JP6316498B2 - Ckap4を標的分子とした抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
項1. CKAP4の発現又は機能を抑制する物質を有効成分とすることを特徴とする、抗腫瘍剤。
項2. 前記物質が、CKAP4に対するsiRNA、shRNA、dsRNA、miRNA、及びアンチセンス核酸よりなる群から選択される少なくとも1種の核酸医薬である、項1に記載の抗腫瘍剤。
項3. 前記物質がCKAP4特異的に結合する抗体又はその断片である、項1に記載の抗腫瘍剤。
項4. 癌の治療、予防又は進行防止の用途に使用される、項1〜3のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
項5. 癌がCKAP4を発現している癌である、項4に記載の抗腫瘍剤。
項6. 癌が更にDkk1を発現している癌である、項5に記載の抗腫瘍剤。
項7. 癌が肺癌又は膵癌である、項4〜6のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
項8. CKAP4の発現又は機能を抑制する物質の、抗腫瘍剤の製造のための使用。
項9. 癌の処置に使用される、CKAP4の発現又は機能を抑制する物質。
項10. 癌患者に、治療有効量のCKAP4の発現又は機能を抑制する物質を投与する工程を含む、癌の治療方法。
項11. 抗腫瘍剤の有効成分をスクリーニングする方法であって、
被験物質について、CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能を測定する第1工程、及び
CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能が認められた被験物質を抗腫瘍剤の有効成分の候補として選択する第2工程、
を含むスクリーニング方法。
項12. 前記第1工程として、
被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる第1-a工程、及び
第1-a工程後に、前記細胞におけるCKAP4発現量を測定する第1-b工程
を含む、項11に記載のスクリーニング方法。
項13. 前記第1工程として、
被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる第1-i工程、及び
第1-i工程後に、被験物質が細胞膜上のCKAP4に結合しているか否かを確認する第1-ii工程
を含む、項11に記載のスクリーニング方法。
項14. 癌患者から採取した癌組織におけるCKAP4の発現を測定する工程を含む、癌患者の術後の予後の検査方法。
項15. 更に、前記癌組織におけるDkk1の発現を測定する、項14に記載の検査方法。
項16. 前記癌患者が肺癌患者又は膵癌患者である、項14又は15に記載の検査方法。
項17. CKAP4を検出する試薬を含む、癌患者の術後の予後の検査薬。
項18. 更にDkk1を検出するための試薬を含む、項17に記載の検査薬。
項19. 癌患者が肺癌患者又は膵癌患者である、項17又は18に記載の検査薬。
項20. CKAP4を検出するための試薬の、癌患者の術後の予後の検査薬の製造のための使用。
項21. 癌患者の術後の予後の検査に使用される、CKAP4を検出するための試薬。
項22. 被験者から採取されたエクソソーム中のCKAP4を測定する工程を含む、癌の検査方法。
項23. CKAP4を検出する試薬を含む、癌の検査薬。
項24. CKAP4を検出する試薬の、CKAP4を検出する試薬の製造のための使用。
項25. 癌の検査に使用される、CKAP4を検出する試薬。
本発明の抗腫瘍剤は、CKAP4の発現又は機能を抑制する物質を有効成分とすることを特徴とする。以下、本発明の抗腫瘍剤について詳述する。
本発明の抗腫瘍剤では、有効成分として、CKAP4の発現又は機能を抑制する物質を使用する。CKAP4は、Dkk1の受容体として腫瘍細胞の増殖調節機構に関与しており、腫瘍細胞の増殖を亢進させる作用がある。本発明の抗腫瘍剤では、CKAP4の発現又は機能を抑制することによって、腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制させることが可能になる。
