示された方法は、センシング機構から副生成物を生成しない；

（２）長寿命：検知時に原料を消費する他の一般的なセンシング技術とは異なり、開示されたヒドロゲルベースのセンシング技術は、化学反応に依存しない；

（３）複数のアナライトへの応答：提案されたアプローチの特別な利点は、同じセンサプラットフォーム内の異なるヒドロゲルを使用して複数のアナライトに応答する能力であり、病気や治療状態のモニタのための、バイオリアクタ組成センシング、ポイントオブケア医療、完全に移植可能な長期の（連続的）生理学的バイオマーカのセンサのような多様なセンシング応用への適合性である；及び

（４）外因性物質への最少露出：医療機器の応用では、開示されたセンサは、被験者の身体が、センサに連結された異物に反応することによる問題がより少ないことが期待されるが、これは、移植部分は受動的ヒドロゲル部分と同じくらい小さくすることができるとともに、残りの検出要素（例えば磁力計及び関連電子機器）は、被験者の身体／皮膚の表面上に配置することができるからである。

開示された磁性ナノ粒子−ヒドロゲルセンサシステムの多くの可能な応用における：

（１）特に１回使用のリアクタのためのバイオリアクタ組成センシング；

（２）ポイントオブケア医療；

（３）疾患の状態または治療の進行をモニタするための生理的なバイオマーカの完全に移植可能な長期／連続センサ；及び

（４）動物研究における連続代謝センシング。

開示された磁性ナノ粒子−ヒドロゲルセンサシステムの１つの可能な制約は、ＭＲＩシステムの中または近傍のような高磁場環境で使用される場合の、干渉の可能性である。いくつかの実施形態で提案されたセンサのセンシングのＭＦＩ範囲は、約３００μＴ〜約４０００μＴの範囲であり得る。この範囲は、地球の磁場の範囲（２５〜６５μＴ）よりはるかに高いが、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）で見られるものより低い。センサの読み取り値は、強い外部磁場によって影響され得るが、この制限を克服する１つの方法は、例えば手持ちのモニタリング装置において、センサからある距離に補助基準磁力計を保持して差分磁化を読み取ることができるようにすることである。

図１６、１７は、ヒドロゲルの中のまたはヒドロゲルに隣接した磁性粒子の配向を示したものである。図１６、１７は、それぞれ、基板上に実装されたヒドロゲルを示しており、ヒドロゲルの上には磁性粒子を含む層を備える。ヒドロゲルは、使用中に連続的に基板に付着させてもよく、または基板は、ヒドロゲルの形成中にのみ存在し、使用前にヒドロゲルから除去してもよい。いくつかの実施形態では、（別個の上部層ありまたはなしで）ヒドロゲルの大部分を作製し、次いで、使用するために小さなセクションに分割することができる。使用時には、磁力計は、例えば、存在する場合は基板の下に、またはヒドロゲルの近傍に配置され、ヒドロゲルに連結された粒子からの磁場を検出する。

磁性粒子は、ヒドロゲルの上の層に含まれているが、いくつかの実施形態においては、ヒドロゲル自体（またはその一部）が粒子を含有してもよい。粒子含有層は、存在する場合、固体であってもよいし、または、アナライトによるヒドロゲルへのアクセスを可能にするために、多孔性であるか、穿孔を含んでもよい（図１８）。粒子含有層は、様々な可能な材料のうち、ヒドロゲル（下にあるヒドロゲルと同じまたは異なる）、他のポリマ、またはシリコーンで作られてもよい。

いくつかの実施形態では、ヒドロゲル及び／または上部層は以下の手順に従って形成することができる：

（１）プリゲル（ヒドロゲル、シリコーン、エポキシ等）を準備し、磁性粒子を混合して均質な溶液を形成する；

（２）基板上に、溶液の薄層を形成し、磁性粒子が均一に分散していることを確実にする；

（３）重合プロセス中に所望の磁場パターンを有する外部磁場にフィルムをさらし、重合層内の粒子が配向していることを確実にする；

（４）別個の層として形成する場合、この層は、次いでアナライトに敏感なヒドロゲルの上に配置してもよい。

粒子が配向している面の深さは、キュアプロセスの間に外部から印加される磁場の大きさを制御することによって変更することができる。

図１６中の磁性粒子は、ハルバッハ配列に配置されている（図１６、挿入）。粒子の特別な配置（例えば、反対方向の磁場を持つ、隣接した垂直配向及び水平配向粒子による）は、磁場を、ヒドロゲルまたは粒子層の面から離れる一方向に主に延長させる。図１７は、他の配置を示したものであり、粒子は、例えば、図示のように（図１７、挿入）水平に、または垂直に、均一に配向している。均一な粒子配置の場合には、磁場はヒドロゲルまたは粒子層の平面から離れて両方向に比較的均等に延びている。様々な実施形態では、磁場が検出可能な作動距離は、粒子から数十μｍ〜数ｍｍの範囲である。

