JP6276158B2 - 細胞撮像装置および方法 - Google Patents

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Description

本発明は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を撮像する細胞撮像装置および方法に関するものである。
近年、心筋、皮膚または大腸などの特定の細胞をシート状に培養し、これを患者に移植することによって治療を行う再生医療が注目されている。
このような心筋などの細胞シートを生産する際には、まず、生体から少量の細胞を採取し、採取した細胞からｉＰＳ細胞などの未分化細胞へ誘導し、得られた未分化細胞を培養する。そして、得られた細胞を心筋細胞に分化誘導し、分化誘導された心筋細胞をシート状に配列して培養することによって生産される。
このようにシート状に配列された細胞を培養する過程においては、異常確認のために顕微鏡による目視観察および評価が行われるが、今後、再生医療の普及にともなってこのような評価も自動的に行うことが考えられる。
細胞シートの品質や異常などを自動的に評価する方法としては、たとえば細胞シートの画像を顕微鏡によって撮像し、その画像の特徴量を取得して評価する方法が考えらえる。
細胞を撮像した画像に基づいて評価を行う場合、たとえば少量の細胞であれば１回の視野の撮像範囲内に細胞を収めることができるが、上述したようなシート状に配列された細胞の場合、１回の視野の撮像範囲に収めることができないため、多数の視野で複数回の撮像が行われる。そして、このように複数回の撮像によって取得された撮像画像は、並べて繋ぎ合わされて１つの合成画像が生成される。
特開２００８−７６０８８号公報 国際公開２０１１/１２２２００号パンフレット
ここで、上述したように複数枚の撮像画像から１つの合成画像を生成する際、たとえば撮像対象の細胞が心筋細胞や大腸の細胞のように周期的に動作する細胞である場合、各撮像範囲を撮像する時点において、周期的な動作の位相が異なる場合がある。たとえば心筋細胞は、その拍動の位相によって形状が異なる。図１５の上図は、心筋細胞が収縮したときの状態を模式的に示したものであり、図１５の下図は、心筋細胞が弛緩したときの状態を模式的に示したものである。
したがって、位相の異なる各撮像範囲の撮像画像を並べて繋ぎ合わせた場合、図１６に示すように、その繋ぎ目の細胞の形状を合わせることができず、また、評価対象の画像としても質の悪い合成画像となってしまう。
特許文献１には、複数枚の撮像画像を並べて繋ぎ合わせる際、隣接する撮像画像同士のマッチングを行うことが提案されているが、上述したような細胞の周期的な動作については何も考慮されていない。
また、特許文献２においては、心筋細胞の拍動を評価する方法が開示されているが、上述したように複数枚の撮像画像を並べて繋ぎ合わせる、いわゆるタイリングについては何も述べられていない。
本発明は、上記の問題に鑑み、周期的に動作する細胞群を複数の撮像範囲で撮像し、その複数枚の撮像画像を並べて繋ぎ合わせて１つの合成画像を生成する際、その繋ぎ目の細胞の形状を合わせることができ、評価対象の画像として品質の良い合成画像を生成することができる細胞撮像装置および方法を提供することを目的とする。
本発明の細胞撮像装置は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して撮像する撮像部と、周期的な動作の各周期において同位相となるタイミングに基づく情報を取得する位相情報取得部と、各撮像範囲の画像を並べて合成画像を生成する合成画像生成部とを備え、撮像部が、同位相となるタイミングに基づく情報に基づいて、各撮像範囲についてそれぞれ同位相の画像を撮像するものであり、合成画像生成部が、同位相の画像を並べて合成画像を生成することを特徴とする。
また、本発明の細胞撮像装置においては、同位相となるタイミングの設定入力を受け付ける同位相タイミング受付部を備えることができる。
また、細胞群が心筋細胞群である場合、その心筋細胞群の周期的な動作である拍動を検出する拍動検出部を備え、位相情報取得部は、その拍動の情報に基づいて同位相となるタイミングに基づく情報を取得することができる。
また、撮像部は、同位相の画像の撮像の前に、各撮像範囲について複数回の撮像を行い、位相情報取得部は、複数回の撮像によって取得された画像に基づいて、同位相となるタイミングに基づく情報を取得することができる。
また、細胞群が心筋細胞群である場合、位相情報取得部は、心筋細胞群の拍動における収縮タイミングまたは弛緩タイミングを取得することができる。
また、位相情報取得部は、収縮タイミングと弛緩タイミングとの両方を取得し、撮像部は、各撮像範囲について収縮タイミングおよび弛緩タイミングの両方のタイミングで画像を撮像し、合成画像生成部は、各撮像範囲の収縮タイミングの画像を並べて第１の合成画像を生成し、かつ各撮像範囲の弛緩タイミングの画像を並べて第２の合成画像を生成することができる。
