JP6286757B2 - 抗ヒトcd69抗体、及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
[1]ヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有する、抗体であって、マウスCD69に交差反応性を有する抗体。
[2]配列番号33で表されるアミノ酸配列を含むエピトープにおいて、ヒトCD69に結合する、[1]記載の抗体。
[3]軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
(1)該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19又は20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む;又は
(2)該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19又は20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
(但し、配列番号7〜9、19および20で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号10〜12で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している);
ことを特徴とする[1]に記載の抗体。
[4](1’)該軽鎖可変領域が配列番号23、27又は28で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む、
[3]に記載の抗体。
[5]ヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有する、抗体であって、配列番号59又は78で表されるアミノ酸配列を含むエピトープにおいてヒトCD69に結合する抗体。
[6]ヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有する、抗体であって、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
(3)該軽鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む;
(4)該軽鎖可変領域が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号14で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号15で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号16で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号18で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む;
(5)該軽鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
(但し、配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している);又は
(6)該軽鎖可変領域が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号14で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号15で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号16で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号18で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
(但し、配列番号13〜15で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号16〜18で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している)
ことを特徴とする抗体。
[7](3’)該軽鎖可変領域が配列番号21で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号22で表されるアミノ酸配列を含む;又は
(4’)該軽鎖可変領域が配列番号25で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号26で表されるアミノ酸配列を含む、
[6]に記載の抗体。
[8]ヒトCD69への結合性に関するKD値が5×10−8M以下である、[1]〜[7]のいずれかに記載の抗体。
[9]ヒト抗体である、[1]〜[8]のいずれかに記載の抗体。
[10][1]〜[9]のいずれかに記載の抗体を含む医薬組成物。
[11][1]〜[9]のいずれかに記載の抗体を含む、アレルギー性疾患又は炎症性疾患の予防又は治療剤。
[12][1]〜[9]のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
[13][12]に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[14][13]に記載のベクターを含む形質転換体。
[15]移入された、ヒトCD69を発現する、特定抗原により感作されたCD69欠損非ヒト哺乳動物のTh2細胞を含む、非ヒト哺乳動物。
[16]非ヒト哺乳動物がマウスである、[15]の非ヒト哺乳動物。
[17]アレルギー性疾患若しくは炎症性疾患の予防、又は治療において使用するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の抗体。
[18]哺乳動物に対して、有効量の[1]〜[9]のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患若しくは炎症性疾患の予防、又は治療方法。
[19]アレルギー性疾患若しくは炎症性疾患の予防剤、又は治療剤を製造するための、[1]〜[9]のいずれかに記載の抗体の使用。
(1)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19または20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体;及び
(2)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19又は20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体
(但し、配列番号7〜9、19及び20で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号10〜12で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している)。
(3)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体;
