JP6263626B2 - ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビター - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、かつ異常なＢ細胞活性化によって引き起こされる腫瘍性疾患、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の処置に有用な、新規化合物の使用に関する。
発明の背景
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素の最も大きなファミリーの１つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患を含む、様々なヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、これらは、小分子キナーゼインヒビターで細胞機能を調節するためのターゲットを提供し、それゆえ良好な薬剤設計ターゲットとなる。キナーゼ媒介疾患過程の処置に加えて、選択的かつ効果的なキナーゼ活性インヒビターもまた、細胞のシグナル伝達過程の調査及び治療上関心対象の他の細胞ターゲットの同定にも有用である。
Ｂ細胞が、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしているという確かな証拠がある。リツキサン（Rituxan）のようなＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療法は、関節リウマチのような自己抗体によって生じる炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすプロテインキナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞媒介疾患病理に対する有用な治療法であるはずである。
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、成熟した抗体産生細胞への増殖及び分化を含む、広範なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する重要な調節点であり、そして、異常なシグナル伝達は、無秩序なＢ細胞の増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、それらが多数の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患へと導き得る。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近位のＢＣＲのすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠如は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが知られており、したがって、Ｂｔｋの阻害は、Ｂ細胞媒介疾患過程を遮断する有用な治療手法であることもできる。
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発生ならびに成熟Ｂ細胞活性化及び生存の重要な調節因子であることが知られている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトのＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）状態を引き起こす（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は免疫不全状態であり、そして、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下ならびにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減衰を示す。
自己免疫疾患及び炎症性疾患にＢｔｋが役割を果たしているという証拠はまた、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによって提供された。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に耐性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウスの関節炎モデルにおいて、用量依存的効果を示すことが実証された（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
Ｂｔｋはまた、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、マスト細胞によって発現され、そして、Ｂｔｋ欠損の骨髄由来マスト細胞は、抗原誘発脱顆粒障害をはっきり示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、Ｂｔｋがアレルギー及び喘息のような病的なマスト細胞応答を処置するために有用である可能性も示す。また、Ｂｔｋ活性が欠如したＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後にＴＮＦα産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦα媒介炎症は、小分子Ｂｔｋインヒビターによって調節されることもできる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがって、Ｂｔｋインヒビターは、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
発明の概要
本願は、本明細書において以下に記載する通り、式Ｉで示されるＢｔｋインヒビター化合物、その使用方法を提供する。
本願は、式Ｉ：
Figure 0006263626
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ４は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ５は、１個以上のＲ５’で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５’、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ｒ５’は、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり；そして
Ｘは、低級アルキル又はハロである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
定義
語句「ａ」又は「an」実体は、本明細書において使用される場合、１つ以上のその実体を指す；例えば、「ａ」化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。そのため、用語「ａ」（又は「an」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用されることができる。
語句「本明細書上記に定義されるような」は、発明の概要又は最も広い特許請求の範囲で与えられるような各基についての最も広い定義を指す。下記に与えられる全ての他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要で与えられる最も広い定義を保持する。
本明細書において使用されるように、特許請求の範囲の移行句にあるか本文にあるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンドの（制限のない）意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を含むが、さらなる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
本明細書において使用されるように、特に具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「排他的」意味では使用されない。
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ"が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ"が炭素であることも、両方のＲ"が窒素であることも、又は一方のＲ"が炭素であり、他方が窒素であることもできる。
任意の変数が、本発明中で使用され又は請求されている化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて描かれる「------」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
Figure 0006263626
環系中に描かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
本明細書において使用される用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もないこと、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、場合により置換される部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。
語句「場合による結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよいこと、そしてその記載が単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「非存在」であると示される場合、置換基に結合される原子は、直接連結される。
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、又はあたりを意味するために使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。概して、用語「約」は本明細書において、数値を、記載された値の上及び下に２０％の変動で修飾するために使用される。
式Ｉの特定の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方；フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を包含する。
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関連する技術分野における当業者に一般に理解される意味を有する。当業者に公知の様々な方法論及び材料を、本明細書において参照する。薬理学の一般的原理を記載する標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかし、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明及び実施例で参照する材料、試薬などは、特に指示のない限り、商業的供給源より入手可能である。
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのような化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられ得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義されるようなアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。したがって、本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
用語「スピロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式シクロアルキル基を意味する。スピロヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書において使用される場合、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンのようなスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである］で表される基を示す。用語「アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである］で表される基を示す。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。用語「アリールカルボニル」は、本明細書において使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アリール基である］で表される基を意味し；用語「ベンゾイル」は、本明細書において使用される場合、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。
用語「エステル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるような低級アルキルである］で表される基を示す。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。「Ｃ１−１０アルキル」は、本明細書において使用される場合、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、その他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義されるようなアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ''−［式中、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ''は、本明細書に定義されるような、アルキレン基である］を示し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であるとの理解下、アリールアルキル基の例は、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除き、同様に解釈される。
用語「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基（ここで、１個以上の炭素原子は、１個以上のハロゲン原子で置換されている）を指す。
用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子には結合していない。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ−アルキル基［式中、アルキルは、上で定義されるとおりである］、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、先に定義したような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、アルキルがＣ１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
用語「ＰＣｙ３」は、３個の環式部分で三置換されているホスフィンを指す。
用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル基を示す。
用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されるとおりである］で表される基を指す。用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である］で表される基を示す。
用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１−３アルキルであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されるとおりである］で表される基を指す。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。「Ｃ３−７シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、炭素環中３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
用語「カルボキシ−アルキル」は、本明細書において使用される場合、ヘテロアルキル基の結合点が１つの炭素原子を介するという理解の下、１個の水素原子が１個のカルボキシルに置き換わっているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環又は部分不飽和環上にあるという理解の下、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、１環当たり４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族環又は部分不飽和環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。当業者にとって周知であるように、ヘテロアリール環は、それらのすべてが炭素である対応物よりも芳香族性が小さい。したがって、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基はある程度の芳香族性があればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環を含み、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（oxadiaxoline）（これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてよい）を含む。二環式部分の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールを含む。二環式部分は、いずれかの環上で場合により置換されていてよいが、その結合点はヘテロ原子を含有する環上にある。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、本明細書において使用される場合、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含有する、１環当たり３〜８個の原子の、１個以上の環、好ましくは、１〜２個の環（スピロ環系を含む）からなる、一価の飽和環式基を示し、これらは、特に明記しない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそのイオン形態から選択される１個以上の、好ましくは、１個又は２個の置換基で場合により独立して置換されていてよい。複素環基の例は、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルならびにそのイオン形態を含む。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンのような二環式であり得る。