また、撮像部は、予め設定された隣接する撮像範囲の間を移動させる移動時間に関する情報と同位相となるタイミングに関する情報とに基づいて、画像の撮像のタイミングを決定することができる。
本発明の細胞撮像装置は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して各撮像範囲について複数回撮像する撮像部と、各撮像範囲における複数回の撮像によって取得された複数の画像の中から、周期的な動作の各周期において同位相となる画像を選択する画像選択部と、画像選択部によって選択された同位相の画像を並べて合成画像を生成する合成画像生成部とを備えたことを特徴とする。
また、上記本発明の細胞撮像装置においては、周期的な動作の各周期における同位相の指定を受け付ける同位相情報受付部を備えることができる。
また、細胞群が心筋細胞群である場合、心筋細胞群の周期的動作である拍動を検出する拍動検出部を備え、画像選択部は、拍動の情報に基づいて同位相の画像を選択することができる。
また、画像選択部は、複数回の撮像によって取得された画像に基づいて、同位相の画像を選択することができる。
また、細胞群が心筋細胞群である場合、画像選択部は、心筋細胞群の拍動における収縮タイミングで撮像された画像または弛緩タイミングで撮像された画像を選択することができる。
また、画像選択部は、各撮像範囲について収縮タイミングで撮像された画像および弛緩タイミングで撮像された画像の両方を選択し、合成画像生成部は、各撮像範囲の収縮タイミングの画像を並べて第１の合成画像を生成し、かつ各撮像範囲の弛緩タイミングの画像を並べて第２の合成画像を生成することができる。
本発明の細胞撮像方法は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して撮像する細胞撮像方法において、周期的な動作の各周期における同位相となるタイミングに基づく情報を取得し、同位相となるタイミングに基づく情報に基づいて、各撮像範囲についてそれぞれ同位相の画像を撮像し、各撮像範囲の同位相の画像を並べて合成画像を生成することを特徴とする。
本発明の細胞撮像方法は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して各撮像範囲について複数回撮像し、各撮像範囲における複数回の撮像によって取得された複数の画像の中から、周期的な動作の各周期において同位相となる画像を選択し、その選択された同位相の画像を並べて合成画像を生成することができる。
本発明の細胞撮像装置および方法によれば、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して撮像する際、周期的な動作の各周期における同位相となるタイミングに基づく情報を取得し、同位相となるタイミングに基づく情報に基づいて、各撮像範囲についてそれぞれ同位相の画像を撮像し、各撮像範囲の同位相の画像を並べて合成画像を生成するようにしたので、隣接する画像の繋ぎ目の細胞の形状を合わせることができ、評価対象の画像として品質の良い合成画像を生成することができる。
本発明の細胞撮像装置および方法によれば、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して各撮像範囲について複数回撮像し、各撮像範囲における複数回の撮像によって取得された複数の画像の中から、周期的な動作の各周期において同位相となる画像を選択し、その選択された同位相の画像を並べて合成画像を生成するようにしたので、隣接する画像の繋ぎ目の細胞の形状を合わせることができ、評価対象の画像として品質の良い合成画像を生成することができる。
本発明の細胞撮像装置の第１の実施形態を用いた細胞撮像表示システムの概略構成を示すブロック図 撮像部の概略構成を示す斜視図 心筋細胞の拍動を電気的に検出した心電図と、各周期において同位相となるタイミングとの関係の一例を示した図 撮像タイミングの決定方法を説明するための図 同位相の複数枚の撮像画像をタイリングした合成画像の一例を示す図 本発明の細胞撮像装置の第１の実施形態を用いた細胞撮像表示システムの作用を説明するためのフローチャート 第１の実施形態の細胞撮像表示システムの変形例の概略構成を示すブロック図 第１の実施形態の細胞撮像表示システムの変形例の作用を説明するためのフローチャート 各撮像画像の平均輝度の差分を模式的に示す図 細胞群のエッジ部分を撮影する構成の一例を示す図 各撮像画像における細胞群のエッジ部分の基準位置からの距離を模式的に示す図 本発明の細胞撮像装置の第２の実施形態を用いた細胞撮像表示システムの概略構成を示すブロック図 本発明の細胞撮像装置の第２の実施形態を用いた細胞撮像表示システムの作用を説明するためのフローチャート 第２の実施形態の細胞撮像表示システムの変形例の概略構成を示すブロック図 心筋細胞が収縮したときの状態と弛緩したときの状態を模式的に示す図 位相が異なる複数枚の撮像画像をタイリングした合成画像の一例を示す図