CKAP4は、腫瘍細胞において発現し、腫瘍細胞の増殖を亢進させているので、本発明の抗腫瘍剤では、CKAP4の発現又は機能を抑制することにより、腫瘍細胞の増殖抑制が可能になっている。従って、本発明の抗腫瘍剤は、癌の治療の用途に使用できる。本発明の抗腫瘍剤の適用対象となる癌としては、特に制限されないが、具体的には、肺癌、膵癌、大腸癌、結腸癌、胃癌、直腸癌、肝癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮頚癌、頭頚部癌、胆管癌、胆嚢癌、口腔癌、舌癌、咽頭癌、喉頭癌、脳腫瘍、神経膠腫(グリオーマ)、膠芽腫、多型性神経膠芽腫等の固形癌;白血病、悪性リンパ腫等の血液癌が挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤の投与形態については、抗腫瘍効果が得られることを限度として、経口投与又は非経口投与のいずれであってもよく、使用する有効成分の種類に応じて適宜設定すればよい。本発明の抗腫瘍剤の投与形態として、具体的には、経口投与;注射投与(静脈注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔注射、患部への局所注射等)、座薬投与等の非経口投与が挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤は、有効成分の種類や投与形態に応じた製剤形態に調製される。本発明の抗腫瘍剤の製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤等の固形製剤;液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤等の液状製剤等が挙げられる。
本発明のスクリーニング方法は、抗腫瘍剤の有効成分をスクリーニングする方法であって、被験物質について、CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能を検出する第1工程、及びCKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能が認められた被験物質を抗腫瘍剤の有効成分の候補として選択する第2工程を含むことを特徴とする。以下、本発明のスクリーニング方法について詳述する。
本発明のスクリーニング方法において、被験物質は、抗腫瘍剤の有効成分の候補物質となり得るものであればよく、その種類については、特に制限されず、例えば、生体由来物質等の天然物質であってもよく、また化学的に合成された合成物質であってもよい。具体的には、被験物質として、低分子化合物;抗体等のタンパク質;siRNA、shRNA、dsRNA、miRNA、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、アプタマー等の核酸分子等が挙げられる。
本発明のスクリーニング方法では、先ず、第1工程として、CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能を検出する。
第1-a工程:被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる工程。
第1-b工程:第1-a工程後に、前記細胞におけるCKAP4発現量を測定する工程。
第1-i工程:被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる工程。
第1-ii工程:第1-i工程後に、被験物質が細胞膜上のCKAP4に結合しているか否かを確認する工程。
第2工程では、前記第1工程において、CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能が認められた被験物質を抗腫瘍剤の有効成分の候補として選択する。
本発明の癌患者の術後の予後の検査方法は、癌患者から採取した癌組織におけるCKAP4およびDkk1の発現を測定する工程を含むことを特徴とする。本発明の検査方法によれば、癌患者から採取した癌組織におけるCKAP4およびDkk1双方の発現を指標とすることにより、癌患者の術後の予後を推定することが可能になる。
本発明の癌の検査方法は、被験者から採取されたエクソソーム中のCKAP4を測定する工程を含むことを特徴とする。本発明によれば、被験者から採取されたエクソソーム中のCKAP4の有無を指標とすることにより、被験者が癌に罹患しているか否かを診断することが可能になる。
1−1.Dkk1と結合するタンパク質の分離
