JP6319855B2 - 全身の骨格筋量を決定するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願、出願番号61/834,267(2013年6月12日出願)および61/888,105(2013年10月8日出願)の利益を主張するものであり、それらの出願は全文が本明細書に参照によって組み込まれている。
本発明は、経口投与されたトレーサ量の同位体標識したクレアチンの使用によって、被験体における全身のクレアチンのプールサイズおよび全身の骨格筋量を決定する方法に関する。
今日、ヒトにおいて骨格筋量を直接測定するための、利用できる方法はない。現在の筋量を見積もるための方法は、コンピュータ断層映像法(CT)、磁気共鳴映像法(MRI)、二重X線吸収測定法(DXA)、および生体電気インピーダンス法(BIA)を含む。これらの方法は、高価であり(CT、MRI、およびDXA)、限定された正確性を有する(BIA)。また、これらの方法は、試料のサイズが大きい臨床試験において実施するには難しいかも知れない(CT、MRI、DXA)。これらの方法のいずれも骨格筋量を直接測定せず(例えば、Baracos et al. (2012) J. Parenter Enteral Nutr. 36:96-107を参照のこと)、またどの方法も、体の水分含量が変化すると、筋量の測定としては正確性がより小さくなる(例えば、Sarkar et al. (2005) J. Ren. Nutr. 15:152-8を参照のこと)が、体の水分含量が変化するのは、筋消耗に帰結する多くの疾患において非常によく起こる状況である。生化学的方法の中では、24時間尿によるクレアチニン排出の量が、筋量とかなり関連していることが示されており、このことはクレアチンおよびクレアチニンの既知の生化学と一致する。しかし、この方法は、24時間の期間をとおして全ての尿を採取することに依存する。この方法は専門的な部署において上手く実施することができるが、特に外来患者の場面において、失われた試料が著しく変動性を大きくし、正確性を低減させる。
本発明は、単回の定められたトレーサ量の同位体標識クレアチンの経口投与後の尿試料中における同位体標識クレアチニンの定常状態の濃縮を用いて、被験体における全身のクレアチンプールサイズおよび骨格筋量を測定できる、という発見に基づく。
(a)被験体から第一の生体試料を取得し、当該第一の生体試料は尿試料である工程;
(b)上記被験体からの上記第一の生体試料におけるクレアチニンに対するクレアチンの比率を決定する工程;
(c)20〜100mgの同位体標識クレアチンまたはその塩もしくは水和物を上記被験体に経口投与する工程;
(d)上記同位体標識クレアチンが同位体の定常状態に達することを可能にする工程;
(e)上記被験体から第二の生体試料を取得する工程;
(f)上記第二の生体試料におけるクレアチニンおよび同位体標識クレアチニンの濃度を決定し、それによって当該第二の生体試料における同位体標識クレアチニンの濃縮率を決定する工程;
(g)工程(b)において決定されたクレアチン/クレアチニン比率を用いて、被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの総量を決定する工程;および
(h)以下の式によって上記被験体の全身の骨格筋量を算出する工程:
全身の骨格筋量=(工程(g)に従って決定された、上記被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの総量)/[(工程(f)に従って決定された、上記第二の生体試料における上記同位体標識クレアチニンの濃縮率)×(骨格筋のクレアチン含有量(g/kg))]。
図1は、30mg投与グループにおける全被験体の血漿D3クレアチン濃度の時間プロファイルを示している(D3,重水素化;mg,ミリグラム)。
本発明は、本発明は、一回の定められた量の同位体標識クレアチンの経口投与の後の、尿試料中の同位体標識クレアチニンの濃縮を用いて、被験体における全身のクレアチンプールサイズおよび骨格筋量を算出することができるという発見に基づく。したがって、本発明は、全身の骨格筋を決定する、非侵襲的で正確な方法を提供する。本発明の方法は、とりわけ、全身の骨格筋量における変化に関連した医学的状態を診断および監視すること、ならびに、潜在的な治療剤をスクリーニングしてその治療剤の筋量への効果を決定することにおいて、用途を見出す。
(a)被験体から第一の生体試料を取得し、当該第一の生体試料は尿試料である工程;
(b)上記被験体からの上記第一の生体試料におけるクレアチニンに対するクレアチンの比率を決定する工程;
(c)20〜100mgの同位体標識クレアチンまたはその塩もしくは水和物を上記被験体に経口投与する工程;
(d)上記同位体標識クレアチンの投与後、少なくとも20時間経過することを可能にする工程;
(e)上記被験体から第二の生体試料を取得する工程;
(f)上記第二の生体試料におけるクレアチニンおよび同位体標識クレアチニンの濃度を決定し、それによって当該第二の生体試料における同位体標識クレアチニンの濃縮率を決定する工程;
(g)工程(b)において決定されたクレアチン/クレアチニン比率を用いて、被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの量を決定する工程;および
(h)以下の式によって上記被験体の全身の骨格筋量を算出する工程:
全身の骨格筋量=(工程(g)に従って決定された、上記被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの量)/[(工程(f)に従って決定された、上記第二の生体試料における上記同位体標識クレアチニンの濃縮率)×(骨格筋のクレアチン含有量(g/kg))]。
D3−クレアチニンの同位体の濃縮を生じさせる、トレーサ量のD3−クレアチンを用いた、筋肉量を推定するための方法である臨床評価。