Ｂｔｋのインヒビター
本願は、式Ｉ：
Figure 0006263626
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はシアノであり；
Ｒ３は、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ４は、ハロ又はシアノであり；
Ｒ５は、１個以上のＲ５’で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５’、低級アルキル、又はベンジルであり；
Ｒ５’は、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は低級アルコキシであり；そして
Ｘは、低級アルキル又はハロである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本願は、Ｘがメチルである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｘがハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｘがメチルであり、そしてＲ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているチオフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、式Ｉの上記化合物のいずれかを提供する。
本願は、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、式Ｉの上記化合物のいずれかを代替的に提供する。
本願は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５’である、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ５’がモルホリニル、ピペリジニル、低級アリル（loweralyl）、ピペリジニル、又は低級アルコキシである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているフェニル又はベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されている低級アルキレンである、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、式Ｉの上記化合物のいずれかを提供する。
本願は、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、式Ｉの上記化合物のいずれかを代替的に提供する。
本願は、下記：
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
３−｛４−［５−アミノ−４−（４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル；及び
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルアミド
からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、癌を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
本願は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含む、医薬組成物を提供する。
本願は、治療活性物質としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本願は、自己免疫性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本願は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本願は、喘息の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、関節リウマチの処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、喘息の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、関節リウマチの処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、喘息の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。
本願は、関節リウマチの処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。
本願は、喘息の処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。
本願は、本明細書に記載されるような化合物、方法又は組成物を提供する。
化合物及び調製
本発明に包含され、かつ本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考慮されるべきである。
一般に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づいている。描かれた構造とその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈されるものとする。
表Ｉは、一般式Ｉに係る化合物の例を描写する：
Figure 0006263626
Figure 0006263626
Figure 0006263626
Figure 0006263626
一般合成スキーム
本発明の化合物は、任意の慣用的手段によって調製され得る。これらの化合物を合成するための好適なプロセスは、実施例に提供される。一般に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る。
Figure 0006263626
式１１［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉの属において上記のとおりである］の化合物は、スキーム１に概説された経路を用いて調製され得る。この手順に従って、式１の化合物である、４−ブロモインドール（これは、市販されている）は、式２のフェニルスルホンアミドへ変換され得る。強塩基及び二酸化炭素での処理がカルボン酸３を与え、これを酸クロリド４を介してメチルエステル５へ変換する。次にエステル５を、アセトニトリルから誘導されたアニオンと反応させて、式６のシアノアセチル誘導体を与え得る。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、アクリロニトリル誘導体７を与え、これが式８のフェニルヒドラジン誘導体と反応して、式９のアミノピラゾールを与える。次にＲ２基は、以下に概説するように遷移金属触媒化カップリング反応又は求核芳香族置換反応を使用して取り入れられて、式１０の化合物を与え得る。次にフェニルスルホニル保護基の除去により、式１１の本発明の化合物を与える。
式１の化合物である、４−ブロモインドールは、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約０℃の温度にて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）で好都合に処理されて、対応するアニオンを生成し得る。これは、ベンゼンスルホニルクロリドで処理され、混合物は室温で約１時間撹拌されて、式２のベンゼンスルホンアミド誘導体を与え得る。
次に式２の化合物は、低温（例えば、約−７８℃）で、テトラヒドロフラン中のｎ−ブチル−リチウムで処理され、かつ対応するアニオンは、過剰量の固体の二酸化炭素で処理され得、式３のカルボン酸を与え得る。
式５のメチルエステルへの式３のカルボン酸の変換は、有機合成の分野における平均的な当業者に周知である種々の方法の一つを使用して達成され得る。多くの適切な手法がGreene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P. G. M and Greene, T. W., 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006, pages 553 et seq.］に列挙されている。例えば、変換は、無溶媒又は不活性溶媒（例えば、ベンゼン）中のいずれかで、約５０℃〜約還流温度の間の温度で、式３のカルボン酸を塩素化剤（例えば、塩化チオニル）で処理することにより好都合に実施され得る。次に、式４の得られた酸クロリドは、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）の存在下、溶媒としてメタノールを用いるか又は不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のいずれかで、約室温にて、メタノールで処理され得る。
式５の化合物の調製のための具体的な条件は、Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115の文献に見出され得る。
式５の化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、低温（例えば、約−７８℃）で、式５の化合物をアセトニトリルと強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド）との混合物で処理することにより、式６のシアノアセチル誘導体へ好都合に変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 Page 163に見出され得る。
式６の化合物は、不活性溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）又はテトラヒドロフラン）中、約室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理により、式７のアクリロニトリル誘導体へ変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 page 132に見出され得る。
式７のアクリロニトリル誘導体は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール又はイソプロパノール）中、溶媒の約還流温度で、式８［式中、Ｒ１は、式Ｉの属において上記のとおりである］の中間体での処理により、式９のアミノピラゾール誘導体へ変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 Page 94に見出され得る。
式１０の化合物を与えるための、式９の化合物と式Ｒ２−Ｘ［式中、Ｘは、ボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、トリメチルスズ又はトリ−ｎ−ブチル−スズを表す］の化合物との反応は、平均的な当業者に周知であるSuzuki又はStille又はNegishiカップリング条件を使用して、達成されることができる。例えば、Suzuki反応において、反応は、好都合な不活性溶媒［例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は水］中、あるいはまさにこれら溶媒の混合物中、触媒量のパラジウム（０）前駆体［例えば、酢酸パラジウム（II）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）］の存在下、場合によりさらに触媒量のホスフィン配位子（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン）の存在下であるか、又は代替的に、ホスフィン配位子と予め形成されたパラジウム（０）錯体［例えば、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II））］の存在下、そして更に無機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウム））の存在下、約室温〜約１００度の間、好ましくは約室温〜約５０度の間の温度で、式９の化合物を式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物と反応させることにより、好都合に実施されることができる。Suzuki反応は、有機合成の分野における当業者によく知られており、幾度か、とりわけ、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483において、またより最近では、Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101において総説されている。Suzukiカップリングに有用な具体的な条件の例は、文献： Tiede, S. et al. Angew. Chem. Intl. Edn. 2010, 49, 3972-3975; Schmidt, A. and Rahimi, A. Chem. Commun. 2010, 46, 2995-2997; Lee, S. H. et al. US 20100063281; 及びTobisu, M. et al. J. Org. Chem. 2010, 75, 4835-4840 (Supporting Information) を含む中の多くの参照文献に見出され得る。Stilleカップリングは、有機合成の分野における平均的な当業者に周知であり、Suzukiカップリングの代替として使用され得、これのための条件の例は、上記に提供されている。Stilleカップリングは、Farina, V. et al. Org. Reactions 1997, 50, 1-652をはじめとして総説されている。Stilleカップリングに用いられてきた具体的な条件の例は、文献に、例えば、Littke, A. F. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5343-6348; Alberati-Giani, D. et al. US 7,462,617; 及びRobl, J. A. US 5,072,023に見出され得る。例えば、反応は、好都合な不活性溶媒［例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又は芳香族炭化水素（例えば、トルエン）又はアセトニトリル又はジメトキシエタン）］中、触媒量のパラジウム触媒［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はビス（アセタート）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］の存在下、約８０℃〜約１８０℃の間の温度で、式９の化合物を式Ｒ２−ＳｎＡ３［式中、Ａは、低級アルキル基（例えば、メチル又はｎ−ブチル）を表す］の化合物で処理することにより実施され得る。
式１０［式中、Ｒ２は、カルボキサミド、又はインドール環に結合したカルボニル炭素を有するエステル官能基を表す］の化合物は、遷移金属−触媒化カルボニル化を伴うカップリング反応を使用して好都合に調製され得る。この方法に従って、式９の化合物は、密閉した管中、一酸化炭素ガス及び触媒量のパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））か、又はパラジウム触媒（例えば、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド）と配位子（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）との組み合わせの存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、約８０℃〜約１００℃の間の温度で、アミン（カルボキサミド生成物を与えるため）と一緒に、又は低級アルコール（カルボキシラートエステル生成物を与えるため）と一緒に加熱される。かかる反応に使用され得る具体的な条件の例は、文献に、例えばKumar, K.et al. Org. Letters 2004, 6, 7-10に見出され得る。
式１０［式中、Ｒ２は、アラルキル基（例えば、ベンジル基又は置換ベンジル基）を表す］の化合物は、Negishi反応のような遷移金属−触媒化カップリング反応を使用して好都合に調製され得る。この方法に従って、式９の化合物は、触媒量のパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））と配位子（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）の存在下であるか、又は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を使用し、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、約５０℃〜約９０℃の間の温度で、アラルキル亜鉛試薬と共に加熱される。かかる反応に使用され得る具体的な条件の例は、文献に、例えば、Ellsworth, B. A.et al. US 20110082165 Page 51に見出され得る。