FLAGエピトープ及びグリコシルフォスファチジルイノシトール(GPI)アンカーシグナル配列をC末端側に直列に挿入したDkk1遺伝子(Dkk1-FLAG-GPI)を有するレンチウイルスベクターを構築した。
Dkk1を発現するMDCK細胞(2×105 cells)をTranswell polycarbonate filter(Corning Costar Quality Biological, Gaithersburg, MD, USA)に播種した。48時間後に培地を交換し、更に24時間培養を行った。培養液中に分泌されたDkk1を検出するために、頂端側と基底側から得られた培養液にBlue Sepharoseを加えて、4℃で2時間インキュベートした後に、遠心分離を行った。次いで、沈殿物を回収し、抗Dkk1抗体を用いてDkk1の検出を行った。
腎尿細管細胞MDCK type I(MDCK I)はDr. S. Tsukita(大阪大学)から供与されたもの、ヒト肺腺癌細胞A549及びNCI-H1579はDr. Y. Shintani(大阪大学)から供与されたもの、ヒト子宮頸癌細胞HeLaS3はDr. K. Matsumoto (名古屋大学) から供与されたもの、ヒト胃癌細胞AGS はDr. M. Hatakeyama (東京大学) から供与されたもの、 KKLSは Dr. W. Yasui (広島大学) から供与されたもの、ヒト肝芽腫細胞HepG2 は Dr. Y. Matsuura (大阪大学) から供与されたもの、ヒト肺腺癌細胞A549、Calu-6とヒト食道扁平上皮癌KYSE-70およびTE-11 は塩野義製薬株式会社から供与されたものを使用した。膵癌細胞S2-CP8及びSUIT-2は東北大学加齢医学研究所医用細胞資源センターから購入した。X293T細胞はタカラバイオ株式会社から購入した。
本試験で使用した抗体は、以下の表1に示す通りである。
MDCK I細胞、S2-CP8細胞、及びA549細胞を、1×105cell/mlとなるように35mmディッシュに播種した。MDCK I細胞については、10%FBSを含むDMEMで培養を行った。S2-CP8細胞及びA549細胞については、1%FBSを含むDMEMで培養を行った。所定日数経過後に細胞数を計測した。
3次元培養による試験は、従来報告されている内容((Matsumoto et al., EMBO J, 2014)に従って実施した。マトリゲル上(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)でのMDCK I細胞の嚢胞形成、S2-CP8細胞及びA549細胞の増殖を分析するために、先ず、40μlのマトリゲルを円形のスライドグラスに載せ、37℃で30分間インキュベートしてゲルを固化させた。次いで、10%FBS及び2%マトリゲルを含むDMEMに懸濁したMDCK I細胞(3×104 cells)、及び0.1%ウシ血清アルブミン及び2%マトリゲルを含むDMEMに懸濁したS2-CP8細胞又はA549細胞(2×104 cells)を、固化させたマトリゲルの上に添加し、培養を行った。
腫瘍移植片分析は、従来報告されている内容(Fujii et al., Oncogene, 2014)を改変した手法を用いて行った。6週齢の雄BALB/cAnNCrj-nuヌードマウス(Charles River Laboratory Japan Inc, Osaka, Japan)をメデトミジン(0.3 mg/kg体重)及びミダゾラム(4 mg/kg体重)で麻酔を行った後に、100 μlのリン酸緩衝液(PBS)に懸濁したS2-CP8細胞(5×106 cells)又はA549細胞(5×106 cells)を皮下注入した。次いで、移植21日後(S2-CP8細胞)及び移植28日後(A549細胞)のヌードマウスを分析に供した。
本試験において、ノックダウンの標的としたタンパク質の種類とその標的配列を表2に示す。RNAiMAX(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)を用いて、標的タンパク質に対するsiRNA(各々20 nM)の混合物を細胞に形質導入した。形質導入から36〜48時間後の細胞を用いて試験を行った。
