JP6368963B2 - 心臓保護薬 - Google Patents

Description

本発明は、心臓保護作用を有する医薬品および食品に関する。

ドキソルビシン（別名、アドリアマイシン）等のアントラサイクリン系抗癌剤は、多くの種類の癌に対して抗癌作用を発揮するが、致死性の強い心毒性を持つため使用条件が大きく制限されており、その心臓毒性を予防又は軽減する安全、安価、かつ簡便な心臓保護薬の発見・開発が望まれている（非特許文献１など）。また、アントラサイクリン系抗癌剤以外の薬物、虚血再還流障害を引き起こす狭心症や心筋梗塞をはじめとする種々の疾患や、激しい運動による酸素不足などでも、心臓は障害を受けるので、これらの心臟障害を予防又は軽減する安全、安価、かつ簡便な心臓保護薬や心臓保護食品の発見・開発が望まれている。

心臓保護作用を有する化合物としては、アデノシン（非特許文献１）などが公知であるが、いずれも、心臓保護効果が充分でない、経口で効果を発揮しにくく不便である、安全性が確立されていない、高価である、などの問題点から、広く用いられるまでには至っていない。

ポリアミンは、複数のアミンが炭化水素基などでつながった化学構造を持つ物質群の総称であるが、その中のスペルミン、スペルミジン、プトレシンなどはヒトや動植物の体内物質であるとともに、ヒトが経口で摂取する種々の食品に成分として含有されており、その安全性はかなり確立されている（非特許文献２など）。

しかしながら、ポリアミンを、心臓保護の目的、特に、活性酸素種を発生するアントラサイクリン系抗癌剤（非特許文献３など）などによる心毒性を予防又は軽減するのに有効であるとの報告はなされていない。また、ポリアミンが、虚血再還流障害を引き起こす狭心症や心筋梗塞をはじめとする種々の疾患や、激しい運動による酸素不足などによる心臓障害の予防や軽減に有効であるとの報告はなされていない。

Ｈａｃｋｅｒ ａｎｄ Ｎｅｗｍａｎ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，１９，１１２１−１１２６（１９８３） Ｓａｋｕｒａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，Ｊａｐａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２５，６５３−６６１（１９７５） Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｒａｃｌ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｏｔｈ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９７，７７−８７（２０１３）

本発明は、ドキソルビシンなどアントラサイクリン系抗癌剤をはじめとする薬剤性心毒性やその他の心臓障害を予防又は軽減する、安全、安価、かつ簡便な心臓保護薬や心臓保護食品を提供することを課題とする。

本発明者は、前記課題を解決すべく、優れた心臓保護作用を有する物質を探索した結果、ポリアミン、中でもヒトの体内や食品に包有されていて安全性がある程度確立されているスペルミンが、顕著な心臓保護作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）ポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する心臓保護薬。
（２）スペルミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する心臓保護薬。

本発明の心臓保護薬は、安全、安価、かつ簡便で、優れた心臓保護作用を有する。

以下、本発明を詳細に説明する。
一実施形態において本発明の心臓保護薬は、ポリアミンを有効成分として含有する。ポリアミンとしては、スペルミン、スペルミジン、プトレシンが挙げられる。ポリアミンには、これらの溶媒和物、例えば水和物も包含される。本発明の心臓保護薬は、これらポリアミンを単独で含んでいてもよいし、複数種を含んでいてもよい。好ましくは、スペルミン又はそれらの薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する。

一実施形態において本発明の心臓保護薬は、ポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。ポリアミンは、好ましくはスペルミンである。ポリアミンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。本発明の心臓保護薬は、これらを単独で含んでいてもよいし、複数種を含んでいてもよい。

本発明において、心臓保護の対象となる原因は、ドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗癌剤、その他の薬物、虚血、低酸素や再還流などを病態とする狭心症や心筋梗塞、その他種々の疾患、スポーツなど運動時における活性酸素種の発生かつ／又は低酸素状態を含む。