以下、本発明の細胞撮像装置および方法の第１の実施形態を用いた細胞撮像表示システムについて、図面を参照しながら詳細に説明する。図１は、本実施形態の細胞撮像装置を用いた細胞撮像表示システムの概略構成を示すブロック図である。
本実施形態の細胞撮像表示システムは、図１に示すように、細胞撮像装置１と、入力装置２と、表示装置３とを備えている。
細胞撮像装置１は、周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を順次変更しながら撮像する撮像部１０と、撮像部１０において撮像された各撮像範囲の撮像画像を合成して合成画像を生成し、その合成画像を表示させる細胞画像表示制御部２０とを備えている。周期的に動作する細胞群としては、拍動によって周期的に動作する心筋細胞からなる心筋細胞群や、大腸細胞からなる大腸細胞群などがある。
撮像部１０は、光学系１１と、制御部１２とを備えている。光学系１１は、細胞群の位相差像、明視野像、微分干渉像または蛍光像を撮像する顕微鏡を備えたものである。光学系１１は、ＣＭＯＳ（Complementary Metal-Oxide Semiconductor）センサやＣＣＤ（Charge-Coupled Device）センサなどの撮像素子を備えており、この撮像素子によって撮像された撮像画像が細胞画像表示制御部２０に出力される。なお、位相差像、明視野像、微分干渉像または蛍光像を撮像する構成については、既に公知な構成を用いることができる。
制御部１２は、撮像部１０全体を制御するものである。本実施形態の制御部１２は、具体的には、光学系１１の撮像素子の動作および光学倍率などを制御するものである。特に、本実施形態の制御部１２は、撮像素子の撮像タイミングを制御するものであり、その撮像タイミングは、後述する位相情報取得部２１によって取得されたタイミングに基づいて制御される。なお、撮像素子の撮像タイミングの具体的な制御方法については、後で詳述する。
図２は、撮像部１０の概略構成を示す斜視図である。図２に示すように、上述した光学系１１および制御部１２は、撮像部本体１３の筐体内に収容されており、撮像部１０は、この撮像部本体１３を移動させるＸ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５を備えている。Ｘ方向搬送部１４は、撮像部本体１３をＸ方向に搬送するものであり、Ｙ方向搬送部１５は、Ｘ方向搬送部１４をＸ方向に直交するＹ方向に搬送するものである。Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５は、それぞれ搬送機構とその搬送機構を駆動する駆動モータなどから構成されるものであるが、具体的な構成としては公知な構成を用いることができる。また、制御部１２は、このＸ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５の動作も制御するものである。
撮像部１０は、図２に示すように、Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５の下方側に設けられたステージＴ上に設置された細胞群Ｓを撮像するものである。そして、撮像部１０は、Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５によって撮像部本体１３をＸＹ方向に移動させて撮像部本体１３の視野を順次変更することによって、細胞群Ｓ上における撮像範囲を順次変更しながら画像を撮像するものである。なお、図２においては、撮像部本体１３の１視野で撮像される撮像範囲（太い実線で示す範囲）を模式的に示している。また、図２においては、１つの撮像範囲の撮像画像の例を示している。
なお、図２においては、３行３列の撮像範囲しか示していないが、実際には、撮像対象の細胞群Ｓの大きさと１視野の撮像範囲の大きさとから撮像範囲の数が決定される。撮像対象の細胞群Ｓの大きさは、たとえば細胞群Ｓが心筋細胞群からなる心筋シートである場合には、数ｃｍ四方〜１０ｃｍ四方である。また、１視野の撮像範囲の大きさは、たとえば光学倍率が１０倍〜２０倍の場合には数１００μｍ四方である。
なお、本実施形態においては、撮像部１０における光学系１１として顕微鏡を用いるようにしたが、細胞群の画像を撮像するものは顕微鏡に限らず、たとえばラインセンサを走査することによって各撮像範囲の画像を撮像するようにしてもよい。
図１に戻り、細胞画像表示制御部２０は、位相情報取得部２１と、合成画像生成部２２と、表示制御部２３とを備えている。
位相情報取得部２１は、心筋細胞群などの周期的な動作の各周期において同位相となるタイミングに基づく情報を取得するものである。ここで、上記各周期において同位相となるタイミングについて、心筋細胞群の拍動の例を用いて説明する。図３は、心筋細胞群の拍動を電気的に検出した心電図と、各周期において同位相となるタイミングとの関係の一例を示したものである。