D3−クレアチンの血漿濃度−時間データの薬物動態分析を、非コンパートメント分析(Phoenix 6.3 WinNonlin 6.3 Pharsight, Certara Comany)を使用することによって行った。PKパラメータは、0時間目から24時間までの血漿濃度時間曲線下面積AUC(0−24)およびAUCの外挿(0−∞)、観察された血漿濃度の最大値(Cmax)、Tmax,およびT1/2(初期および末期)を含んだ。さらに、D3−クレアチンの全身クリアランス(CLs)は、AUC(0−∞)によって除した量として計算し、D3−クレアチンの腎クリアランス(CLr)は、血漿AUC(0−24)で除した投与後の初めの24時間において排出されたD3−クレアチンの総量として計算した。
データを、SASv9.2(SAS Institute, Cary, NC)において分析し、グラフを、SASまたはTSCGどちらかにおいて作成した。結果を、他に記載がない限り平均±標準偏差(SD)として示した。多重度のための調節は存在しなかった。
D3−クレアチンは経口トレーサ投与の24時間以内に急速に吸収され、血漿から消失し(〜80%)、72時間までに本質的に消失した。D3−クレアチンの血液レベルを単回投与の15分後に計測した。その時のピーク血漿濃度は2.5〜3.0時間までにやってきた。30mg投与グループにおける全被験体のD3−クレアチン濃度の時間プロファイルを図1に示す。投与後72時間までに血液を採取した場合は、定量下限値(5ng/mL)未満またはその付近にて、血漿濃度を72時間までの様々な時間で測定することができた。
各グループの、時間経過による平均濃縮率は図4にプロットされている。同じ用量グループにおける性別間で濃縮を比較すると、濃縮は若い男性よりもPMWにおいて大きく、高齢の男性よりも高齢の女性において大きかった。男性の被験体におけるトレーサのより少ない濃縮(より大きい希釈度)は、我々の仮説と一致しており、男性におけるクレアチンプールサイズおよび筋量が女性よりも大きいこととも一致している。
クレアチンプールサイズの濃縮法の推定値および、全ての方法からの筋量または非脂肪量の推定値を表1にまとめる。クレアチンプールサイズの推定値は、高齢の女性における68.5±8.6gの最低値〜若い男性における162.2±27.5gの最高値の範囲であった。同様に、全ての方法からの筋量の推定値は、高齢の女性で最も低く、閉経後の女性および高齢の男性と続き、若い男性において推定値が最も高い。
Claims (10)
- 被験体における全身の骨格筋量を決定する方法であって、以下の工程を包含している方法:
(a)上記被験体から第一の生体試料を取得し、当該第一の生体試料は尿試料である工程;
(b)上記被験体からの上記第一の生体試料におけるクレアチニンに対するクレアチンの比率を決定する工程;
(c)同位体標識クレアチンまたはその塩もしくは水和物を上記被験体に経口投与する工程;
(d)上記同位体標識クレアチンが同位体の定常状態に達することを可能にする工程;
(e)上記被験体から第二の生体試料を取得する工程;
(f)上記第二の生体試料におけるクレアチニンおよび同位体標識クレアチニンの濃度を決定し、それによって当該第二の生体試料における同位体標識クレアチニンの濃縮率を決定する工程;
(g)工程(b)において決定された上記クレアチン/クレアチニン比率を用いて、被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの総量を決定する工程;および
(h)以下の式によって上記被験体の全身の骨格筋量を算出する工程:
全身の骨格筋量=(工程(g)に従って決定された、上記被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの総量)/[(工程(f)に従って決定された、上記第二の生体試料における上記同位体標識クレアチニンの濃縮率)×(骨格筋のクレアチン含有量(g/kg))]。 - 工程(a)に従って上記第一の生体試料を得る前に、上記被験体は、少なくとも4時間絶食する、請求項1に記載の方法。
- 上記第二の生体試料は尿試料である、請求項1に記載の方法。
- 上記第二の生体試料は血液試料である、請求項1に記載の方法。
- 10〜50mgの同位体標識クレアチンが上記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 20〜40mgの同位体標識クレアチンが上記被験体に投与される、請求項1に記載の方法。
- 上記同位体標識クレアチンの投与の後に少なくとも30時間が経過した後に、上記第二の生体試料を得る、請求項1に記載の方法。
- 骨格筋の上記クレアチン含有量は4.3g/kgであると推定される、請求項1に記載の方法。
- 上記同位体標識クレアチンはD3−クレアチンであり、且つ上記同位体標識クレアチニンはD3−クレアチニンである、請求項1に記載の方法。
- 被験体における全身の骨格筋量を決定する方法であって、以下の工程を包含している方法:
(a)同位体標識クレアチンまたはその塩もしくは水和物を上記被験体に経口投与する工程;
(b)上記同位体標識クレアチンが同位体の定常状態に達することを可能にする工程;
(c)上記被験体から生体試料を取得する工程;
(d)上記被験体からの上記生体試料におけるクレアチニンに対するクレアチンの比率を決定する工程;
(e)上記生体試料におけるクレアチニンおよび同位体標識クレアチニンの濃度を決定し、それによって当該生体試料における同位体標識クレアチニンの濃縮率を決定する工程;
(f)工程(d)において決定された上記クレアチン/クレアチニン比率を用いて、上記被験体の骨格筋に効果的に送達された上記同位体標識クレアチンの総量を決定する工程;および
(g)以下の式によって上記被験体の全身の骨格筋量を算出する工程:
全身の骨格筋量=(工程(f)に従って決定された、上記被験体の骨格筋に効果的に送達された同位体標識クレアチンの総量)/[(工程(e)に従って決定された、上記生体試料における上記同位体標識クレアチニンの濃縮率)×(骨格筋のクレアチン含有量(g/kg))]。
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