式１０［式中、Ｒ２は、シアノメチル基を表す］の化合物は、トリブチルスタンナニル−アセトニトリルとの、又は低級アルキルシアノアセタートとの遷移金属−触媒化カップリング反応を使用して、好都合に調製され得る。トリブチルスタンナニル−アセトニトリルとの反応は、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリド又はビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド）の存在下、トルエン又はキシレン中、約１１０℃〜約１３０℃の間の温度で、式９の化合物をトリブチルスタンナニル−アセトニトリルで処理することにより実施され得る。かかる反応の条件は、文献に、例えば、Ettaoussi, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2012, 49, 310-323及びSong, D. et al. WO 2011117211 page 118に見出され得る。低級アルキルシアノアセタートとの反応は、密閉した管中、パラジウム触媒（例えば、ビス（tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０））、又はパラジウム触媒（例えば、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））と配位子（例えば、tert−ブチルホスフィン）との混合物、及び塩基（例えば、リン酸三ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、トルエン）中、約７０℃〜約１００℃の間の温度で、式９の化合物を低級アルキルシアノアセタートで処理することにより実施され得る。低級アルキルシアノアセタートがtert−ブチルシアノアセタートである場合、tert−ブチル基は、反応条件下、脱炭酸反応を経て、式１０［式中、Ｒ２は、シアノメチル基を表す］の所望の化合物を与え得る。低級アルキルシアノアセタートがメチルシアノアセタート又はエチルシアノアセタートである場合、追加の加水分解工程が必要であり、これは、パラジウム−触媒化カップリングの生成物をジメチルスルホキシド中の３M 塩酸と一緒に約７０℃で数時間、加熱することにより、好都合に実行される。かかる反応に使用され得る条件の例は、文献に、例えば、Alargova, R. G. et al. US 20120015999 page 10に見出すことができる。
式１１の本発明の化合物への式１０の化合物の変換は、任意の慣用の手順を使用して達成され得る。例えば、反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約室温〜混合物の約還流温度の間の温度で、式１０の化合物を、塩基（例えば、炭酸セシウム）と低級アルコール（例えば、メタノール）との混合物で処理することにより実施され得る。かかる反応に使用され得る条件の例は、文献に、例えば、Zhang, B and Wee. A. G. H. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; 及びTaka, N. et al. US 20120208811 page 55に見出すことができる。
Figure 0006263626
スキーム２に概説されるように、式１１の多くの化合物はまた保護基が式１０の化合物からではなく式９の化合物から除去される場合に、容易に入手可能であることは、有機合成の分野における平均的な当業者に容易に明らかであろう。
この方法に従って、脱保護反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約室温〜混合物の約還流温度の間の温度で、式９の化合物を、塩基（例えば、炭酸セシウム）と低級アルコール（例えば、メタノール）との混合物で処理することにより実施され得る。かかる反応に使用され得る条件の例は、文献に、例えば、Zhang, B and Wee. A. G. H. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; 及びTaka, N. et al. US 20120208811 Page 55に見出すことができる。
次に式１２の得られた化合物は、式９の化合物のSuzuki反応に関して先に記載された条件下、式Ｒ２−Ｂ（ＯＨ）２の化合物で処理されて、式１１の所望の化合物を与え得る。
式１１［式中、Ｒ２は、Ｎ−結合複素環（例えば、ピラゾール−１−イル）を表す］の化合物はまた、スキーム２を使用して好都合に調製され得る。この方法に従って、式１２の化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、かつＬ−プロリンの存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、約１００℃〜約１３０℃の間の温度で、Ｎ−結合複素環（例えば、ピラゾール）で処理される。かかる反応に使用され得る条件の例は、文献に、例えば、Sun, X. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3671-3675 Supplemental Information; 及びYokotani, J. et al. US 20110275797 page 31に見出すことができる。
Figure 0006263626
式２１［式中、Ｒ３は、第二級アミノ基（例えば、ジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ）又は環状第二級アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリン−４−イル、１−メチル−ピペラジン−４−イルなど）を表す」の化合物は、スキーム３に概説されている方法を使用して調製され得る。この方法に従って、式１３の化合物（これは、Castro Pineiro, J. L. et al. US 6187805 Column 15に概説されている手順に従って、又は以下の実施例に記載されている手順を使用して調製され得る公知の化合物である）である、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−メタノールは、式１４の対応するクロロメチルインドール誘導体へ変換される。これが、アミンとの置換反応を経て、式１５の化合物を与える。一連のカルボキシル化、エステル化、及びアセトニトリルのアニオンとの反応により、その後、式１８のシアノアセチル誘導体を与える。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により、式１９のアクリロニトリル誘導体を与え、これが、式８のアリールヒドラジンとの反応を経て、式２０のアミノピラゾール誘導体を与える。次にフェニルスルホニル保護基の除去により、式２１の本発明の化合物を与える。
式１３の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約室温の温度で、メタンスルホニルクロリドで処理されて、式１４の化合物を与え得る。
式１４の化合物は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、約５０℃〜約８０℃の間の温度で、第二級アミン（例えば、ジアルキルアミン（例えば、ジメチルアミン塩酸塩又はジエチルアミン）又は環状第二級アミノ基（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、又は１−メチル−ピペラジン）で処理されて、式１５のアミンを与え得る。
次に式１５の化合物は、テトラヒドロフラン中、低温（例えば、約−７８℃）で、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド）で処理され、かつ対応するアニオンは、過剰量の固体の二酸化炭素で処理され得、式１６のカルボン酸を与え得る。
式１７のメチルエステルへの式１６のカルボン酸の変換は、有機合成の分野における平均的な当業者に周知である種々の方法の一つを使用して達成され得る。多くの適切な手法がGreene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P. G. M and Greene, T. W., 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006, pages 553 et seq.］に列挙されている。例えば、変換は、無溶媒又は不活性溶媒（例えば、ベンゼン）中のいずれかで、約５０℃〜約還流温度の間の温度で、式１６のカルボン酸を塩素化剤（例えば、塩化チオニル）で処理することにより好都合に実施され得る。次に、得られた酸クロリドは、塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はピリジン）の存在下、溶媒としてメタノールを用いるか又は不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のいずれかで、約室温にて、メタノールで処理されて、式１７のエステルを与え得る。
式１７の化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、低温（例えば、−７８℃）で、式１７の化合物をアセトニトリルと強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジド）との混合物で処理することにより、式１８のシアノアセチル誘導体へ好都合に変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 Page 163に見出され得る。
式１８の化合物は、不活性溶媒（例えば、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）又はテトラヒドロフラン）中、約室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理により、式１９のアクリロニトリル誘導体へ変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 page 163に見出され得る。
式１９のアクリロニトリル誘導体は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール又はイソプロパノール）中、溶媒の約還流温度で、式８［式中、Ｒ１は、式Ｉの属において上記のとおりである］の中間体での処理により、式２０のアミノピラゾール誘導体へ変換され得る。かかる反応の条件は、特許文献に、例えば、Taka, N. et al. US 20120208811 Page 94に見出され得る。
式２１の本発明の化合物への式２０の化合物の変換は、任意の慣用の手順を使用して達成され得る。例えば、反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約室温〜混合物の約還流温度の間の温度で、式２０の化合物を、塩基（例えば、炭酸セシウム）と低級アルコール（例えば、メタノール）との混合物で処理することにより実施され得る。かかる反応に使用され得る条件の例は、文献に、例えば、Zhang, B and Wee. A. G. H. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 4597-4608 Supplementary Information; Alam, M. et al. US 20110071150 page 54; 及びTaka, N. et al. US 20120208811 Page 55に見出すことができる。
Figure 0006263626
式８［式中、Ｒ１は、式Ｉの属において上記のとおりである］の中間体は、スキーム４に従って調製され得る。式２２の化合物である、４−クロロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンは、式２３のフェノール誘導体との芳香族求核置換反応を経て、式２４の化合物を与える。式２４の化合物中のニトロ基の還元、続く、ジアゾ化そして還元により、式８のアリールヒドラジン誘導体を与える。
４−クロロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（２２）は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で、場合によりマイクロ波照射下、式２３のフェノールで処理されて、式２４のニトロ化合物を与え得る。かかる反応に使用され得る特定の条件の例は、文献に、例えば、Chee, G.-L et al. US 20040266738 Page 5; 及びCui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831に見出され得る。
式２４の化合物のニトロ基の還元は、有機合成の分野における平均的な当業者に周知の様々な手順を使用して達成されることができる。これらの手順の多くが、Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, pp. 823 et seqに概説されている。一つの好都合な手法は、貴金属触媒（例えば、パラジウム−担持−炭素）の存在下、溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール））中、水素約１気圧〜水素約３気圧の間の圧力で、約室温にて、式２４の化合物を水素ガスで処理することである。かかる反応に使用され得る特定の条件の例は、文献に、例えば、Chee, G.-L et al. US 20040266738 Page 5; 及びSchoenafinger, K. et al. US 20030236288 Page 18に見出され得る。
式２５の化合物のアニリン基のジアゾ化及び還元は、任意の慣用の手順を使用して実施され得る。例えば、反応は、無機酸（例えば、塩酸）の存在下、約５℃未満、好ましくは約０℃未満の温度で、式２５の化合物を水溶液中の亜硝酸ナトリウムで処理することにより、続いて、ほぼ同じ温度で還元剤（例えば、塩化スズ（II）又は亜ジチオン酸ナトリウム）の添加により、好都合に実施される。かかる反応に使用され得る特定の条件の例は、文献に、例えば、Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 page 47; Rewolinski, M. V. et al. WO 2009055721 page 82;及びSchoenafinger, K. et al. US 20030236288 page 18に見出され得る。
医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透向上剤を含み得る）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に応じて調整することができる慣用の１日の投与レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物（１種又は複数）ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１つ以上の慣用の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にされ得る。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又はそれら無しで含み得、単位剤形は、用いられる１日用量の意図される範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体剤として；又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で用いられ得る。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（１種又は複数）（w/w）を含有するだろう。用語「製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方を含むことを意図し、当業者であれば、ターゲット臓器又は組織ならびに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、活性成分が異なる製剤中に存在できることが理解されよう。
用語「賦形剤」は、本明細書で使用されるとき、一般的に安全であり、非毒性でかつ生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、医薬組成物の調製において有用な化合物を指し、そして、動物用の使用及びヒトの薬学的使用に許容し得る賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的に、意図する投与経路及び標準的な薬務に関連して選択される１つ以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して、投与される。
「薬学的に許容し得る」は、一般に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、医薬組成物を調製する際に有用であるものを意味し、動物用ならびにヒト用の薬学的使用に許容され得るものを含む。
また、活性成分の「薬学的に許容し得る塩」形態は、まず非塩形態において存在しなかった望ましい薬物動態特性を活性成分に付与し得、更に体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響さえも与え得る。化合物の「薬学的に許容し得る塩」という語句は、薬学的に許容され得かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。かかる塩は、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）によって置き換えられている場合；又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位した場合のいずれかで形成される塩を含む。
固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る、１種以上の物質であり得る。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。好適な担体は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含む。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