図３に示すように、心筋細胞群の心電図は、心筋細胞群の拍動に応じた周期的なパターンを形成するが、このパターンの各周期Ｐにおいて同位相となるタイミングは、たとえば図３に示すＴ１〜Ｔ５のタイミングとなる。
そして、本実施形態の位相情報取得部２１は、上述した同位相となるタイミングの間隔を取得するものである。具体的には、図３に示すタイミングＴ１〜Ｔ２、タイミングＴ２〜Ｔ３、タイミングＴ３〜Ｔ４またはタイミングＴ４〜Ｔ５の間隔である。すなわち、本実施形態の場合、同位相となるタイミングに基づく情報は、周期的な動作の周期Ｐと同じである。
本実施形態においては、位相情報取得部２１によって取得される上記間隔は、ユーザによって入力装置２を用いて設定入力される。
そして、位相情報取得部２１によって取得された上記間隔は、撮像部１０の制御部１２に出力され、制御部１２は、入力された上記間隔に基づいて、撮像素子の撮像タイミングを決定し、その撮像タイミングで細胞群Ｓの各撮像範囲が撮像されるように撮像素子を制御するものである。また、本実施形態の制御部１２は、撮像素子の撮像タイミングを決定する際、撮像部本体１３が、隣接する撮像範囲の間を移動するのに要する移動時間も考慮する。
以下、制御部１２における撮像タイミングの決定方法について具体的に説明する。図４は、撮像タイミングの決定方法を説明するための図である。本実施形態の制御部１２は、上述した同位相となるタイミングの間隔ＰＰの整数倍のタイミングを撮像タイミングとして決定する。この際、撮像範囲が移動した直後の間隔ＰＰの整数倍の時点を撮像タイミングとしてもよいが、本実施形態に制御部１２は、少し時間に余裕を見て撮像タイミングを決定する。
具体的には、制御部１２は、まず、撮像部本体１３が第１の撮像範囲に設置された時点から間隔ＰＰだけ経過した時点を第１の撮像範囲の撮像タイミングＴＩ１として決定する。次に、撮像タイミングＴＩ１に対して第１の撮像範囲から第２の撮像範囲への移動時間ＴＭが加算され、撮像部本体１３が第２の撮像範囲に設置される時点ｔ２が算出される。
なお、撮像範囲の移動時間ＴＭについては、予め設定されているものとする。または、隣接する撮像範囲の間の距離および撮像部本体１３の移動速度から撮像範囲の移動時間ＴＭを算出するようにしてもよい。
そして、この時点ｔ２と間隔ＰＰの整数倍のタイミングとが比較され、時点ｔ２以降の間隔ＰＰの整数倍のタイミングが撮像タイミングとして決定されるが、この際、時点ｔ２とその直後の間隔ＰＰの整数倍のタイミングとの間の時間が短い場合には、その後の間隔ＰＰの整数倍のタイミングが撮像タイミングとして決定される。
すなわち、図４に示す例の場合、時点ｔ２直後の間隔ＰＰの整数倍のタイミングの次の整数倍のタイミングが、撮像タイミングＴＩ２として決定される。なお、このように次の整数倍のタイミングに限らず、さらに間隔ＰＰの整数倍を加算した時点を撮像タイミングＴＩ２としてもよい。たとえば間隔ＰＰの２倍〜５倍を加算した時点を撮像タイミングＴＩ２としてもよい。なお、次の第３の撮像範囲の撮像タイミングＴＩ３も、第２の撮像範囲の撮像タイミングＴ２と同様にして決定される。このように決定した撮像タイミングで撮像することによって、第１〜第３の撮像範囲について、同位相の撮像画像を撮像することができる。
そして、上述した撮像タイミングで撮像された各撮像範囲の撮像画像は細胞画像表示制御部２０に出力され、図１に示す合成画像生成部２２に入力される。
合成画像生成部２２は、入力された各撮像範囲の撮像画像をタイリングして合成画像を生成するものである。なお、タイリングとは、各撮像範囲の撮像画像を、その撮像範囲に対応させた位置に隙間なく並べて配置することをいう。本実施形態においては、上述したように同位相の撮像画像が撮像されてタイリングされるので、心筋細胞群などの周期的な動作の位相がそろった合成画像を生成することができる。
図５は、合成画像の一例を示すものである。なお、図５における各矩形範囲が各撮像範囲に対応する。このように位相がそろった合成画像を生成することによって、隣接する撮像画像の繋ぎ目の細胞の形状を合わせることができ、評価対象の画像として品質の良い合成画像を生成することができる。
合成画像生成部２２において生成された合成画像は、図１に示す表示制御部２３に出力される。表示制御部２３は、入力された合成画像を表示装置３に表示させるものである。
表示装置３は、液晶プレイなどの表示デバイスによって構成されるものである。また、入力装置２は、キーボードやマウスなどの入力デバイスによって構成されるものである。なお、表示装置３をタッチパネルとし、タッチパネル画面がユーザによって押圧されることによって設定入力を受け付けるようにしてもよい。
次に、本実施形態の細胞撮像表示システムの作用について、図６に示すフローチャートを参照しながら説明する。