(4)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号14で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号15で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号16で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号18で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体;
(5)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体
(但し、配列番号1〜3で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号4〜6で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している);及び
(6)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号14で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号15で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号16で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号18で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体
(但し、配列番号13〜15で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号16〜18で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している)。
(2)に記載の抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号19で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体
(但し、配列番号7、8及び19で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号10〜12で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している)である場合、該抗体のヒトCD69への結合親和性に関するKD値は、好ましくは1×10−8M以下、より好ましくは5×10−9M以下、更に好ましくは2×10−9M以下である。
(2)に記載の抗体が、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む、抗体
(但し、配列番号7、8及び20で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加しており、且つ/或いは、
配列番号10〜12で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列において、1〜3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入、及び/又は付加している)である場合、該抗体のヒトCD69への結合親和性に関するKD値は、好ましくは1×10−8M以下、より好ましくは5×10−9M以下、更に好ましくは3×10−9M以下である。
(3)及び(5)の抗体においては、軽鎖については、好ましくはヒト抗体のVk1(Kabat database)のFRが、重鎖については、好ましくはヒト抗体のVH1B(Kabat database)のFRが用いられる。
(4)及び(6)の抗体においては、軽鎖については、好ましくはヒト抗体のVk3(Kabat database)のFRが、重鎖については、好ましくはヒト抗体のVH3(Kabat database)のFRが用いられる。
(3)及び(5)の抗体においては、軽鎖については、好ましくはヒト抗体のCκの定常領域が、重鎖については、好ましくはヒト抗体のCγ4の定常領域が用いられる。
(4)及び(6)の抗体においては、軽鎖については、好ましくはヒト抗体のCκの定常領域が、重鎖については、好ましくはヒト抗体のCγ4の定常領域が用いられる。
(1’)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が配列番号23、27または28で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む、抗体;及び
(3’)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が配列番号21で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号22で表されるアミノ酸配列を含む、抗体;
(4’)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域が配列番号25で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号26で表されるアミノ酸配列を含む、抗体。
抗原および抗体作製
(1)ヒトCD69 組み換えタンパク質の作製
ヒトCD69はシステイン68を介してホモダイマーを形成するため、システイン68を含む細胞外領域(アミノ酸配列;62−199)をコードするcDNA(NM_001781)を大腸菌ペリプラズム発現用ベクターに挿入した。この発現ベクターを予め調製(Z−competent E.Coli Transformation Buffer Set:ZYMO RESEARCH社製)しておいた大腸菌TG1F(−)株コンピテントセルに形質転換し、クロラムフェニコール(終濃度 34μg/mL)を含むLB寒天プレート上で37℃、一晩培養した。この大腸菌を2×YT培地に植菌し、37℃で3−5時間培養(OD600=0.5−0.8)後、IPTG(終濃度0.1mM)を添加し、25℃で一晩培養した。培養した大腸菌を遠心分離により集菌して、溶菌バッファー(200mM ホウ酸、160mM NaCl、2mM EDTA、1mg/ml リゾチウム、pH8.0)により溶菌させた後、これを遠心分離することで可溶性画分を得た。この可溶性画分よりStrep−Tactinカラム(IBA社製)の標準法に従い、ヒトCD69ホモダイマータンパク質の精製を行った。また、SDS−PAGEによって精製したヒトCD69組み換えタンパク質の95%以上の純度を確認し、BCA Protein Assay Kit(PIERCE社製)を用いてタンパク質濃度を決定した。
精製したヒトCD69組み換えタンパク質は、EZ−Link NHS−PEO4−Biotin(Thermo Scientific)の標準プロトコールに従ってビオチン化し、BCA Protein Assay Kit(PIERCE社製)を用いて濃度を決定した。