また液体製剤は、経口投与に好適であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製され得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアのような乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性材料及び他の周知の懸濁剤と共に水に分散させることによって調製されることができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えば、ボーラス注入又は持続注入によって）用に製剤化され得、アンプル剤、充填済シリンジ、少量輸液の単位投与形態で、又は保存剤を添加した多回投与容器で、提示され得る。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁液、溶液、又は乳液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、そして、保存剤、湿潤剤、乳化剤、若しくは懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤のような調合剤（formulatory agent）を含有し得る。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によって、又は適切な溶剤（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）を用いて使用前に構成するための溶液から凍結乾燥させることによって得られる、粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に好適な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ワックスは、まず融解させ、そして、例えば撹拌によって、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を簡便な大きさの型に注ぎ入れ、冷却させて固化させる。
本発明の化合物は、膣内投与するために製剤化され得る。活性成分に加えてかかる担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又は噴霧剤は、適切であることが当該技術分野において公知である。
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。製剤は、単回投与又は多回投与の形態で提供され得る。滴瓶又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって、達成され得る。
本発明の化合物は、特に気道への、鼻内投与を含むエアゾール投与用に製剤化され得る。化合物は、一般的に、小さな粒子サイズ（例えば、ほぼ５ミクロン以下）を有する。かかる粒子サイズは、当該技術分野において公知の手段によって（例えば、微粒子化によって）、得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素、又は他の適切な気体のような適切な噴射剤と共に加圧パックで提供される。エアゾールはまた、簡便には、レシチンのような界面活性剤を含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御され得る。代替的には、活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンの）中の単位投与形態で、あるいは、吸入器によりそこから粉末が投与され得るブリスターパックで、提示され得る。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与のために適合された腸溶性コーティングを用いて、調製され得る。例えば、本発明の化合物を、経皮又は皮下の薬物送達デバイス中に製剤化することができる。これら送達系は、化合物の持続放出が必要であるときに、及び処置レジメンの患者のコンプライアンスが重要であるときに、有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着されていることが多い。また、関心対象の化合物は、浸透促進剤（例えば、アゾン（Ａｚｏｎ）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質溶解性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ酢酸）中に化合物を封入する。
好適な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なわせたりすることなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示範囲内で製剤を改変し得る。
本化合物を水又は他の溶剤により可溶性にするための改変は、例えば、軽微な改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成され得、これらは十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。また、患者に最大の有益な効果を与えるように本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを改変することも十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用されるとき、個体における疾患の症状を低減するのに必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定のケースにおける個々の要求に対して調整される。その投薬量は、処置されるべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、ならびに担当医の選好及び経験のような多数の要因に依存して、広い範囲で変動し得る。経口投与の場合、単独療法及び／又は併用療法において、１日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg（体重）の一日投薬量が適切であるはずである。好ましい一日投薬量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg（体重）、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg（体重）、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg（体重）である。したがって、７０kgのヒトに投与する場合、投薬量の範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。一日投薬量は、単回投薬量として、又は典型的に１日当たり１〜５回の分割投薬量で、投与することができる。一般的に、処置は、化合物の最適用量未満のより少ない投薬量で始められる。その後、個々の患者についての最適な効果に達するまで、少しずつ投薬量を増加させる。本明細書に記載される疾患を処置することにおける通常の技術を有する者は、過度の実験を行うことなく、そして、個人の知識、経験、及び本願の開示に照らして、所与の疾患及び患者についての本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形にある。かかる形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装製剤であることができ、該包装は、個別量の製剤を含有する（例えば、パッケージ化された、錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉末剤）。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤であることができるし、あるいはそれは、パッケージ化された形態中の適切な数のこれらのいずれかのものであることができる。
適応症及び処置方法
一般式Ｉの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化により、ホスホリパーゼ−Ｃγが活性化され、これは、続いて、前炎症性メディエーターの放出を刺激する。式Ｉの化合物は、関節炎、ならびに他の抗炎症及び自己免疫疾患の処置において有用である。したがって、式Ｉに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｉの化合物は、細胞内のＢｔｋを阻害するため及びＢ細胞の発生を調節するために有用である。本発明は更に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を含む。
本明細書に記載する化合物は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳類において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞増殖阻害に応答する疾患を含む、キナーゼ阻害に応答する１つ以上の疾患を処置するために有用であることができる。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用によりＢｔｋ活性が阻害され、よって、これらの化合物の薬学的有用性が得られると考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳類（例えば、ヒト）を処置する方法であって、かかる疾患を有する哺乳類に、有効量の本明細書に提供する少なくとも１つの化学的実体を投与することを含む方法を、含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることにより、又は理論的に、バイオアベイラビリティを計算することによって、実験的に確認され得る。Ｂｔｋに加えて影響を受け得る他のキナーゼとしては、他のチロシンキナーゼ及びセリン／スレオニンキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
キナーゼは、増殖、分化、及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において、顕著な役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患を含む広範囲の疾患、ならびに急性炎症反応に関与している。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的とする新規薬物を同定するための重要な機会を提供する。
一実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、あるいは急性炎症反応を有する患者を処置する方法を含む。
本発明に係る化合物及び組成物を用いて影響を受ける可能性がある自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、及び移植された器官の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血性及び血小板減少性の状態、グッドパスチャー症候群（ならびに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、ならびに重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される少なくとも１つの化学的実体を抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的な及びＣＯＸ−２特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、ならびにメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ならびにヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。また、ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的インヒビターが挙げられる。
幾つかの実施態様において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸、すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリン及びマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
また、抗炎症剤は、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであり得る。
更なる実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィン等の金化合物である。
また本発明は、抗炎症剤が、ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター（例えば、メトトレキサート）又はジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、レフルノミド）のような代謝インヒビターである実施態様を含む。
本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（entanercept））、又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。
本発明の更に他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である組み合わせに関する。
ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリーセル白血病、多発性骨髄腫、慢性及び急性の骨髄性白血病、ならびに慢性及び急性のリンパ性白血病を含むがこれらに限定されない、Ｂ細胞悪性腫瘍の病理に関与している。
ＢＴＫは、Ｂ系統リンパ系細胞における、Ｆａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル複合体（ＤＩＳＣ）のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼの逆アポトーシス促進効果と、ＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス制御機構とのバランスに帰し得る（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656)。
またＢＴＫインヒビターは、化学増感剤として有用であり、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物との組み合わせにおいて有用であることが発見された。化学増感ＢＴＫインヒビターとの組み合わせにおいて用いることができる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼIIインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、及び生物剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、及びサイトカイン）が挙げられる。
またＢｔｋ活性は、９番及び２２番染色体の部分の転座から生じるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病と関連している。この異常性は、慢性骨髄性白血病において一般的に観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞においてアポトーシスを回避する下流の生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化される。(N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852)。
処置方法
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、炎症性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、癌を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本願は、式Ｉのいずれか１つのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、該Ｂｔｋインヒビター化合物が、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す、方法を提供する。
上記方法の１つの変形例では、Ｂｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
上記方法の別の変形例では、該化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
本願は、炎症性病態を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の抗炎症化合物を式ＩのＢｔｋインヒビター化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
本願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の抗炎症化合物を式ＩのＢｔｋインヒビター化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
本願は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法であって、それを必要としている患者に治療有効量の式ＩのＢｔｋインヒビター化合物を投与することを含む、方法を提供する。
実施例
一般的な略語
一般的に使用される略語には、以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（II）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（II）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、sec−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、ならびにＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（sec−）、三級（tert−）、及びネオを含む慣用の命名法は、アルキル部分と共に用いられるとき、それらの慣例の意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
一般的条件
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって、市販の出発物質で始めて調製することができる。以下の概要は、かかる化合物を調製するのに適切な反応スキームである。更なる例示は、具体的な実施例に見出すことができる。
調製用実施例
特定の略語