まず、ユーザによって入力装置２を用いて上述した同位相のタイミングに基づく情報が設定入力される（Ｓ１０）。具体的には、同位相のタイミングの間隔ＰＰが設定入力される。
同位相のタイミングの間隔ＰＰは位相情報取得部２１によって取得され、位相情報取得部２１は、間隔ＰＰを撮像部１０の制御部１２に出力する。制御部１２は、入力された間隔ＰＰに基づいて、上述したようにして各撮像範囲の撮像画像の撮像タイミングを決定する（Ｓ１２）。
そして、撮像部本体１３が、所定の撮像範囲の位置に移動し（Ｓ１４）、その撮像範囲の撮像タイミングとなった時点において（Ｓ１６，ＹＥＳ）、その撮像範囲の撮像を行う（Ｓ１８）。
次いで、撮像部本体１３が、Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５によりＸ方向およびＹ方向に搬送されることによって撮像範囲が順次変更され、各撮像範囲について、それぞれ決定された撮像タイミングで撮像が行われる（Ｓ２０，ＮＯ）。各撮像範囲において撮像された撮像画像は、撮像部１０から合成画像生成部２２に順次出力される。
そして、全ての撮像範囲の撮像が終了すると（Ｓ２０，ＹＥＳ）、合成画像生成部２２は各撮像範囲の撮像画像をタイリングして合成画像を生成する（Ｓ２２）。合成画像生成部２２によって生成された合成画像は表示制御部２３に出力され、表示制御部２３は、入力された合成画像を表示装置３に表示させる（Ｓ２４）。
なお、上記実施形態の細胞撮像表示システムにおいては、同位相となるタイミングに基づく情報を、ユーザが入力装置２を用いて設定入力するようにしたが、これに限らず、たとえば図７に示すように心筋細胞群の拍動の情報を検出する拍動検出部４をさらに設け、位相情報取得部２１が、拍動検出部４によって検出された拍動の情報を取得し、その拍動の情報から同位相のタイミングを取得するようにしてもよい。拍動検出部４によって検出される拍動の情報は、たとえば図３に示したような心電図である。拍動検出部４の構成としては、たとえば撮像対象の心筋細胞群Ｓが設置されるステージＴ（図２参照）に対して電極を設け、その電極によって心筋細胞群Ｓの電位を計測するようにすればよい。
また、上記実施形態の細胞撮像表示システムにおいては、ユーザによる設定入力または拍動検出部４からの入力に基づいて、同位相のタイミングに基づく情報を取得するようにしたが、これに限らず、たとえば、上述したような同位相の撮像画像の撮像の前に、各撮像範囲について複数回の撮像を行い、複数回の撮像によって取得された撮像画像に基づいて、同位相のタイミングを取得するようにしてもよい。以下、その具体例を、図８に示すフローチャートを参照しながら説明する。なお、この場合についても、システムの概略構成については、図１に示す第１の実施形態の細胞撮像表示システムと同様である。
まず、撮像部本体１３が、所定の撮像範囲の位置に移動する（Ｓ３０）。そして、撮像部本体１３は、その撮像範囲において一定期間だけ複数回の撮像を行って、同位相のタイミング取得用の複数枚の撮像画像を取得する（Ｓ３２）。
そして、撮像部本体１３によって取得された同位相のタイミング取得用の複数枚の撮像画像は、位相情報取得部２１によって取得され、位相情報取得部２１は、入力された複数枚の撮像画像に基づいて、同位相のタイミングを取得する（Ｓ３４）。具体的には、位相情報取得部２１は、最初に撮像された撮像画像を基準画像として、その基準画像の平均輝度と２枚目以降に撮像される撮像画像の平均輝度との差分を順次算出する。図９は、基準画像の平均輝度に対する２枚目以降の撮像画像の平均輝度の差分を模式的に示した図である。
図９に示すように、撮像対象の細胞群Ｓの周期的な動作に合わせて平均輝度の差分も周期的に変化する。特に、心筋細胞群の場合、その収縮タイミングにおける平均輝度の差分が最も大きくなる。したがって、位相情報取得部２１は、この平均輝度の差分が最も大きくなる収縮タイミングを同位相のタイミングとして取得する。なお、この収縮タイミングの決定方法としては、上記のように平均輝度の差分を取得する方法に限らず、たとえばK-meansなどのクラスタリング手法を用いて撮像画像の時間ごとの平均輝度を２値分類することによって、収縮タイミングを決定するようにしてもよい。また、撮像画像の時間ごとの平均輝度を単純に閾値判定することによって収縮タイミングを決定するようにしてもよい。
位相情報取得部２１によって取得された同位相のタイミングの情報は撮像部１０の制御部１２に出力され、制御部１２は、入力された同位相のタイミングのいずれかのタイミングを撮像タイミングとして決定し（Ｓ３６，ＹＥＳ）、その撮像タイミングで撮像を行って撮像画像を取得する（Ｓ３８）。
そして、撮像部本体１３が移動することによって次の撮像範囲に移動し（Ｓ３０）、撮像部本体１３は、次の撮像範囲において再び一定期間だけ複数回の撮像を行って、同位相のタイミング取得用の複数枚の撮像画像を取得する（Ｓ３２）。そして、撮像部本体１３によって取得された同位相のタイミング取得用の複数枚の撮像画像は、位相情報取得部２１によって取得される。位相情報取得部２１は、前の撮像範囲の場合と同様にして、入力された複数枚の撮像画像の平均輝度の差分に基づいて収縮タイミングを決定し、その収縮タイミングを同位相のタイミングの情報として取得する（Ｓ３４）。