本発明において、ポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及びヒトに投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常、ポリアミンの重量として０．１〜３００ｍｇ／ｋｇを、１日１回から数回に分けての服用が適当である。心毒性を持つ薬物の投与、狭心症や心筋梗塞などの疾患の発症、スポーツなどによる心臓への激しい負荷の前日又は当日の単回あるいは１日のみ数回の服用でもよく、また、それらの日を含む数日や長期にわたる連続した服用でもよい。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。

結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールが挙げられる。

崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。

界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０が挙げられる。

滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。

流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムが挙げられる。

また、有効成分であるポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常、ポリアミンの重量として０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当である。心毒性を持つ薬物の投与、狭心症や心筋梗塞などの疾患の発症、スポーツ等による心臓への激しい負荷の前日又は当日の単回あるいは１日のみ数回の注射でもよく、また、それらの日から開始して数日から数週間にわたる連続した注射でもよい。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物＿から液剤を再調製することもできる。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って製造される。

以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

１、用いた心臓保護作用評価の実験系について
マウスに１７、５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンを単回腹腔内投与すると、心毒性によって数日後に血中の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性が上昇することが報告され（非特許文献１）、アントラサクリン系抗癌剤の毒性発現系として知られている。これに準じて、マウスに１５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ程度のドキソルビシンを単回腹腔内投与して、数日後にＬＤＨ活性を測定することにより、種々の条件（被検薬物等）の心毒性軽減作用を評価する方法がしばしば用いられている。ドキソルビシンをはじめとするアントラサイクリン系抗癌剤の心毒性の機序の１つとして、活性酸素種の発生があるので（非特許文献３）、この方法は、アントラサイクリン系抗癌剤のみならず、活性酸素種による心毒性（例えば、狭心症や心筋梗塞などの疾患群、激しいスポーツなどによる）の軽減作用についても評価し得ると考えられる。

２、マウス
７週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを通常食で飼育して、１群に４匹を用いた。

３、化学物質（薬物）用量・投与方法と採血
ドキソルビシンは２０ｍｇ／ｋｇを単回腹腔内投与した。ポリアミンはドキソルビシン投与の前日から３日後までの連続５日間に、毎日１回（計５回）経口投与し、ドキソルビシン投与の４日後に末梢血を採血した。比較対照群には、ドキソルビシンやポリアミンの代わりに、体重当たり同体積の生理食塩水をそれぞれ同じ投与経路で投与して、同様に採血した。

４、ＬＤＨ活性の測定
採血したサンプルのＬＤＨ活性の測定は、乳酸脱水素酵素キットＬタイプワコーＬＤ・Ｊ（和光純薬工業株式会社）を用いて、７１８０型日立自動分析装置で計測した。

５、ＬＤＨ活性の測定結果
生理食塩水のみ投与の群（ドキソルビシンやポリアミンの代わりにそれぞれ生理食塩水を投与）に比べ、毒性モデル群（ドキソルビシンを２０ｍｇ／ｋｇを投与、ポリアミンの代わりに生理食塩水を投与）は、ＬＤＨ活性が２、７６倍に上昇した（各々群の平均値で比較）。この上昇幅を１００％とし、ポリアミン投与によるＬＤＨ活性の上昇抑制率（各群の平均値）を％で示したのが、次の表１である。

本発明の心臓保護薬は、安全、安価、かつ簡便で、優れた心臓保護作用を有するため、アントラサイクリン系抗癌剤、その他の薬剤、虚血再還流障害を引き起こす狭心症や心筋梗塞をはじめとする種々の疾患、激しい運動による酸素不足などに対する、心臓保護薬や心臓保護食品として、産業上の利用が可能である。

Claims (8)

1. ポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗癌剤の投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
2. ポリアミンを有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗癌剤の投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
3. スペルミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗癌剤の投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
4. スペルミンを有効成分として含有する、アントラサイクリン系抗癌剤の投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
5. ポリアミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ドキソルビシンの投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
6. ポリアミンを有効成分として含有する、ドキソルビシンの投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
7. スペルミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ドキソルビシンの投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。
8. スペルミン又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ドキソルビシンの投与４日後以降に発現又は残存する心毒性を軽減する心臓保護薬。