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＣＯ２ 二酸化炭素
Ｃｏｎｃ 濃縮
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＣｌ 塩酸
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＮＯ２ 亜硝酸ナトリウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（II）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
一般的な実験の詳細
試薬は、Aldrich、Oakwood、Matrix、又は他の供給業者から購入し、更に精製することなく用いた。加熱のためにマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを用いて実施した。数ミリグラム〜数グラムの規模の精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離のような当業者に公知の方法によって実施し；また場合によっては、分取フラッシュカラム精製を、CombiFlashシステムで溶離させる使い捨ての予め充填されたマルチグラムシリカゲルカラム（RediSep）の使用によって達成した。また、Biotage（商標）及びISCO（商標）も、本発明において中間体の精製のために使用し得たフラッシュカラム装置である。
化合物の同定及び純度の判断のために、以下のシステムを用いて、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを記録した。質量スペクトルの測定について、システムは、Micromass Platform II分光計：ポジティブモードのＥＳイオン化（質量範囲：１５０〜１２００）からなる。以下のＨＰＬＣシステムを用いて同時クロマトグラフィー分離を成し遂げた：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配：３分間で１０％Ｂから９０％Ｂ；平衡時間：１分間；流速：２mL/分。
また式１で表される多くの化合物は、当業者に周知の方法を用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。場合によっては、Shimadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeap自動注入装置に取り付けられたGilson 215コレクターを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを用いて、分取ＨＰＬＣ精製を実施した。化合物は、陽イオン検出のＬＣ／ＭＳ検出を用いて溶離流から回収した：Ｃ−１８カラム（２．０×１０cm、２０mL/分で溶離）からの化合物の溶離は、１０分間にわたる、溶媒（Ａ）０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び溶媒（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルの適切な線形勾配モードを用いて行った。ＨＰＬＣシステムに注入するために、粗サンプルをメタノール、アセトニトリル、及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。
１Ｈ−ＮＭＲ特徴づけを、Bruker又はVarian 300若しくは400MHz ＮＭＲ分光計を用いて実施した。
本発明の化合物は、公知の技術に従って合成してもよい。以下の実施例及び参照文献は、本発明の理解を助けるために提供される。しかし、実施例は、本発明を限定することを意図するものではなく、本発明の真の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載される。実施例における最終生成物の名称は、Isis AutoNom 2000を用いて生成した。
中間体の調製
中間体１
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
Figure 0006263626
工程１： ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン
Figure 0006263626
ＤＭＦ（１０mL）中の４−クロロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（５ｇ、２９．１mmol）、２，３−ジフルオロフェノール（４．５５ｇ、３５．０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．２ｇ、４３．７mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、密閉管中で１５０℃にて３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３００mL）を加え、混合物を水（１５０mL）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（５．６ｇ、７２％）を明黄色の油状物として与えた。
工程２： ４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン
Figure 0006263626
ＭｅＯＨ（５５mL）中の４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（５．２８ｇ、１９．９mmol）とパラジウム−担持−炭素（５８７mg）との混合物を、Parrシェーカー中で水素３０psi下、４時間振盪した。混合物を、Celiteを通して濾過し、CeliteをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン（４．５６ｇ、９７％）を与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した。
工程３： ［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン
Figure 0006263626
ＭｅＯＨ（１mL）及び水（２mL）中の４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニルアミン（５４６mg、２．３２mmol）と濃ＨＣｌ（０．６mL）との混合物を、氷浴中で冷却した。水（０．４mL）中のＮａＮＯ２（１６８mg、２．４４mmol）の溶液をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を、濃ＨＣｌ（５mL）中の塩化スズ（II）二水和物（２．２５ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液にピペットで移し、混合物を４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４mL）を加え、続いてｐＨが７〜８に達するまで、１０M ＮａＯＨを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空下で１時間乾燥させた。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、固体を濾別し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン（４９５mg、６８％）を黄色の油状物として与えた。この物質を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
中間体２
３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
ＭｅＯＨ（７mL）及び水（５mL）中の３−（４−アミノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（これは、Akama, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2129-2132に記載されているように調製され得る；２．２ｇ、９．８mmol）と濃ＨＣｌ（３．５mL）との混合物を、氷浴中で冷却した。水（６mL）中のＮａＮＯ２（１．３５ｇ、１９．６mmol）の溶液をゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を、濃ＨＣｌ（７mL）中の塩化スズ（II）二水和物（８．８５ｇ、３９．２mmol）の撹拌した溶液にピペットで移し、混合物を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０mL）を加え、続いてｐＨが７〜８に達するまで１０M ＮａＯＨを加えた。水（１００mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２．２ｇ、９４％）を油状物として与えた。この物質を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
実施例Ｉ−１
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： １−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006263626
ＤＩＰＥＡ（２．６mL、１４．８mmol）及びＭｅＯＨ（３mL、７４．２mmol）を、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルクロリド（これは、Mahboobi, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3101-3115に記載されているように調製され得る；１．９７ｇ、４．９４mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ、９１％）を与えた。
工程２： ３−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006263626
ＴＨＦ（２５mL）中のメチル ４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（９７０mg、２．４６mmol）及びアセトニトリル（７７０μL、１４．８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（２M ／ＴＨＦ）（２．５mL、５mmol）を５分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０mL）を加えた。水（１５０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６５０mg、６６％）を泡状物として与えた。
工程３： （Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
Figure 0006263626
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４６５mg、３．９mmol）を、トルエン（２０mL）中の３−（４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソプロパンニトリル（１．２１ｇ、３．００mmol）の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（１．０６ｇ、７７％）を黄色の泡状物として与えた。
工程４： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン（これは、中間体１について記載されているように調製され得る；８１６mg、３．２６mmol）、（Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（６５０mg、１．４２mmol）及びＥｔＯＨ（２５mL）の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（８２０mg、８７％）を泡状物として与えた。
工程５： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２７５mg、０．４１４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５４０mg、１．６６mmol）、ＴＨＦ（１０mL）及びＭｅＯＨ（５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２１０mg、９７％）をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.42 (m, 4 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 7.09 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.96 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２３、観測値５２２．９。
実施例Ｉ−２
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；３０mg、０．０４５mmol）、フェニルボロン酸（１１mg、０．０９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．２mg、０．００４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２５mg、０．１８mmol）、水（０．５mL）、トルエン（１mL）、及びＥｔＯＨ（１mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２８mg、９４％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２８mg、０．０４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１．４mg、０．１３mmol）、ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２０mg、８６％）を明黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 3 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.23 (dd, J=6.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.92 (dt, J=8.1, 2.6 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２１、観測値５２１．１。
実施例Ｉ−３
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；９５mg、０．１４mmol）、チオフェン−３−ボロン酸（３７mg、０．２９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．５mg、０．０１４mmol）、Ｋ２ＣＯ３（７９．２mg、０．５７mmol）、水（１．５mL）、トルエン（３mL）、及びＥｔＯＨ（３mL）の混合物を９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（９４mg、９２％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（９４mg、０．１４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７mg、０．４２mmol）、ＴＨＦ（６mL）及びＭｅＯＨ（３mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（７０mg、８８％）をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.03 - 7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２７、観測値５２７。
実施例Ｉ−４
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
ＤＭＳＯ（２mL）中の｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；１００mg、０．１５mmol）、ピラゾール（２０．５mg、０．３mmol）、Ｌ−プロリン（７mg、０．０６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６mg、０．０３mmol）、及びＫ２ＣＯ３（６２．５mg、０．４５mmol）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。混合物を１３０℃で４０時間加熱し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（６mg、８％）を黄色の粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.44 (br. s., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 (dd, J=2.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.03 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 2 H), 6.57 - 6.59 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１１、観測値５１１。
実施例Ｉ−５