位相情報取得部２１によって取得された同位相のタイミングの情報は撮像部１０の制御部１２に出力され、制御部１２は、入力された同位相のタイミングのいずれかのタイミングを撮像タイミングとして決定し（Ｓ３６，ＹＥＳ）、その撮像タイミングで撮像を行って次の撮像範囲の撮像画像を取得する（Ｓ３８）。
そして、上記のようにして撮像範囲を移動させながら複数枚の撮像画像の基づく同位相のタイミングの取得とそのタイミングに基づく撮像画像の撮像とが繰り返し行われ、その同位相の撮像画像は合成画像生成部２２に順次出力される。そして、全ての撮像範囲の撮像が終了すると（Ｓ４０，ＹＥＳ）、合成画像生成部２２は、各撮像範囲の撮像画像をタイリングして合成画像を生成する（Ｓ４２）。合成画像生成部２２によって生成された合成画像は表示制御部２３に出力され、表示制御部２３は、入力された合成画像を表示装置３に表示させる（Ｓ４４）。
なお、上記説明では、心筋細胞群Ｓの収縮タイミングを同位相のタイミングとして取得するようにしたが、必ずしも収縮タイミングでなくてもよく、収縮タイミングから予め設定された位相だけずらしたタイミングを同位相のタイミングとして取得するようにしてもよい。同位相のタイミングは、ユーザによって入力装置２を用いて任意に設定入力することができる。本実施形態においては、入力装置２が同位相タイミング受付部に相当するものである。
また、上記説明では、各撮像範囲についてそれぞれ撮像された複数枚の撮像画像に基づいて同位相のタイミングを取得するようにしたが、同位相のタイミングの取得方法はこれに限らず、たとえば、図１０に示すように、別途設けられた撮像タイミング取得用のカメラ１６によって細胞群Ｓのエッジ部分を一定期間撮像し、そのエッジ部分の動き量に基づいて、同位相のタイミングを取得するようにしてもよい。
具体的には、撮像部本体１３が所定の撮像範囲の位置に設置された後、カメラ１６によって一定期間だけ細胞群Ｓのエッジ部分を撮像し、複数枚のエッジ画像を撮像する。この複数枚のエッジ画像は位相情報取得部２１に順次入力され、位相情報取得部２１は、入力された複数枚のエッジ画像からエッジ部分をそれぞれ検出する。そして、位相情報取得部２１は、最初に撮像されたエッジ画像のエッジ部分の位置を基準位置として、各画像から検出されたエッジ部分の上記基準位置からの距離を算出する。
図１１は、各画像から検出されたエッジ部分の基準位置からの距離を模式的に示した図である。図１１に示すように、撮像対象の心筋細胞群Ｓの周期的な動作に合わせて、エッジ部分の基準位置からの距離も周期的に変化する。心筋細胞群Ｓの場合、収縮した際に最も大きくエッジ部分が移動することになるので、この収縮タイミングにおける距離が最も大きくなる。したがって、位相情報取得部２１は、この基準位置からの距離が最も大きくなる収縮タイミングを同位相のタイミングとして取得する。なお、この収縮タイミングの決定方法としては、たとえば各撮像画像のエッジ部分の基準位置からの距離をK-means法によって分類することによって決定するようにすればよい。また、基準位置からの距離を単純に閾値判定することによって収縮タイミングを決定するようにしてもよい。
そして、上記説明と同様に、位相情報取得部２１によって取得された同位相のタイミングの情報は撮像部１０の制御部１２に出力され、制御部１２は、入力された同位相のタイミングのいずれかのタイミングを撮像タイミングとして決定し、その撮像タイミングで撮像を行う。
次に、本発明の細胞撮像装置および方法の第２の実施形態を用いた細胞撮像表示システムについて説明する。図１２は、本実施形態の細胞撮像装置を用いた細胞撮像表示システムの概略構成を示すブロック図である。
第１の実施形態の細胞撮像表示システムにおいては、位相情報取得部２１が、上述したように同位相のタイミングに基づく情報を取得し、その情報に基づいて撮像タイミングを決定して同位相の撮像画像を取得するようにしたが、本実施形態の細胞撮像表示システムは、各撮像範囲について一定期間の撮像を行った複数の撮像画像の中から特定の位相の撮像画像を選択することによって同位相の撮像画像を取得するようにしたものである。
第２の実施形態の細胞撮像表示システムの細胞撮像装置５は、撮像部３０と、細胞画像表示制御部４０とを備えている。
第２の実施形態の細胞撮像表示システムにおける撮像部３０は、第１の実施形態の撮像部１０とは、撮像素子の制御方法および撮像部本体の移動方法が異なる。その他の撮像部３０における光学系３１、Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５は、第１の実施形態と同様である。