pcDNA3mycTEVflagにおけるFLAG-p110α、FLAG-p110β及びpCAGGSにおけるp85αは、Dr. T. Asano(広島大学)から供与されたものを使用した。A549 cDNAライブラリーからCKAP4 cDNAを増幅し、全ての変異体は一般的な手法で作成した。Dr. H. Miyoshi(理化学研究所)から供与されたCSII-CMV-MCS-IRES2-BsdにcDNAを挿入することにより、レンチウイルスベクターを構築した。Gateway technology (Invitrogen)を用いて、H1プロモーターとshRNAを含むオリゴDNAフラグメントをCS-RfA-EVBsd中にクローン化し、shRNAを含むレンチウイルスベクターを構築した。本試験で使用したshRNAの標的タンパク質とその標的配列を表3に示す。
FuGENE HD トランスフェクション試薬(Roche Applied Science, Basel, Switzerland)を用いて、パッケージングベクター(pCAG-HIV-gp及びpCMV-VSV-G-RSV-Rev)及びレンチウイルスベクターをX293T細胞にトランスフェクトし、レンチウイルスを増幅させた。また、条件培地及び10 μg/mLのポリブレンの存在下で各レンチウイルスを親細胞(5×104 cells/well in a 12-well plate)に導入した。細胞を1200×gで1時間遠心分離して回収し、更に24時間インキュベートすることにより、Dkk1-Flag、CKAP4-HA、Dkk1 shRNA、又はCKAP4 shRNAを安定に発現するMDCK I細胞、S2-CP8細胞、及びA549細胞を作製した。
細胞をスライドガラス上に播種し、4%パラホルムアルデヒドを用いて室温で20分間固定した。次いで、細胞をPBSで3回洗浄した後、1% BSA及び0.05% Tween-20を含むPBSで20分間ブロッキングを行った。次いで、一次抗体を添加して、終夜インキュベートした。PBSで細胞を3回洗浄した後に、蛍光標識二次抗体を添加して室温で1時間インキュベートした。その後、PBSでスライドガラスを十分に洗浄し、50%グリセロールを含むPBSをにより封入した。本試験の操作及び測定は、LSM510 system (Carl Zeiss Microscopy Co., Ltd, Jena, Germany)を用いて行った。
大阪大学附属病院にて2001年4月〜2015年4月に外科的処置を受けた膵癌患者(59名)、肺腺癌患者(67名)、肺扁平上皮癌患者(61名)、及び肺異型腺腫様過形成患者(11名)から切除された腫瘍組織片(標本)を用いて行った。何れも腫瘍病変に対して術前に化学療法及び放射線療法を施行されていない患者のみを対象とした。膵癌患者の年齢は47〜83歳であり、平均年齢は70歳であった。肺腺癌患者の年齢は39〜85歳であり、平均年齢は68歳であった。肺扁平上皮癌患者の年齢は38〜82歳であり、平均年齢は71歳であった。肺異型腺腫様過形成患者の年齢は58〜78歳であり、平均年齢は67歳であった。
免疫組織化学的分析は、従来報告されている内容(Fujii et al., Oncogene, 2014)を改変した手法を用いて行った。具体的手法の概要は以下の通りである。先ず、DakoRealTMEnVisionTM Detection System (Dako, Carpentaria, CA, USA)を用いて、その製造元の推奨する方法に従って、全ての組織切片を染色した。具体的には、先ず、Pascalプレッシャーチャンバー(Dako社製)を用いて抗原賦活化を行い、Dako REAL Peroxidase-Blocking Solutionを5分間反応させて非特異的結合サイトをブロックした。次いで、組織切片に対して、抗Dkk1抗体(1:100)、抗CKAP4抗体(1:100)、又はpAKT抗体(1:50)を用いて、4℃で16時間処理した。その後、組織切片に、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識のヤギ抗マウスIgGを添加して1時間インキュベートした後に、ジアミノベンジジン(DAB)(Dako)を添加した。次いで、組織切片に0.1% (w/v)のヘマトキシリンで対比染色した。5%を超える領域が染色されていた腫瘍を、Dkk1陽性又はCKAP4陽性と分類した。