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；６０mg、０．０９mmol）、２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（６７．５mg、０．１８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４mg、０．００９mmol）、及びトルエン（２mL）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（４６mg、７６％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（４６mg、０．０７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．４mg、０．２１mmol）、ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（３２mg、８８％）をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (br. s., 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.73 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=3.5, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.36 - 7.39 (m, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.20 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２７、観測値５２６．９。
実施例Ｉ−６
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロアセタート塩
Figure 0006263626
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；９４mg、０．１８mmol）、モルホリン（３１３mg、３．６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２．３mg、０．０５４mmol）、及びＴＨＦ（１０mL）の混合物中に、５分間泡立て入れた。管を密閉し、９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロアセタート塩（２４mg、２４％）を明黄色の粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 3 H), 7.18 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.15 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 3.41 - 4.00 (m, 8 H), 2.17 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５５８、観測値５５８。
実施例Ｉ−７
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；６５mg、０．０９８mmol）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸塩酸塩（３２mg、０．１９６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．３mg、０．０１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５４．２mg、０．３９mmol）、水（１mL）、トルエン（２mL）、及びＥｔＯＨ（２mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え，混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３１mg、４８％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［１−ベンゼンスルホニル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３１mg、０．０４６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０．８mg、０．１９mmol）、ＴＨＦ（１．５mL）及びＭｅＯＨ（０．７５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（２１mg、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H), 7.22 (dd, J=6.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 7.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 6.86 - 6.96 (m, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２５、観測値５２５。
実施例Ｉ−８
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；６４mg、０．０９７mmol）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（７１mg、０．１９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．１mg、０．０１mmol）、及びトルエン（２mL）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２７mg、４２％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（２７mg、０．０４１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３．２mg、０．１６mmol）、ＴＨＦ（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（１９mg、７９％；純度８８％）をオフホワイトの固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (br. s., 1 H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.91 (d, J=18.1 Hz, 3 H), 7.44 - 7.65 (m, 3 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.04 - 7.18 (m, 2 H), 7.01 - 7.04 (m, 1 H), 6.88 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５２２、観測値５２２。
実施例Ｉ−９
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；６５mg、０．０９８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８mg、０．０１２mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Aldrich；９mg、０．０２２mmol）、及びＴＨＦ（２mL）の混合物を、アルゴンで３分間フラッシュし、次に室温で５分間撹拌した。ベンジル亜鉛（II）ブロミド（Aldrich；ＴＨＦ中０．５M ；０．３mL；０．１５mmol）を加え、混合物を７５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（６６mg、８２％）を油状物として与えた。
工程２： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（６３mg、０．０９３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２mg、０．３７mmol）、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（４２mg、８４％）を黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (br. s., 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 8 H), 7.25 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 2 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 6.91 - 7.04 (m, 4 H), 4.36 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５３５、観測値５３６。
実施例Ｉ−１０
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；５５mg、０．１０５mmol）、tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（４４．６mg、０．２１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．１mg、０．０１１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５８．１mg、０．４２mmol）、水（０．７５mL）、トルエン（１．５mL）、及びＥｔＯＨ（１．５mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（３０mg、５６％）を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (br. s., 1 H), 11.78 (s, 1 H), 8.39 - 8.47 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.23 - 7.49 (m, 7 H), 7.17 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.99 - 7.13 (m, 2 H), 6.90 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１１、観測値５１１。
実施例Ｉ−１１
３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；５５mg、０．１０５mmol）、３−シアノフェニルボロン酸（３０．９mg、０．２１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．１mg、０．０１１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５８．１mg、０．４２mmol）、水（０．７５mL）、トルエン（１．５mL）、及びＥｔＯＨ（１．５mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル（３８mg、６６％）を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 2 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 7.02 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４６、観測値５４６。
実施例Ｉ−１２
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；５５mg、０．１０５mmol）、３−クロロフェニルボロン酸（３２．９mg、０．２１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．１mg、０．０１１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５８．１mg、０．４２mmol）、水（０．７５mL）、トルエン（１．５mL）、及びＥｔＯＨ（１．５mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（５４mg、８７％）を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (br. s., 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.71 (t, J=1.8 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J=7.5, 1.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.41 - 7.47 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=7.3, 1.0 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５５５、観測値５５５。
実施例Ｉ−１３
３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
工程１： ３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程４に記載されているように調製され得る；６５mg、０．０９８mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８mg、０．０１２mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Aldrich；９mg、０．０２２mmol）、及びＴＨＦ（２mL）の混合物を、アルゴンで３分間フラッシュし、次に室温で５分間撹拌した。（３−シアノ−ベンジル）亜鉛（II）ブロミド（Aldrich；ＴＨＦ中０．５M ；０．３mL；０．１５mmol）を加え、混合物を７５℃で２時間加熱した。水（３mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（６４mg、９３％）を油状物として与えた。
工程２： ３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（６４mg、０．０９２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９mg、０．３７mmol）、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（４０mg、７８％）を黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (br. s., 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 3 H), 7.43 (dd, J=11.2, 8.2 Hz, 2 H), 7.30 - 7.36 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.10 (ddd, J=15.2, 8.7, 5.9 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.90 - 6.98 (m, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５６０、観測値５６０．１。
実施例Ｉ−１４
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
工程１： ３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−（４−ヒドラジノ−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（これは、中間体２について記載されているように調製され得る；７８９mg、３．３mmol）、（Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（これは、実施例Ｉ−１の工程３に記載されているように調製され得る；５１０mg、１．１１mmol）及びＥｔＯＨ（３０mL）の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（５９８mg、８２％）を泡状物として与えた。
工程２： ３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（４５０mg、０．６９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９９mg、２．７６mmol）、ＴＨＦ（１５mL）及びＭｅＯＨ（７．５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを与えた。
工程３： ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（５５mg、０．１０７mmol）、１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA；４５．５mg、０．２２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．４mg、０．０１１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５９．３mg、０．４３mmol）、水（０．７５mL）、トルエン（１．５mL）、及びＥｔＯＨ（１．５mL）の混合物を、９０℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３０mg、５６％）を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.04 (br. s., 1 H), 11.78 (s, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 3 H), 7.35 - 7.52 (m, 4 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 6.92 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２２Ｎ７Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５００、観測値５００。
実施例Ｉ−１５