ハルバッハ配列すなわち均一な磁場は、キュア時に層またはヒドロゲルを適切な磁場にさらすことにより、層またはヒドロゲル中に生成することができる。具体的には、ハルバッハ配列粒子配置は、いくつかの可能な方法のいずれかで実現することができる：（１）この配列を生成するための１つの方法は、ポリマ中に均一に強磁性粒子を分配し、上述のように、磁性複合シートを形成し、次いで、あらかじめ構成されたパターンで磁化装置を用いてシートを磁化することである。使用できるポリマは、例えば、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、ヒドロゲル、及び他のポリマであるが、これらに限定されない；（２）別の方法は、あらかじめ調製された、市販のハルバッハ配列のシート材料を選択して、ヒドロゲルにその磁気配置を「反映する」のにそれを使用することである。これは、選択したハルバッハアレイに永久磁化粒子を均一に分散させ、粒子がシート上にアレイパターンを形成していることを確認するによって達成することができる。次いでヒドロゲルプリゲル溶液を配置された磁性粒子を含むシート上に分配し、その後、磁気ヒドロゲル複合体を形成するためにプリゲル溶液を重合させることができる。磁性粒子は、プリゲル溶液と重合させ及び／または生体適合性を促進するために修飾された表面であってもよい。

様々な他の実施形態では、磁場勾配を最大化する磁性粒子の他の配置も可能であり、これは、（１）ノイズを遮蔽する、（２）磁場勾配を改良するために、内部または外部（ヒドロゲルに対して）に磁気粒子／源を配置するセットアップを含む。

可能な磁性ナノ粒子材料は、例えば、強磁性またはフェリ磁性粒子、希土類合金（サマリウム−コバルト、ネオジム−鉄−ボロン）、セラミックフェライト（バリウムまたはストロンチウムフェライト）、及び他の磁性材料のような、永久磁性粒子を含む。磁性粒子／ナノ粒子サイズは、２０ｎｍ〜数十μｍの範囲であってよく、典型的なサイズは約１μｍである。様々な実施形態では、磁性粒子／ナノ粒子の濃度範囲は、ヒドロゲル及び／または別個のフィルム層のいずれかにおいて、１０重量％までである。ヒドロゲルが相互作用できるアナライトの非限定的なリストは、グルコース、フルクトース、イオン強度／浸透圧、酸化ストレス、水和、ｐＨ、ＣＯ_２、Ｏ_２、乳酸塩、トロンビン及び他のタンパク質、及び特定の細胞タイプを含む。本明細書に開示されたヒドロゲルベースのセンサシステムは、種々のアナライトの存在及びレベルを決定するために用いることができる。

本発明の様々な特徴及び利点は、以下の特許請求の範囲に記載されている。

Claims (12)

1. 少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した基板と、
   前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサに隣接した磁力計と、
   前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した複数の磁性粒子と、
   を含み、
   前記複数の磁性粒子のそれぞれは磁場を有し、前記複数の磁性粒子の前記磁場は同じ方向に配向しており、
   前記磁場が前記磁力計によって検出可能な作動距離は、前記複数の磁性粒子から数十μｍ〜数ｍｍの範囲である、センサシステム。
2. 前記複数の磁性粒子の前記磁場はハルバッハ配列に配向している請求項１に記載のセンサシステム。
3. 前記複数の磁性粒子は磁性ナノ粒子を含む請求項１に記載のセンサシステム。
4. 前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサと通信する電子ユニットをさらに含む請求項１〜３のいずれか１項に記載のセンサシステム。
5. 前記磁性粒子は、前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサ内に埋め込まれている請求項１〜４のいずれか１項に記載のセンサシステム。
6. 前記磁性粒子は、前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサ上の１層である請求項１〜５のいずれか１項に記載のセンサシステム。
7. 前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサは、アナライトに感受性である請求項１〜６のいずれか１項に記載のセンサシステム。
8. 前記アナライトは、タンパク質、グルコース、フルクトース、イオン強度／浸透圧、酸化ストレス、水和、ｐＨ、Ｏ_２、Ｏ_２、乳酸塩、トロンビン、フィブリノゲン、第Ｘａ因子、凝固因子、血液抗凝固因子、トロンビン−アンチトロンビン複合体、非対称ジメチルアルギニン、可溶性ＣＤ４０リガンド、腫瘍特異的糖タンパク質、Ｃ反応性タンパク質、クレアチニン、鉄、ヘモグロビン、前立腺特異抗原、電解質、コレステロール成分、または生理学的なバイオマーカである、請求項７に記載のセンサシステム。
9. 少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した基板と、
   前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサに隣接し、前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサから数十μｍ〜数ｍｍの範囲である作動距離で配置された磁力計と、
   前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサと通信する電子ユニットと、
   を含み、
   前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサは、同じ方向に配向された磁場を有し、
   前記基板はカテーテルに取り付けるように構成されていることを特徴とするカテーテル用センサシース。
10. 前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサは、前記少なくとも１つのヒドロゲルセンサに連結した複数の磁性粒子をさらに含む請求項９に記載のセンサシース。
11. 前記磁性粒子は、磁性ナノ粒子を含む請求項１０に記載のセンサシース。
12. 前記基板は可撓性の生体適合性材料を備え、前記可撓性の生体適合性材料の少なくとも一部は、前記カテーテルに巻きつけるように湾曲している請求項９〜１１のいずれか１項に記載のセンサシース。