JP6385986B2 - オリゴベンズアミド化合物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は2010年5月28日出願の米国仮出願第61/349,555号の優先権の恩典を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は一般的にはペプチド模倣体の分野に関し、具体的にはオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物の組成物、キット、作製方法、および、がんなどの医学的徴候におけるそれらの使用の方法に関する。
アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達は、すべての病期での前立腺がんの発生、成長および進行に必須である。ARシグナル伝達はゲノム経路と非ゲノム経路との両方を経由して生じるものであり、ARと足場タンパク質PELP-1を含む補助因子との相互作用により媒介される。最近、本発明者らは、PELP-1がARと相互作用すること、およびこの相互作用がAR媒介性ゲノムシグナル伝達と非ゲノムシグナル伝達との両方に決定的に重要であることを発見した。したがって本発明者らは、ARとPELP-1との相互作用の破壊がARシグナル伝達に影響しうると仮定する。
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立してC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRR'、-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、
Xは-NO2または-NHC(O)CH2R3であり、R3は-NO2、-Z、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたはC1〜C15アリールアルキルであり、いずれも-COOR、-CONRR'、-NRR'、-NH(C=NH)NRR'、-NRCOR'、-NRCOOR'、-OR、-SR、-SOnRまたは-POnRで置換されていてもよく、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、Zは下記式であり:
Yは-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C=NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、
R4およびR5は-H基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基より独立して選択され、
式中、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立してC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRR'、-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基、あるいは下記式でありうるものであり:
X'は-NO2または-NHC(O)CH2R3であり、R3は-NO2、-Z'、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたはC1〜C15アリールアルキルであり、いずれも-COOR、-CONRR'、-NRR'、-NH(C=NH)NRR'、-NRCOR'、-NRCOOR'、-OR、-SR、-SOnRまたは-POnRで置換されていてもよく、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、Z'は下記式であり:
Y'は-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C=NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、
R4およびR5は-H基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基より独立して選択される。
R1およびR2はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1およびR2は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1およびR2は-(CH2)n-NRR'基または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'基であり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR2は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR2は-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SRであり、RはH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R2は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R2は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、
R1は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R2は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、あるいは、
R1またはR2はイソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチルまたはn-ペンチルより独立して選択される。
R1、R2およびR3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1、R2およびR3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1、R2およびR3は-(CH2)n-NRR'基または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'基であり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1、R2およびR3は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1、R2およびR3は-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SRであり、RはH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2およびR3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1およびR2はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R2およびR3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1およびR2は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1およびR3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R2は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、
R1およびR3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、