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（これは、実施例Ｉ−１４の工程２に記載されているように調製され得る；５３mg、０．１０mmol）、モルホリン（１８０mg、２．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．９mg、０．０３１mmol）、及びＴＨＦ（１０mL）の混合物中に、５分間泡立て入れた。管を密閉し、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（２１mg、３７％）を明黄色の粉末として与えた。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ２７Ｎ６Ｏ４の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４７、観測値５４６．９。
実施例Ｉ−１６
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（これは、実施例Ｉ−１４の工程２に記載されているように調製され得る；５３mg、０．１０mmol）、１−メチルピペラジン（１５５mg、１．５５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．９mg、０．０３１mmol）、及びＴＨＦ（１０mL）の混合物中に、５分間泡立て入れた。管を密閉し、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（３２mg、５５％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３０Ｎ７Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５６０、観測値５６０。
実施例Ｉ−１７
３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
工程１： ３−（４−｛５−アミノ−４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（これは、実施例Ｉ−１４の工程１に記載されているように調製され得る；６５mg、０．１０mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８mg、０．０１２mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Aldrich；９mg、０．０２２mmol）、及びＴＨＦ（２mL）の混合物を、アルゴンで５分間フラッシュし、次に室温で５分間撹拌した。（３−メトキシ−ベンジル）亜鉛（II）ブロミド（Aldrich；ＴＨＦ中０．５M ；０．３mL；０．１５mmol）を加え、混合物を７５℃で２時間加熱した。水（３mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（６２mg、９０％）を油状物として与えた。
工程２： ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−（４−｛５−アミノ−４−［１−ベンゼンスルホニル−４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（６２mg、０．０８９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６mg、０．３６mmol）、ＴＨＦ（５mL）及びＭｅＯＨ（２．５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４１mg、８３％）を黄色の泡状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.44 - 7.56 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91 - 7.08 (m, 5 H), 6.77 - 6.87 (m, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５５４、観測値５５４．１。
実施例Ｉ−１８
２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006263626
一酸化炭素ガスを、密閉可能な管中の｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（これは、実施例Ｉ−１の工程５に記載されているように調製され得る；２００mg、０．３８mmol）、ＭｅＯＨ（２．５mL、６２mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３２mg、０．１１５mmol）、及びＴＨＦ（２０mL）の混合物中に５分間泡立て入れた。管を密閉し、９０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル（１０１mg、４５％；純度８５％）を油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.52 (br. s., 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.35 (m, 3 H), 7.19 (s, 2 H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 3 H), 6.94 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.90 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５０３、観測値５０２．９。
実施例Ｉ−１９
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
工程１： （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 0006263626
１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール（これは、Bell, I. M. et al. WO 2007061694 Page 103に記載されているように調製され得る；５．１８ｇ、５９．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３７ｇ、１．１９mmol）、及びＴＨＦ（１２５mL）を含有している密閉した管に、一酸化炭素４０psiを入れた。混合物を９５℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．６７ｇ、６１％）を泡状物として与えた。
工程２： （１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノール
Figure 0006263626
ＴＨＦ（５０mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．０７ｇ、５．５９mmol）の溶液を、−２０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２M ；６．２mL、１２．４mmol）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ（２０mL）を加えた。ＮａＢＨ４（６３４mg、１６．８mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００mL）を加え、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノール（１．４１ｇ、８８％）を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
工程３： １−ベンゼンスルホニル−４−クロロメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0006263626
ＤＩＰＥＡ（３．１７ｇ、２４．５mmol）及びメタンスルホニルクロリド（１．６９ｇ、１４．７mmol）を、ＴＨＦ（４０mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−メタノール（１．４１ｇ、４．９１mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロメチル−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、９３％）を油状物として与えた。
工程４： １−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール
Figure 0006263626
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロメチル−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、４．５８mmol）、モルホリン（１．２mL、１３．７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３．１６ｇ、２２．９mmol）及びＣＨ３ＣＮ（６０mL）の混合物を、６５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５０mL）を加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ、８９％）を油状物として与えた。
工程５： １−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Figure 0006263626
ＴＨＦ（１２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール（６００mg、１．６８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M ；１．７mL、３．４mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。過剰量の固体ＣＯ２を加えた。−７８℃で３０分間の後、反応混合物を室温に温め、２N ＨＣｌを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０mL）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６７０mg、９９％）を泡状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
工程６： １−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0006263626
１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６７０mg、１．６７mmol）とＳＯＣｌ２（１０mL、１３７mmol）との混合物を、１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を真空下で１時間乾燥させた。ＴＨＦ（２０mL）を、続いてＭｅＯＨ（１．５mL）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４８６mg、７０％）を油状物として与えた。
工程７： ３−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006263626
１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（４８６mg、１．１７mmol）、ＣＨ３ＣＮ（０．３７mL、７．０mmol）及びＴＨＦ（１０mL）の混合物を、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２M ；１．２mL、２．４mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）を、次に水（５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５０６mg、９３％）を油状物として与え、これを更なる精製をせずに次の工程で直接使用した。
工程８： （Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル
Figure 0006263626
３−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（５０６mg、１．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２１mL、１．５５mmol）、及びトルエン（１０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（２８５mg、５０％）を黄色の泡状物として与えた。
工程９： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−ヒドラジン（これは、中間体１について記載されているように調製され得る；１３０mg、０．５２mmol）、（Ｅ）−２−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（６０mg、０．１２５mmol）、及びＥｔＯＨ（１０mL）の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（５６mg、６５％）を油状物として与えた。
工程１０： ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
Figure 0006263626
｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（１−ベンゼンスルホニル−４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（５６mg、０．０８２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３mg、０．４１mmol）、ＴＨＦ（４mL）及びＭｅＯＨ（２mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン（３５mg、７９％）を明黄色の油状物として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 2 H), 3.75 (br. s., 4 H), 2.54 (br. s., 3 H), 2.20 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５４４、観測値５４４．１。
実施例Ｉ−２０
３−｛４−［５−アミノ−４−（４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
工程１： ３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（これは、実施例Ｉ−１４の工程１について記載されているように調製され得る；１０７mg、０．１６４mmol）、tert−ブチルシアノアセタート（８１mg、０．５７mmol）、ビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Strem Chemicals；２９．５mg、０．０５８mmol）、リン酸三ナトリウム（１２１mg、０．７４mmol）及びトルエン（２mL）の混合物を密閉管中、１００℃で一晩加熱した。水（２mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（３４mg、３４％）を油状物として与えた。
工程２： ３−｛４−［５−アミノ−４−（４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（３４mg、０．０５６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．４mg、０．２５mmol）、ＴＨＦ（４mL）及びＭｅＯＨ（２mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［５−アミノ−４−（４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（１１mg、４２％）を明黄色の固体として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.38 (br. s., 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.46 - 7.58 (m, 4 H), 7.31 - 7.45 (m, 7 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 2.25 (s, 4 H). ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２１Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］４７３、観測値４７３。
実施例Ｉ−２１
２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセタート塩
Figure 0006263626
３−｛４−［５−アミノ−４−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（これは、実施例Ｉ−１４の工程２に記載されているように調製され得る；１６０mg、０．３１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８mg、０．０９４mmol）、メチルアミン（ＴＨＦ中２M ；２mL、４mmol）及びＴＨＦ（２０mL）を含有している密閉した管に、一酸化炭素３０psiを入れた。混合物を９５℃で一晩加熱し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛５−アミノ−１−［４−（３−シアノ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルアミドトリフルオロアセタート塩（７３mg、４８％）をオフホワイトの凍結乾燥粉末として与えた。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.43 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.89 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.44 - 7.55 (m, 3 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H). ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２の計算値［（Ｍ＋Ｈ）＋］５１１、観測値５１１。