具体的には、本実施形態の制御部３２は、細胞群Ｓの各撮像範囲について、それぞれ一定期間の撮像を行って複数枚の撮像画像を取得し、その複数枚の撮像画像を細胞画像表示制御部４０の画像選択部４１に出力するものである。
細胞画像表示制御部４０は、画像選択部４１と、合成画像生成部４２と、表示制御部４３とを備えている。画像選択部４１は、撮像部３０によって各撮像範囲についてそれぞれ撮像された複数枚の撮像画像を取得し、その取得した撮像画像の中から同位相の撮像画像を選択するものである。
画像選択部４１において同位相の画像を選択する方法としては、上述した複数枚の撮像画像に基づく同位相のタイミングの取得方法と同様の方法を用いるようにすればよい。
すなわち、画像選択部４１は、所定の撮像範囲について撮像された複数枚の撮像画像のうち、最初に撮像された撮像画像を基準画像として、その基準画像の平均輝度と２枚目以降に撮像される撮像画像の平均輝度との差分を算出する。そして、画像選択部４１は、たとえば平均輝度の差分が最も大きくなる撮像画像を同位相の撮像画像として選択する。この場合、上述したように心筋細胞群の収縮タイミングに撮像された撮像画像が選択されることになる。ただし、選択対象の撮像画像の位相は、収縮タイミングに限らず、上述したようにユーザによって入力装置２を用いて任意に設定することができる。本実施形態においては、入力装置２が同位相情報受付部に相当する。
合成画像生成部４２は、画像選択部４１において各撮像範囲についてそれぞれ選択された同位相の撮像画像を取得し、その同位相の撮像画像をタイリングして合成画像を生成するものである。表示制御部４３は、入力された合成画像を表示装置３に表示させるものである。入力装置２および表示装置３については、上記第１の実施形態と同様である。
次に、本実施形態の細胞撮像表示システムの作用について、図１３に示すフローチャートを参照しながら説明する。
まず、撮像部本体１３が、制御部３２の制御によって最初の撮像範囲の位置に移動し（Ｓ５０）、その撮像範囲について、一定期間撮像を行って複数枚の撮像画像を取得する（Ｓ５２）。
次いで、撮像部本体１３が、Ｘ方向搬送部１４およびＹ方向搬送部１５によりＸ方向およびＹ方向に搬送されることによって撮像範囲が順次変更され、各撮像範囲についてそれぞれ複数枚の撮像画像が取得される（Ｓ５４，ＮＯ）。
そして、全ての撮像範囲について複数枚の撮像画像の撮像が終了すると（Ｓ５４，ＹＥＳ）、画像選択部４１が、各撮像範囲についてそれぞれ撮像された複数枚の撮像画像の中から、同位相の撮像画像をそれぞれ選択する（Ｓ５６）。
画像選択部４１によって各撮像範囲についてそれぞれ選択された同位相の撮像画像は、合成画像生成部４２に出力され、合成画像生成部２２は、各撮像範囲の同位相の撮像画像をタイリングして合成画像を生成する（Ｓ５８）。合成画像生成部２２によって生成された合成画像は表示制御部４３に出力され、表示制御部４３は、入力された合成画像を表示装置３に表示させる（Ｓ６０）。
なお、上記第２の実施形態の細胞撮像表示システムにおいては、複数枚の撮像画像の平均輝度の差に基づいて同位相の撮像画像を選択するようにしたが、同位相の撮像画像を選択する方法としてはこれに限らず、たとえば、上記第１の実施形態において説明したように、別途設けられたカメラ１６によって細胞群のエッジ部分を撮像し、このエッジ部分の動き量に基づいて、同位相の撮像画像を選択するようにしてもよい。具体的には、各撮像範囲における複数枚の撮像画像の撮像期間と、図１１に示したエッジ部分の基準位置からの距離とを対応付け、図１１に示す収縮タイミングに撮像された撮像画像を同位相の画像として選択するようにしてもよい。
また、第１の実施形態と同様に、図１４に示すように拍動検出部４を設け、この拍動検出部４によって取得された心電図に基づいて同位相の撮像画像を選択するようにしてもよい。具体的には、たとえば各撮像範囲における複数枚の撮像画像の撮像期間と、図３に示す心電図とを対応付け、図３に示すピークのタイミング、すなわち心筋細胞群の収縮タイミングに撮像された撮像画像を同位相の画像として選択するようにしてもよい。
また、上記第１および第２の実施形態の細胞撮像表示システムにおいては、合成対象の撮像画像の位相は、上述したように任意に設定可能であるが、撮像対象が心筋細胞群である場合、その拍動動作の収縮タイミングと弛緩タイミングであることが望ましい。
たとえば、第１の実施形態の細胞撮像表示システムの場合には、位相情報取得部２１によって収縮タイミングと弛緩タイミングとの両方を取得し、撮像部１０が、各撮像範囲について収縮タイミングおよび弛緩タイミングの両方のタイミングで画像を撮像する。なお、上記第１の実施形態の細胞撮像表示システムにおいて、間隔ＰＰを整数倍したタイミングを撮像タイミングとする場合、撮像開始時点のタイミングを収縮タイミングおよび弛緩タイミングに設定するようにすればよい。
そして、合成画像生成部２２によって各撮像範囲の収縮タイミングの撮像画像を並べて第１の合成画像を生成し、かつ各撮像範囲の弛緩タイミングの画像を並べて第２の合成画像を生成し、表示制御部２３が、これらの第１の合成画像および第２の合成画像を並べて表示装置３に表示させることが望ましい。