R1およびR2は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R2およびR3は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR2は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2およびR3は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR2は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R3はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1はC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニルまたはC1〜C10アルキニルであり、R2およびR3は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR2は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R3は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1は置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2およびR3は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR3は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R2は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1およびR3は-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R2は-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニルまたは置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうるものであり、
R1、R2またはR3はイソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチルまたはn-ペンチルより独立して選択され、あるいは、
R1、R2またはR3は下記式である。
式(A)または(B)の化合物:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立してC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRR'、-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、
Xは-NO2または-NHC(O)CH2R3であり、R3は-NO2、-Z、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、またはC1〜C15アリールアルキルであり、いずれも-COOR、-CONRR'、-NRR'、-NH(C=NH)NRR'、-NRCOR'、-NRCOOR'、-OR、-SR、-SOnR、または-POnRで置換されていてもよく、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、Zは
であり、
Yは-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C=NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、
R4およびR5は-H基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基より独立して選択され、あるいは
式中、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立してC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRR'、-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基、あるいは
でありうるものであり、
X'は-NO2または-NHC(O)CH2R3であり、R3は-NO2、-Z'、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、またはC1〜C15アリールアルキルであり、いずれも-COOR、-CONRR'、-NRR'、-NH(C=NH)NRR'、-NRCOR'、-NRCOOR'、-OR、-SR、-SOnR、または-POnRで置換されていてもよく、nは0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'はH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうるものであり、Z'は
であり、
Y'は-(CH2)nCOOR4、-(CH2)nCONR4R5、-(CH2)nNR4R5、-(CH2)n-NR4R5、-(CH2)n-NH(C=NH)NR4R5、-(CH2)n-NR4COR5、-(CH2)n-NR4COOR5、-(CH2)n-OR4、-(CH2)n-SR4、-(CH2)n-SOmR4、-(CH2)n-POmR4であり、nおよびmは0〜6の任意の数でありうるものであり、
R4およびR5は-H基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基より独立して選択される。
[本発明1002]
式(A)の化合物としてさらに定義される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(B)の化合物としてさらに定義される、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Xが-NO2である、本発明1002の化合物。
[本発明1005]
X'が-NO2である、本発明1003の化合物。
[本発明1006]
R1およびR2がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1004の化合物。
[本発明1007]
R1およびR2が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1004の化合物。
[本発明1008]
R1およびR2が-(CH2)n-NRR'基または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'基であり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1004の化合物。
[本発明1009]
R1およびR2が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1004の化合物。
[本発明1010]
R1およびR2が-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SRであり、RがH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1004の化合物。
[本発明1011]
R1が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、かつR2が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1004の化合物。
[本発明1012]
R1が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、かつR2が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1004の化合物。
[本発明1013]
R1が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R2が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうる、本発明1004の化合物。
[本発明1014]
R1が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R2が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH基、C1〜C10アルキル基、C1〜C10アルケニル基、C1〜C10アルキニル基、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキル基でありうる、本発明1004の化合物。
[本発明1015]
R1、R2、およびR3がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1005の化合物。
[本発明1016]
R1、R2、およびR3が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1005の化合物。
[本発明1017]
R1、R2、およびR3が-(CH2)n-NRR'基または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'基であり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1018]
R1、R2、およびR3が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1019]
R1、R2、およびR3が-(CH2)n-OR、-(CH2)n-SRであり、RがH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1020]