ビオチン化したヒトCD69組み換えタンパク質は、ストレプトアビジンコート磁性体ビーズ(Dynabeads MyOne Streptavidin T1 磁性体ビーズ、Invitrogen社製)100μlに4℃、1時間固相化し、1mlのPBST(0.05% Tween 20含有PBS)で5回洗浄した。ヒト抗体ファージライブラリーにはHuCAL GOLD(MorphoSys社製)を用い、WO2007/042309及びWO2006/122797等に記載された方法に従って抗体選択を行った。ファージライブラリーにヒトCD69固相化ビーズを加えて抗原特異的抗体を結合させた。磁性体ビーズを回収し、数回洗浄を行った後、ファージを磁性体ビーズから溶出させた。溶出したファージは、大腸菌に感染させ、37℃で一晩培養した。尚、ファージ感染大腸菌からのファージレスキュー操作は一般的な方法に従った(Molecular cloning third. Ed. Cold Spring Harbor Lab. Press, 2001)。以上に記載した選択ラウンドを複数回繰り返して抗原特異的抗体を提示するファージの濃縮操作を行った。
濃縮操作後に得られたFab遺伝子のプールを大腸菌発現ベクターにサブクローニングした。WO2006/122797等に記載の手法に従って、Fab抗体を発現させ、ELISA法により抗原特異的抗体のスクリーニングを行った。Fab抗体は大腸菌破砕液の可溶性画分よりStrep−Tactinカラム(IBA社製)の標準法に従い精製を行った。また、SDS−PAGEによって精製抗体の純度を確認し、BCA Protein Assay Kit(PIERCE社製)を用いて濃度を決定した。
精製したELISA陽性のFab抗体クローンは更にヒトCD69およびマウスCD69過剰発現細胞に対する細胞染色によって抗原反応性の評価を行った。抗原にはヒトCD69もしくはマウスCD69発現ベクターをFreeStyle MAX Reagent(Invitrogen社製)を用いた標準方法でトランスフェクションして48時間後に4% PFAで固定したCHO−S細胞を用いた。染色の1次抗体には50μg/mlの精製Fab抗体を使用し、室温で1時間インキュベートした後にPBSで3回洗浄した。2次抗体には500倍希釈したAlexa555標識のanti−human IgG(Invitrogen社製)を使用して室温で1時間インキュベートした後にPBSで3回洗浄した。これを蛍光顕微鏡(IX71,OLYMPUS社製)で観察することによって染色の有無を評価した。その結果、160−c76クローンがヒトCD69(hCD69)とマウスCD69(mCD69)双方に結合し、(図1)、また、160−c7と160−c103はヒトCD69のみに結合することが確認され、最終的に合計3クローンが細胞表面上の天然型ヒトCD69特異的に結合する抗ヒトCD69抗体クローンとして得られた。
得られた3クローン(160−c7、160−c76、160−c103)の大腸菌を培養し、プラスミドを回収(QIAprep Spin MiniPrep kit:QIAGEN社製)して塩基配列解析に使用した。表1に、それぞれのクローンのCDR(相補性決定領域)のアミノ酸配列を示した。
得られた3クローンのFab抗体遺伝子をサブクローニングすることでIgG発現ベクター(重鎖の定常領域はIgG4)を構築した。これらの発現ベクターをLipofectamine(Invitrogen社製)の標準方法に従ってHEK293T細胞にトランスフェクションし、72時間培養後の培養上清を回収した。尚、培地にはUltra Low IgG FBS(Invitrogen社製)を10%で添加したDMEM(Sigma)を用いた。この培養上清からrProteinA Sepharose Fast Flow(GE healthcare社製)を用いた標準方法によってIgG抗体を精製した。精製後のタンパク質はSDS−PAGEによって単一バンドであることを確認、BCA Protein Assay Kit(PIERCE社製)を用いて濃度を決定した。
肺胞内単核球浸潤に対する抗ヒトCD69抗体の効果
BALB/cマウスまたはBALB/cに対して10回以上バッククロスしたCD69欠損(CD69KO)マウス(Murata, K. et al. 2003. Int. Immunol. 15: 987−992)とDO11.10 トランスジェニックマウスを掛け合わせた個体を使用した。これらのマウスの脾臓CD4T細胞を、AutoMACSソーター(Miltenyi Biotec)を用いて精製し、>98%の純度とした。単離したCD4T細胞を、Th2条件下(IL−2 10u/ml, IL−4 100U/ml)で固相化した抗TCR及び抗CD28モノクローナル抗体により刺激しながら培養し、培養開始から2日後に、ヒトCD69(hCD69)遺伝子を含むレトロウイルスベクターにより、ヒトCD69遺伝子を導入した。ヒトCD69遺伝子導入の方法は、既述の方法に準じた(Kimura, M. et al. 2001. Immunity 15: 275−287.)。培養開始から5日後に、培養した細胞を回収し、フローサイトメトリーにより、ヒトCD69発現を確認した(図2)。50.2%の細胞がヒトCD69陽性であった。
コントロール抗体(抗“TSLYKKAG” peptide IgG4 自社開発)
マウス抗ヒトCD69モノクローナル抗体(FN50 BioLegend社製)
160−c7
160−c76
160−c103
高親和性抗ヒトCD69抗体の選択
実施例1で選択した抗体群の軽鎖CDR3に変異を導入することにより、よりヒトCD69への親和性が高い抗体の選択を試みた。具体的には、Prassler J, Steidl S, Urlinger S. Immunotherapy. 2009 Jul;1(4):571−83.および Hillig RC, Urlinger S, Fanghanel J, Brocks B, Haenel C, Stark Y, Sulzle D, Svergun DI, Baesler S, Malawski G, Moosmayer D, Menrad A, Schirner M, Licha K. J Mol Biol. 2008 Mar 14;377(1):206−19.に記述されている方法に従った。2回の抗体選択ラウンドを実施した後、得られた抗体クローン群の軽鎖CDR3の塩基配列を調べて新規の配列を持った抗体クローンを同定した。これらを大腸菌内で発現させ、その溶菌液を用いて抗原に対するELISAを行うと同時に、溶菌液中の抗体量をサンドイッチELISAで測定した。抗原に対するELISAの吸光度と抗体量より各クローンの結合比活性を算出し、高親和性クローンを選抜した。また、高親和性上位10クローンについてはIgG化を行いKD値の測定を行った。
マウスCD69への交差反応性
マウスCD69への反応性を以下の通り評価した。野生型マウス及びCD69KOマウス(いずれもBalb/c)から脾細胞を単離し、Phorbol 12−myristate 13−acetate(PMA)で4時間刺激することにより、CD69の細胞表面上への発現を誘導した。1×106個の脾細胞に対して、各抗ヒトCD69抗体(160−c76、234−61及び234−83)を1μg添加し、氷上で30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、二次抗体としてAnti−human IgG−Alexa488 (x200 dilution)を添加し、氷上で20分間インキュベートした。細胞を洗浄後、フローサイトメトリー(FACSCalibur:Becton, Dickinson社製)により、各抗ヒトCD69抗体による染色強度を評価した。陽性対照として、Anti−mouse CD69 ハムスターモノクローナル抗体 (H1.2F3)−FITC(Becton, Dickinson社製)を用いた。