また、第１の合成画像および第２の合成画像を半透明処理し、これらを重ねて表示装置３に表示させてもよい。
また、第２の実施形態の細胞撮像表示システムの場合には、画像選択部４１によって各撮像範囲について収縮タイミングの撮像画像と弛緩タイミングの撮像画像との両方を選択する。
そして、合成画像生成部２２によって各撮像範囲の収縮タイミングの撮像画像を並べて第１の合成画像を生成し、かつ各撮像範囲の弛緩タイミングの画像を並べて第２の合成画像を生成し、表示制御部２３が、これらの第１の合成画像および第２の合成画像を表示装置３に表示させることが望ましい。
このように収縮タイミングの第１の合成画像と弛緩タイミングの第２の合成画像とを比較することによって心筋細胞群の機能や品質を評価することができる。
また、上記第２の実施形態の細胞撮像表示システムにおいて、各撮像範囲について所定のフレームレートの撮像を行って動画を撮像し、各撮像範囲について撮像された動画から同位相のフレームの画像をそれぞれ選択してタイリングすることによって１フレームの合成画像を生成し、同様に、位相毎の合成画像を生成することによって合成画像の動画を生成して表示するようにしてもよい。
１，５ 細胞撮像装置
２ 入力装置
３ 表示装置
４ 拍動検出部
１０，３０ 撮像部
１１，３１ 光学系
１２，３２ 制御部
１３ 撮像部本体
１４ Ｘ方向搬送部
１５ Ｙ方向搬送部
１６ カメラ
２０，４０ 細胞画像表示制御部
２１ 位相情報取得部
２２，４２ 合成画像生成部
２３，４３ 表示制御部
４１ 画像選択部

Claims (8)

  1. 周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して撮像する撮像部と、
    前記周期的な動作の各周期において同位相となるタイミングに基づく情報を取得する位相情報取得部と、
    前記各撮像範囲の画像を並べて合成画像を生成する合成画像生成部と、
    を備え、
    前記合成画像生成部が、前記同位相の画像を並べて前記合成画像を生成し、
    前記撮像部が、前記撮像部を次の撮像範囲に移動させる移動時間より長く、前記同位相となるタイミングの間隔の整数倍となるタイミングで、前記撮像部が前記各撮像範囲についてそれぞれ同位相の画像を撮像する、
    細胞撮像装置。
  2. 前記同位相となるタイミングの設定入力を受け付ける同位相タイミング受付部を備えた、
    請求項１記載の細胞撮像装置。
  3. 前記細胞群が心筋細胞群であって、
    前記位相情報取得部が、前記心筋細胞群の拍動における収縮タイミングまたは弛緩タイミングを取得する、
    請求項１または請求項２記載の細胞撮像装置。
  4. 前記位相情報取得部が、前記収縮タイミングと前記弛緩タイミングとの両方を取得し、
    前記撮像部が、前記各撮像範囲について前記収縮タイミングおよび前記弛緩タイミングの両方のタイミングで画像を撮像し、
    前記合成画像生成部が、前記各撮像範囲の前記収縮タイミングの画像を並べて第１の合成画像を生成し、かつ前記各撮像範囲の前記弛緩タイミングの画像を並べて第２の合成画像を生成する、
    請求項３記載の細胞撮像装置。
  5. 前記細胞群が心筋細胞群であって、
    前記心筋細胞群の周期的な動作である拍動を検出する拍動検出部を備え、
    前記位相情報取得部が、前記拍動の情報に基づいて前記同位相となるタイミングに基づく情報を取得する、
    請求項１または２記載の細胞撮像装置。
  6. 前記拍動検出部は前記心筋細胞群の電位を計測することで、前記心筋細胞群の周期的な動作である拍動を検出し、
    前記位相情報取得部は、前記拍動における収縮タイミングまたは弛緩タイミングを、前記周期的な動作の各周期において同位相となるタイミングに基づく情報として取得する、
    請求項５に記載の細胞撮像装置。
  7. 前記撮像部が、前記同位相の画像の撮像の前に、前記各撮像範囲について複数回の撮像を行い、
    前記位相情報取得部が、前記複数回の撮像によって取得された画像に基づいて、前記同位相となるタイミングに基づく情報を取得する、
    請求項１または２記載の細胞撮像装置。
  8. 周期的に動作する複数の細胞からなる細胞群を、撮像範囲を変更して撮像部で撮像する細胞撮像方法において、
    前記周期的な動作の各周期における同位相となるタイミングに基づく情報を取得し、
    前記撮像部を次の撮像範囲に移動させる時間より長く、前記同位相となるタイミングの間隔の整数倍となるタイミングで、前記各撮像範囲についてそれぞれ同位相の画像を撮像し、
    前記各撮像範囲の同位相の画像を並べて合成画像を生成する、
    細胞撮像方法。
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