R1が置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、かつR2およびR3がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1005の化合物。
[本発明1021]
R1およびR2が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、かつR3が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1005の化合物。
[本発明1022]
R1が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、かつR2およびR3が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1005の化合物。
[本発明1023]
R1およびR2が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、かつR3が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1005の化合物。
[本発明1024]
R1およびR3が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、かつR2が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルである、本発明1005の化合物。
[本発明1025]
R1およびR3が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、かつR2が、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルである、本発明1005の化合物。
[本発明1026]
R1およびR2が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R3がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、RおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1027]
R1がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、R2およびR3が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1028]
R1およびR2が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R3が置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1029]
R1が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2およびR3が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1030]
R1およびR2が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R3がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1031]
R1がC1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、またはC1〜C10アルキニルであり、R2およびR3が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1032]
R1およびR2が、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R3が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、nおよびmが、0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'が、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1033]
R1が、置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルであり、R2およびR3が、-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが、0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'が、H、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1034]
R1およびR3が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、R2が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1035]
R1およびR3が-(CH2)n-COOR、-(CH2)n-CONRR'、-(CH2)n-NRCOR'、-(CH2)n-NRCOOR'、-(CH2)n-SOmR、-(CH2)n-POmRであり、R2が-(CH2)n-NRR'または-(CH2)n-NH(C=NH)NRR'であり、nおよびmが0〜6の任意の数でありうるものであり、かつRおよびR'がH、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、または置換されていてもよいC1〜C15アリールアルキルでありうる、本発明1005の化合物。
[本発明1036]
Xが-NHC(O)CH2R3であり、かつR3が-NH2またはC1〜C10アルキルであり、-COOHで置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1037]
X'が-NHC(O)CH2NH2である、本発明1003の化合物。
[本発明1038]
R1またはR2がイソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチルまたはn-ペンチルより独立して選択される、本発明1002の化合物。
[本発明1039]
R1、R2またはR3がイソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチルまたはn-ペンチルより独立して選択される、本発明1003の化合物。
[本発明1040]
R1、R2またはR3が
である、本発明1003の化合物。
[本発明1041]
YまたはY'が-NH2である、本発明1001の化合物。
[本発明1042]
である、本発明1001の化合物。
[本発明1043]
対象においてアンドロゲン受容体(AR)陽性腫瘍細胞を阻害する方法であって、治療に十分な量の本発明1001に示すオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1044]
前記化合物が式(A)のものである、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記化合物が式(B)のものである、本発明1043の方法。
[本発明1046]
前記化合物が
である、本発明1043の方法。
[本発明1047]
AR陽性腫瘍細胞ががん細胞、白血病細胞または骨髄腫細胞である、本発明1043の方法。
[本発明1048]
がん細胞が前立腺がん細胞または乳がん細胞である、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記ペプチド模倣体が細胞送達ドメインに融合している、本発明1043の方法。
[本発明1050]
投与が静脈内、動脈内、腫瘍内、皮下、局所または腹腔内投与を含む、本発明1043の方法。
[本発明1051]
投与が局在、限局、全身、または連続投与を含む、本発明1043の方法。
[本発明1052]
阻害が前記腫瘍細胞の成長停止、前記腫瘍細胞のアポトーシス、および/または前記腫瘍細胞を含む腫瘍組織の壊死を誘導することを含む、本発明1043の方法。
[本発明1053]
第2の抗がん治療を前記対象に行う段階をさらに含む、本発明1043の方法。
[本発明1054]
第2の抗がん治療が手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法および寒冷療法である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
第2の抗がん治療が、前記化合物を投与する段階の前に行われる、本発明1053の方法。
[本発明1056]