統計分析は、JMP software(SAS Institute. Inc., Cary NC, USA)を用いて行った。結果の差は、術後無再発生存期間および全生存期間の検討は、Kaplan-Meier 法にてlog-rank testを用いた。Dkk1、CKAP4、及びDkk1とCKAP4の発現との相関については、各検定間の相関をモンテカルロシミュレーションによって計算し、多重補正係数を検定間の相関を考慮に入れながら計算し、元のP値を多重補正係数でかけるという方法で多重性に対応した。その他の検定は、スチューデントのt検定、もしくはマン・ホイットニーのU検定を用いて、統計学的優位性を検定した。P値が0.05未満の場合には、統計学的に有意差があるとみなした。
2−1.Dkk1が細胞の増殖能に与える影響
Dkk1遺伝子(Dkk1-FLAG)を発現したMDCK細胞において、C末端側がFLAGタグ化されたDkk1が発現していることを確認した結果を図1の(a)の上図に示す。図1の(a)に示すコントロールは、親細胞であるMDCK細胞を使用した結果である。また、HSP90は、ローディングコントロールとして使用した。図1の(a)の下図には、Transwell polycarbonate filter上で培養したMDCK/Dkk1-FLAG細胞を培養し、頂底極性を確立した後に、頂端側と側底側に分けてDkk1の発現を分析した結果である。図1の(a)の下図において、Apは頂端側、Blは基底側を指している。この結果から、Dkk1遺伝子(Dkk1-FLAG)が形質導入されたMDCK細胞(MDCK/Dkk1-FLAG細胞)において、C末端側がFLAGタグ化されたDkk1が安定的に発現し、極性化したMDCK細胞において頂上側有意にDkk1-FLAGが分泌されることが確認された。
頂端側表面にあるDkk1結合タンパク質をスクリーニングした実験手順の概略図を図2の(a)に示す。Dkk1結合タンパク質を精製し、銀染色を行った結果を図2の(b)に示す。Dkk1-FLAG-GPIに結合するタンパク質として溶出された17個のバンドについて、質量分析を行ったところ、図2の(b)の右側の表に示すタンパク質が検出され、その内、CKAP4はバンド10として検出された。
MDCK細胞(WT)、MDCK/Dkk1-FLAG細胞(Dkk1-FLAG)、又はMDCK/Dkk1-GPI1-FLAG細胞(Dkk1-FLAG-GPI)の溶解液に対して、図4の(a)に示す各種タンパク質に対する抗体を反応させた。その結果、図4の(a)に示すように、MDCK細胞において、Dkk1を過剰発現することによりAKTのリン酸化が促進したが、ErK1/2、JNK、Srcのリン酸化の亢進は認められなかった。すなわち、Dkk1がAKTを活性化することが示唆された。
肺癌細胞(A549、Calu-6、及びNCl-H1579)、膵癌細胞(SUIT-2及びS2-CP8)、子宮頸管癌細胞(HeLaS3)、胃癌細胞(AGS及びKKLS)、食道扁平上皮癌細胞(KYSE-70及びTE-11)、肝芽腫細胞(HepG2)、及び胎児由来腎臓細胞(X239T)の溶解液に、抗Dkk1抗体、抗CKAP4抗体及び抗HSP90抗体を反応させ、Dkk1、CKAP4、及びHSP90(コントロール)量を測定した。得られた結果を図6に示す。この結果から、Dkk1は正常細胞では発現しておらず、癌細胞の一部で発現している一方、CKAP4はいずれの細胞においても発現していることが確認された。
膵癌患者から摘出した膵癌組織(n=59)に対して抗Dkk1抗体又は抗CKAP4抗体とヘマトキシリンで免疫染色した結果を図7の(a)の左図に示す。図7の(a)の左上図において枠で囲んだ領域は腫瘍領域の拡大像、右上図において枠で囲んだ領域は非腫瘍領域の拡大像である。図7の(a)の左図中のスケールバーは、50 μmである。また、図7の(a)の右図において、腫瘍領域においてDkk1又はCKAP4が発現している領域が5%以上20%未満の症例をlow、20%以上50%未満の症例をmedium、50%以上の症例をhighとした。5%以下の発現はnegativeとした。この結果から、膵癌症例においてDkk1が76.3%、CKAP4が66.1%という高頻度で発現していることが確認された。更に、図7の(b)および(c)に、各検体をDkk1とCKAP4の発現の有無に基づいて分類し、術後日数と全生存率および無再発生存率の関係を分析した結果を示す。これらの結果から、Dkk1とCKAP4の双方を発現している膵癌患者では、術後全生存期間および無再発生存期間の短縮が認められることが明らかとなった。
ヒト膵癌、ヒト肺腺癌、及びヒト肺扁平上皮癌の各癌組織に対して抗Dkk1抗体、抗CKAP4抗体、又は抗pAKT抗体とヘマトキシリンで免疫染色した。得られた結果を図9に示す。図9中、黒色のボックスは拡大像を示し、バーのスケールは200μmである。この結果から、試験に供したヒト膵癌、ヒト肺腺癌、及びヒト肺扁平上皮癌において、Dkk1及びCKAP4を発現している腫瘍領域では、AKTが活性化していることが確認された。