一方、ヒトCD69への反応性を、PMAで4時間刺激することにより、CD69の細胞表面上への発現を誘導した健常人の末梢血単核球(PBMC)を用いて、マウスCD69と同様に評価した。陽性対照として、Anti−human CD69 マウスモノクローナル抗体(FN50)(BioLegend社製)を用いた。
肺胞内単核球浸潤に対する抗ヒトCD69抗体の効果
実施例2と同様のプロトコールにより、肺胞内単核球浸潤に対する以下の抗ヒトCD69抗体の効果を評価した。
コントロール抗体(抗”TSLYKKAG” peptide IgG4 自社開発)
マウス抗ヒトCD69モノクローナル抗体(FN50 BioLegend社製)
160−c76
234−61
234−83
エピトープの同定
ヒトCD69の部分ペプチドを固定化したペプチドアレイを用いて、抗ヒトCD69抗体234−83、160−c7及び160−c103について、エピトープマッピングを行った。具体的には、下記の表のように、ヒトCD69の細胞外ドメインをカバーする配列(60−199)に対して、残基数が12アミノ酸残基でオフセットが3アミノ酸残基のペプチド群からなるペプチドアレイを作製した(PepSpots, JPT社製)。ペプチドアレイと抗ヒトCD69抗体の反応はJPT社のマニュアルに従い行った。抗ヒトCD69抗体はHRP標識(Peroxidase Labeling Kit - NH2, Dojindo社製)したものを用いた。
本出願は日本で出願された特願2012−098243(出願日:2012年4月23日)を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (18)
- 配列番号33で表されるアミノ酸配列を含むエピトープにおいてヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有し、且つマウスCD69に交差反応性を有する抗体。
- 配列番号33で表されるアミノ酸配列を含むエピトープにおいてヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有し、且つマウスCD69に交差反応性を有するヒト抗体。
- 軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19又は20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の抗体。 - 該軽鎖可変領域が配列番号23、27又は28で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項3に記載の抗体。 - ヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有し、且つマウスCD69に交差反応性を有する抗体であって、
軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
該軽鎖可変領域が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号8で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号9、19又は20で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号10で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号11で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号12で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
ことを特徴とする、抗体。 - 該軽鎖可変領域が配列番号23、27又は28で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号24で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項5に記載の抗体。 - ヒトCD69に特異的に結合し、アレルギー性炎症を抑制する活性を有する、抗体であって、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、
(3)該軽鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号3で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号4で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む;又は
(4)該軽鎖可変領域が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号14で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号15で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含み、且つ
該重鎖可変領域が、配列番号16で表されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号17で表されるアミノ酸配列を有するCDR2及び配列番号18で表されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む
ことを特徴とする抗体。 - (3’)該軽鎖可変領域が配列番号21で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号22で表されるアミノ酸配列を含む;又は
(4’)該軽鎖可変領域が配列番号25で表されるアミノ酸配列を含み、且つ、該重鎖可変領域が配列番号26で表されるアミノ酸配列を含む、
請求項7に記載の抗体。 - 配列番号59又は78で表されるアミノ酸配列を含むエピトープにおいてヒトCD69に特異的に結合する、請求項7又は8に記載の抗体。
- ヒトCD69への結合性に関するKD値が5×10−8M以下である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒト抗体である、請求項1、及び3〜10からなる群から選択されるいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体を含む、アレルギー性疾患又は炎症性疾患の予防又は治療剤。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項14に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項15に記載のベクターを含む形質転換体。
- アレルギー性疾患若しくは炎症性疾患の予防、又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体。
- アレルギー性疾患若しくは炎症性疾患の予防剤、又は治療剤を製造するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体の使用。
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