第2の抗がん治療が、前記化合物を投与する段階の後に行われる、本発明1053の方法。
[本発明1057]
第2の抗がん治療が前記化合物と同時に行われる、本発明1053の方法。
[本発明1058]
前記対象がヒトである、本発明1043の方法。
[本発明1059]
前記化合物が約0.1〜約100mg/kgで投与される、本発明1043の方法。
[本発明1060]
前記化合物が約1〜約50mg/kgで投与される、本発明1059の方法。
[本発明1061]
前記化合物が1日1回投与される、本発明1043の方法。
[本発明1062]
前記化合物が1日1回で7日間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、6週間、8週間、2ヶ月、12週間、または3ヶ月投与される、本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記化合物が週1回投与される、本発明1043の方法。
[本発明1064]
前記化合物が週1回で2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、または12週間投与される、本発明1043の方法。
[本発明1065]
前記化合物を投与する段階の前に前記対象の腫瘍細胞中のAR駆動遺伝子発現を評価する段階をさらに含む、本発明1043の方法。
[本発明1066]
前記化合物を投与する段階の後に前記対象の腫瘍細胞中のAR駆動遺伝子発現を評価する段階をさらに含む、本発明1043の方法。
[本発明1067]
薬学的に許容される担体、緩衝剤または希釈剤に分散した本発明1001に示す化合物を含む、薬学的組成物。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の説明および添付図面と併せて考慮される際により良く認識および理解されるであろう。しかし、以下の説明が、本発明の各種態様およびその数多くの具体的詳細を示すにもかかわらず、限定としてでなく例示として示されるものと理解すべきである。多くの置換、修正、追加および/または再編を、本発明の真意を逸脱することなく本発明の範囲内で行うことができ、本発明はすべてのそのような置換、修正、追加および/または再編を含む。本明細書に記載の任意の方法または組成物を本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に関して実行することができると想定される。
上記で論じたように、PELP-1とARとの間の相互作用は発がんにおいて役割を果たすと考えられる。PELP-1がそのLXXLLモチーフを経由してARに結合すると考えられることから、本発明者らは、ARとPELP-1との相互作用を競合的に破壊するための合理的設計アプローチによるビスベンズアミド系ペプチド模倣体を開発しようとした。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下で定義する。本明細書に定義される用語は、本発明に関連性のある領域における当業者が一般的に理解する意味を有する。「a」、「an」および「the」などの用語は、唯一の実体のみを指すのではなく、その具体例が例示のために使用可能な一般的クラスを含むように意図されている。本明細書における用語法は本発明の特定の態様を記述するために仕様されるが、それらの使用は、特許請求の範囲において概説される場合を除いて本発明を限定するものではない。
本発明は、タンパク質媒介性機能の刺激または阻害のいずれかを導く特異的なタンパク質相互作用を可能にする適当な三次元配向において対応するタンパク質リガンドの本質的官能基を提示する、合成分子を提供する。
A. 製剤
本発明の活性組成物は、古典的な薬学的製剤を含み得る。本発明のこれらの組成物の投与は、標的組織が任意の一般的経路を経由して接近可能である限り、その経路を経由して行われる。これは経口、経鼻、頬側、経膣または局所を含む。あるいは、投与は皮内、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内注射によるものでもよい。通常、そのような組成物は上述の薬学的に許容される組成物として投与される。直接腫瘍内投与、腫瘍の灌流、あるいは、例えば局在的もしくは限局的な脈管構造もしくはリンパ系中または切除済みの腫瘍床(例えば術後カテーテル)中の腫瘍に対する局在投与または限局投与が特に関心の対象となる。実質的にあらゆる腫瘍について、全身送達も想定される。これは、微小がんまたは転移性がんを攻撃するために特に重要であるとわかる。
前立腺がんは、男性生殖器系内の腺である前立腺においてがんが発生する疾患である。2007年には約220,000件の新規症例が報告され、27,000件超の死亡がこの悪性腫瘍に起因した。前立腺の細胞が変異して制御不能に増殖し始める際にそれは生じる。これらの細胞は前立腺から身体の他の部分、特に骨およびリンパ節に拡散(転移)しうる。前立腺がんは疼痛、排尿困難、勃起不全および他の症状を引き起こしうる。
乳がんとは、乳房組織に由来し、乳管の裏層、または乳管に乳を供給する小葉に最も一般的に由来する、がんを意味する。乳管に由来するがんは乳管がんとして知られ、小葉に由来するがんは小葉がんとして知られる。異なる病期(拡散)、侵攻性および遺伝学的体質によって多くの異なる種類の乳がんが存在し、生存率はこれらの要因に応じて大きく変動する。生存率を予測するためにコンピュータ処理モデルが利用可能である。最善の処置によって、かつ病期決定に応じて、10年無病生存率は98%から10%まで変動する。処置としては手術、薬物(ホルモン療法および化学療法)、ならびに放射線照射が挙げられる。
卵巣がんは、卵巣の異なった部分から生じるがん性成長である。大部分(90%超)の卵巣がんは「上皮性」として分類されており、卵巣の表面(上皮)から生じると考えられた。しかし、最近の証拠は、卵管も一部の卵巣がんの源となる可能性があることを示唆している。卵巣および卵管が互いに密接に関連していることから、これらの細胞が卵巣がんを模倣しうると仮定される。他の種類は卵細胞(胚細胞腫瘍)または支持細胞(性索/間質)から生じる。
脳腫瘍は、頭蓋内の固形新生物、すなわち脳または中心脊柱管内の腫瘍(細胞の異常成長として定義される)である。脳腫瘍は頭蓋内または中心脊柱管中のすべての腫瘍を含む。それらは、通常は脳それ自体(ニューロン、グリア細胞(アストロサイト、オリゴデンドロサイト、上衣細胞、ミエリンを産生するシュワン細胞)、リンパ組織、血管)、脳神経、脳外膜(髄膜)、頭蓋骨、脳下垂体、および松果体のいずれかにおける異常で制御されない細胞分裂によって作り出されるか、または他の臓器に一次的に位置するがんから拡散している(転移性腫瘍)。
結腸直腸がんは、より非公式には腸がんとして知られ、結腸、直腸または虫垂中の新形成を特徴とするがんである。結腸直腸がんは、肛門を冒す肛門がんとは臨床的に別個である。
良性前立腺肥大(技術的には誤った名称)、良性前立腺腫脹(BEP)および腺線維筋腫性過形成としても知られる良性前立腺過形成(BPH)は、前立腺のサイズの増大を意味する。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
ARシグナル伝達がLXXLL構造モチーフを必要としうることから、本発明者らは最初に、PELP1上のLXXLL構造モチーフを潜在的標的として評価した。PELP1は、それが核内受容体に結合する際にヘリックス構造を採用する10個のそのようなLXXLLモチーフを含有する。トリスベンズアミドの強固で予め組織化された構造は、α-ヘリックスのi位、i+4位およびi+7位に見られるアミノ酸に対応する3個の官能基の配置を容易にする。逆に、ビスベンズアミド足場は、その2個の置換基(R1〜2)を使用することで、i位およびi+4位に見られるアミノ酸の2個の側鎖を提示しうる。本発明者らは、その最初のペプチド模倣体を、全10個のPELP1 LXXLLモチーフを潜在的に標的化する遺伝学的LXXXLペプチド模倣体として設計することを決定した。最初のペプチド模倣体の設計は、ソフトウェアとして実行されたMM3力場を使用するMonte Carlo立体配座検索(5,000ステップ)を利用したものであり、最小エネルギー構造中の2個の官能基(R1〜2)がヘリックスの対応する側鎖に十分に重ね合わせられることを示した。ヘリックスの1つの側面でのこれらのロイシンの機能的組織化および提示は、MacroModel(バージョン9、Schrodinger、ニューヨーク州ニューヨーク)を使用する分子モデリングによって確認された。
以下の参考文献は、本明細書に開示の参考文献を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
米国特許出願公開第2009/0012141号
Ahn et al., Mini-Rev. Med. Chem., 2:463-473, 2002.
Marshall, Tetrahedron, 49:3547-3558,. 1993.