S2-CP8細胞に、コントロールshRNA、Dkk1 shRNA、Dkk1shRNA及びDkk1-FLAG、CKAP4 shRNA、又はCKAP4shRNA及びCKAP4-HAを形質導入した。得られた細胞の溶解液を作製し、当該溶解液に対して、図10の(a)の上図に示す各種タンパク質に対する抗体を用いて、当該各タンパク質の検出を行った。また、得られた細胞について、細胞増殖アッセイを行った。得られた結果を図10の(a)の下図に示す。この結果から、S2-CP8細胞においてDkk1又はCKAP4の発現を抑制することにより、AKTの活性が阻害され細胞増殖能を低減させ、各々に対してDkk1又はCKAP4の過剰発現することによって、AKTの活性と細胞増殖が回復し得ることが確認された。
図12の(a)の左図に、ポリクローナル抗CKAP4抗体(CKAP4 pAb)の抗原部位を示す。
膵癌細胞(SUIT-2及びS2-CP8)、肺癌細胞(A549及びCalu-6)、胎児由来正常腎臓細胞 (X293T)、及び犬尿細管由来正常細胞(MDCK)を10cmディッシュで80〜90%コンフルエントな状態になるまで培養した後に、培養上清を回収した。培養上清を2,000×gで10分間の条件にて遠心分離した後に、更に10,000×gで10分間の条件で遠心分離を行い、細胞破砕物を分離した。回収した上清を4℃、100,000×g、3時間の条件で超遠心分離し、エクソソームペレットを得た。エクソソームペレットを1.2 mlのPBSで洗浄した後に、再度、4℃、100,000×g、2時間の条件で超遠心分離に供した。その後、上清を廃棄してエクソソームを回収し、エクソソームをLaemmliサンプルバッファーに溶解させた。エクソソームと各細胞の溶解液に対して、抗CKAP4抗体、抗TSG101抗体、及び抗クラスリン抗体を用いて、CKAP4、TSG101及びクラスリンの検出を行った。
Claims (13)
- CKAP4に対するsiRNA、shRNA、dsRNA、アンチセンス核酸、及びリボザイムよりなる群から選択される少なくとも1種を有効成分とすることを特徴とする、抗腫瘍剤。
- CKAP4に特異的に結合する抗体、及びその断片よりなる群から選択される少なくとも1種を有効成分とすることを特徴とする、抗腫瘍剤。
- 癌の治療、予防又は進行防止の用途に使用される、請求項1又は2に記載の抗腫瘍剤。
- 癌がCKAP4を発現している癌である、請求項3に記載の抗腫瘍剤。
- 癌が更にDkk1を発現している癌である、請求項4に記載の抗腫瘍剤。
- 癌が肺癌又は膵癌である、請求項3〜5のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍剤の有効成分をスクリーニングする方法であって、
被験物質について、CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能を測定する第1工程、及び
CKAP4の発現抑制能、又は細胞膜上のCKAP4との結合能が認められた被験物質を抗腫瘍剤の有効成分の候補として選択する第2工程、
を含むスクリーニング方法。 - 前記第1工程として、
被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる第1-a工程、及び
第1-a工程後に、前記細胞におけるCKAP4発現量を測定する第1-b工程
を含む、請求項7に記載のスクリーニング方法。 - 前記第1工程として、
被験物質を、CKAP4を発現する細胞に接触させる第1-i工程、及び
第1-i工程後に、被験物質が細胞膜上のCKAP4に結合しているか否かを確認する第1-ii工程
を含む、請求項7に記載のスクリーニング方法。 - 癌患者から採取した癌組織におけるCKAP4及びDkk1の発現を測定する工程を含む、癌患者の術後の予後の検査方法。
- CKAP4を検出する試薬、及びDkk1を検出する試薬を含む、癌患者の術後の予後の検査薬。
- 被験者から採取されたエクソソーム中のCKAP4を測定する工程を含む、癌の検査方法。
- 体液からエクソソームを分離するための試薬、及びCKAP4を検出する試薬を含む、癌の検査薬。
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