Claims (22)
- 式(A)または(B)の化合物:
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立してC1〜C10アルキル、または−(CH2)n−ORであり、nは0〜6の任意の数であり、RはH、またはC1〜C10アルキルであり、
Xは−NO2または−NHC(O)CH2R3であり、R3は−Z、またはC1〜C10アルキルであり、Zは
であり、
Yは−CONR4R5であり、
R4およびR5は−H、または非置換C1〜C 4 アルキルより独立して選択され、あるいは
式中、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して非置換C1〜C10アルキルであるか、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト、シアノ、シアノアミド、アルキルチオ、複素環、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルボアルコイル、カルボキサミジル、アルコキシカルボニル、カルバミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミド、イミノ、イミド、グアニジノ、ヒドラジド、アミノオキシ、およびアルコキシアミノからなる群より選択される1個または複数の官能基によって置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであるか、または−(CH2)n−ORであり、nは0〜6の任意の数であり、RはH、またはC1〜C10アルキルであり、
Xは−NO2であり、
YはCONR4R5であり、
R4およびR5は−H、または非置換C1〜C 4 アルキルより独立して選択され、
ここで、アリールC1〜C10アルキル中のアリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、フラニル、キノリル、キノリニル、インデニル、ペンタレニル、1,4-ジヒドロナフチル、インダニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびイソキノリニルからなる群より選択される。 - 式(A)の化合物としてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
- 式(B)の化合物としてさらに定義される、請求項1記載の化合物。
- Xが−NO2である、請求項2記載の化合物。
- R1およびR2がC1〜C10アルキルであるか、または
R1およびR2が−(CH2)n−ORであり、RがHである、
請求項4記載の化合物。 - R1、R2、およびR3がC1〜C10アルキルであるか、
R1、R2、およびR3が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであるか、
R1、R2、およびR3が−(CH2)n−ORであり、RがHであるか、
R1が置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであり、かつR2およびR3がC1〜C10アルキルであるか、
R1およびR2が、C1〜C10アルキルであり、かつR3が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであるか、
R1が、C1〜C10アルキルであり、かつR2およびR3が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであるか、
R1およびR2が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであり、かつR3が、C1〜C10アルキルであるか、
R1およびR3が、C1〜C10アルキルであり、かつR2が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであるか、
R1およびR3が、置換されていてもよいアリールC1〜C10アルキルであり、かつR2が、C1〜C10アルキルである、請求項3記載の化合物。 - 対象においてアンドロゲン受容体(AR)陽性腫瘍細胞を阻害するための薬学的組成物であって、治療に十分な量の請求項1〜7のいずれか一項記載のオリゴベンズアミドペプチド模倣化合物を含む、薬学的組成物。
- AR陽性腫瘍細胞ががん細胞、白血病細胞または骨髄腫細胞である、請求項8記載の薬学的組成物。
- がん細胞が前立腺がん細胞または乳がん細胞である、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチド模倣体が細胞送達ドメインに融合している、および/または
該化合物が静脈内、動脈内、腫瘍内、皮下、局所または腹腔内投与によって投与されるように用いられる、および/または
該化合物が局在、限局、全身、または連続投与によって投与されるように用いられる、および/または
阻害が前記腫瘍細胞の成長停止、前記腫瘍細胞のアポトーシス、および/または前記腫瘍細胞を含む腫瘍組織の壊死を誘導することを含む、
請求項8記載の薬学的組成物。 - 該治療が第2の抗がん治療を含む、請求項8記載の薬学的組成物。
- 第2の抗がん治療が手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法および寒冷療法から選択される、および/または
第2の抗がん治療が、前記化合物の投与前に行われる、および/または
第2の抗がん治療が、前記化合物の投与後に行われる、および/または
第2の抗がん治療が、前記化合物の投与と同時に行われる、
請求項12記載の薬学的組成物。 - 前記対象がヒトである、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が約0.1〜約100mg/kgで投与されるように用いられる、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が約1〜約50mg/kgで投与されるように用いられる、請求項15記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が1日1回または週1回投与されるように用いられる、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が1日1回で7日間、2週間、3週間、4週間、1ヶ月、6週間、8週間、2ヶ月、12週間、もしくは3ヶ月投与されるように用いられるか、または
前記化合物が週1回で2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、もしくは12週間投与されるように用いられる、
請求項17記載の薬学的組成物。 - 薬学的に許容される担体、緩衝剤または希釈剤に分散した請求項1に示す化合物を含む、薬学的組成物。
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