生物学的実施例
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
このアッセイは、濾過を通した放射性３３Ｐリン酸化生成物の捕捉である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用により、ペプチド基質がリン酸化される。ビオチン化生成物を、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。全ての結合している放射標識された生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
アッセイするプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。本明細書に報告する濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ（Burdick and Jackson）中の１０〜１００μM 化合物、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓタグ付き、完全長）、３０μM ペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mM グリセロール−２−リン酸（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/mL ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma)、1μCi ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、１％リン酸を含む２M ＮａＣｌ（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、１化合物当たり１０個のデータ点から計算する。１つの対照化合物及び７つの未知インヒビターを各プレートにおいて試験し、各プレートで２回測定した。典型的には、化合物は、１００μM で始まり３nM で終わる半対数（half-log）で希釈を行った。対照化合物は、スタウロスポリンであった。バックグラウンドは、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性は、ペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコールを用いて、Ｂｔｋ阻害を決定した。
１） サンプルの調製： 試験化合物を、アッセイバッファ（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）中、半対数増分で希釈した。
２） ビーズの調製：
ａ．）５００ｇで遠心分離することによってビーズを濯ぐ。
ｂ．）該ビーズをＰＢＳ及びＥＤＴＡで再構成して、２０％ビーズスラリーを生成する。
３） ３０℃で１５分間、基質を含まない反応ミックス（アッセイバッファ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）、及び基質を含むミックス（アッセイバッファ、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）をプレインキュベートする。
４） アッセイを開始するために、酵素バッファ（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中、Ｂｔｋ １０μL及び試験化合物１０μLを室温で１０分間プレインキュベートする。
５） 基質を含まないか又は含む反応混合物３０μLを、Ｂｔｋ及び化合物に添加する。
６） 全アッセイミックス５０μLを、３０℃で３０分間インキュベートする。
７） アッセイ物の４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー １５０μLに移して、反応を停止させる。
８） ３０分後、以下の工程を用いてフィルタープレートを洗浄する
ａ．３×ＮａＣｌ ２５０μL
ｂ．３×１％リン酸を含有するＮａＣｌ ２５０μL
ｃ．１×Ｈ２Ｏ ２５０μL
９） ６５℃で１時間又は室温で一晩、プレートを乾燥させる。
１０） microscint-20 ５０μLを添加し、シンチレーションカウンターで３３Ｐ cpmを計数する。
cpmの生データから％活性を計算する
％活性＝（サンプル−ｂｋｇ）／（総活性−ｂｋｇ）×１００
１サイト用量応答シグモイドモデルを用いて、％活性からＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物の濃度、ｙ＝％活性、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒル勾配）
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害のＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解ＦＲＥＴ）アッセイ
このＢＴＫ競合アッセイは、ＦＲＥＴ（フェルスター（Forester）／蛍光共鳴エネルギー転移）技術を用いて、ブルトン型チロシンキナーゼの不活性化状態についての化合物の力価（ＩＣ５０）を測定する。ＢＴＫ−Ｅｕ複合体を氷上で１時間インキュベートした後、５０nM ＢＴＫ-Bioease（商標）：１０nM Ｅｕ−ストレプトアビジン（Perkin-Elmer カタログ番号AD0062）の開始濃度で用いた。アッセイバッファは、２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１５）、０．１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２、３％キナーゼ安定化剤（Fremont Biosolutions、カタログ番号STB-K02）を含む０．５mg/mL ＢＳＡから構成した。１時間後、上記で得られた反応混合物をアッセイバッファ中で１０倍希釈して、５nM ＢＴＫ：１nM Ｅｕ−ストレプトアビジン複合体（ドナーフルオロフォア）を作製した。次いで、０．１１nM ＢＴＫ−Ｅｕ及び０．１１nM Kinase Tracer 178（Invitrogen、カタログ番号PV5593）の混合物 １８μLを、非陰性対照としてのＢＴＫ−Ｅｕ単独と共に、３８４ウェル平底プレート（Greiner, 784076）に分注した。アッセイにおいて試験する化合物を１０倍濃縮物として調製し、１０点曲線を作成するために半対数増分の段階希釈をＤＭＳＯ中で実施した。ＦＲＥＴ反応を開始させるために、ＤＭＳＯ中の１０倍ストックとして調製した化合物をプレートに添加し、該プレートを１４℃で１８〜２４時間インキュベートした。
インキュベーションの後、プレートをBMG Pherastar蛍光プレートリーダー（又は等価物）で読み取り、これを使用してユウロピウムドナーフルオロフォア（６２０nm発光）及びＦＲＥＴ（６６５nm発光）からの発光エネルギーを測定した。陰性対照のウェルの値を平均化して平均最小値を得た。「非インヒビター」陽性対照のウェルを平均して、平均最大値を得た。最大ＦＲＥＴの％を以下の等式を用いて計算した：
％最大ＦＲＥＴ＝１００×［（ＦＳＲ化合物−ＦＳＲ平均最小値）／（ＦＳＲ平均最大値−ＦＳＲ平均最小値）］
（式中、ＦＳＲ＝ＦＲＥＴシグナル比）。％最大ＦＲＥＴ曲線をActivity Base（Excel）にプロットし、そしてＩＣ５０（％）、ヒル勾配、ｚ’及び％ＣＶを決定した。平均ＩＣ５０及び標準偏差は、Microsoft Excelを使用して、二連曲線（２つの独立した希釈液から得た単一阻害曲線）から導出される。
このアッセイについての代表的な化合物のデータを以下の表ＩＩに列挙する。
Figure 0006263626
ＣＤ６９の発現によって測定した全血におけるＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液におけるＢ細胞のＢ細胞受容体媒介活性化を抑制するＢｔｋインヒビターの能力を試験するための手順は、以下のとおりである：
２４時間薬物を服用していない非喫煙者という制限条件付きで、健常ボランティアからヒト全血（ＨＷＢ）を得る。ヘパリンナトリウムで抗凝固処理したVacutainerチューブに静脈穿刺によって血液を採取する。試験化合物を、ＰＢＳ（２０×）で所望の出発薬物濃度に１０倍希釈し、次いで、ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ中で３倍段階希釈して、９点用量応答曲線を作成する。各化合物の希釈液５．５μLを、２mLの９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services, #59623-23）に二連で添加し；ＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯ ５．５μLを対照ウェル及び非刺激ウェルに添加する。ＨＷＢ（１００μL）を各ウェルに添加し、混合した後、プレートを３７Ｃ、５％ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech, #2022-14）（５００μg/mL溶液 １０μL、最終濃度５０μg/mL）を混合しながら各ウェル（非刺激ウェルを除く）に添加し、プレートを更に２０時間インキュベートする。
２０時間のインキュベーションの最後に、蛍光プローブ標識した抗体（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０ １５μL、BD Pharmingen, #555623及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９ ２０μL、BD Pharmingen, #555533）と共に、３７Ｃ、５％ＣＯ２、湿度１００％で３０分間、サンプルをインキュベートする。補償調整及び初期電圧設定のために、誘導された対照、未染色、及び単回染色を含める。次いで、サンプルを１×Pharmingen Lyse Buffer（BD Pharmingen #555899）１mLで溶解させ、プレートを１８００rpmで５分間遠心分離する。上清を吸引により除去し、残りのペレットを別の１×Pharmingen Lyse Buffer １mLで再度溶解させ、プレートを上記のとおり遠心沈殿する。上清を吸引し、残りのペレットをＦＡＣｓバッファ（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ）で洗浄する。最後のスピンの後、上清を除去し、ペレットをＦＡＣｓバッファ １８０μLに再懸濁させる。BD LSR IIフローサイトメーターにおけるHTS 96ウェルシステムでの実行に適した９６ウェルプレートに、サンプルを移す。
用いるフルオロフォアに適切な励起及び発光波長を用いて、データを取得し、Cell Questソフトウェアを用いて陽性細胞率の値を得る。結果は、まず、FACS解析ソフトウェア（Flow Jo）によって解析する。試験化合物についてのＩＣ５０は、抗ＩｇＭによる刺激後にＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９陽性細胞の割合が５０％低下する濃度として定義される（非刺激バックグラウンドについての８つのウェルの平均を減じた後の８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ５０値を、XLfitソフトウェア、version 3、式201を用いて計算する。
Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭで刺激されたＢ細胞の応答に対する試験化合物の効果を決定することによって実証される。
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激から細胞内のカルシウム増加の潜在的インヒビターの効果を決定する、細胞に基づく機能的方法である。Ramos細胞（ヒト・バーキット（Burkitt's）リンパ腫細胞株、ATCC-No. CRL-1596）を増殖培地（下記）で培養した。アッセイの１日前、Ramos細胞を新鮮増殖培地（上記と同じ）に再懸濁し、組織培養フラスコ内において０．５×１０６/mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数し、そして、組織培養フラスコ内において１M FLUO-3AM（TefLabsカタログ番号0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸中で調製）を補充した増殖培地中１×１０６/mLの濃度に設定し、３７℃（４％ＣＯ２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するため、細胞を遠心分離（５分間、１０００rpm）によって回収し、１×１０６細胞/mLでＦＬＩＰＲバッファ（下記）に再懸濁させ、次いで、１×１０５細胞／ウェルで９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色／透明プレート（BDカタログ番号356692）に分注した。試験化合物を、１００μM〜０．０３μMの範囲の様々な濃度（７種の濃度、詳細は後述）で添加し、細胞と共に室温で３０分間インキュベートした。１０ g/mL 抗ＩｇＭ（Southern Biotech、カタログ番号2020-01）を添加することによってRamos細胞のＣａ２＋シグナル伝達を刺激し、そして、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、４８０nM励起のアルゴンレーザーを備えるＣＣＤカメラを用いて９６ウェルプレートの画像を捕捉）で測定した。
培地／バッファ：
増殖培地： Ｌ−グルタミン（Invitrogen、カタログ番号61870-010）、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology、カタログ番号FP-100-05）；１mM ピルビン酸ナトリウム（Invitrogen、カタログ番号11360-070）を含む、ＲＰＭＩ １６４０培地。
ＦＬＩＰＲバッファ： ＨＢＳＳ（Invitrogen、カタログ番号141175-079）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma、カタログ番号C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、カタログ番号15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma、カタログ番号P-8761）、０．１％ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号A-7906）、１１mM グルコース（Sigma、カタログ番号G-7528）。
化合物の希釈の詳細：
１００μMの最大最終アッセイ濃度を達成するために、１０mM 化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中に作製）２４μLを、ＦＬＩＰＲバッファ ５７６μLに直接添加する。試験化合物をＦＬＩＰＲバッファ中で希釈し（Biomek 2000ロボットピペッターを用いて）、以下の希釈スキームを得る：溶剤、１．００×１０−４M、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
アッセイ及び分析：
カルシウムの細胞内増加を、最大−最小統計値（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲ対照及び統計学的エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピークから静止ベースラインを減じる）を用いて報告した。ＩＣ５０を、非線形曲線フィット（GraphPad Prismソフトウェア）を用いて決定した。
マウスコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中II型コラーゲンのエマルションをマウスの尾の付け根又は背中の数ヶ所に注射する（i.d.（皮内））。コラーゲン免疫後、動物は、およそ２１〜３５日目に関節炎を発症する。関節炎の発症は、２１日目に不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；i.d.）中コラーゲンを全身投与することによって同期（追加免疫）される。追加免疫に対するシグナルである軽度の関節炎（スコア１又は２；以下のスコアの詳細を参照）の任意の発症について、２０日目後から毎日動物を検査する。追加免疫後、マウスをスコア付けし、候補治療薬を所定の期間（典型的には、２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で投与する。
ラットコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中ウシII型コラーゲンのエマルションをラットの背中の数ヶ所に皮内（i.d.）注射する。およそ７日目、尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲンエマルションの追加免疫注射（i.d.）を行う。関節炎は、一般的に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降、動物は下記（関節炎の評価）のとおり関節炎の発症について評価され得る。２回目のチャレンジ時点から始めて、動物に候補治療剤を所定の期間（典型的には、２〜３週間）及び投与頻度（１日１回（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で予防的に投与する。
関節炎の評価：
両モデルにおいて、足及び肢関節の発症している炎症を下記基準に従って４本の足を評価することを含む、採点システムを使用して定量する：
採点： １＝足又は１本の指の腫脹及び／又は発赤
２＝２つ以上の関節における腫脹
３＝２つ超の関節を含む、足の全体的腫脹
４＝足及び指全体の重篤な関節炎。
評価は、ベースライン測定について０日目に行い、最初の徴候又は腫脹から再度始めて、実験の最後まで１週間に最大３回行う。個々の足の４つのスコアを足すことによって、各マウスについての関節炎指数を得、動物１匹当たり最大１６のスコアを与える。
ラットインビボ喘息モデル
雄性Brown-Norwayラットを、ミョウバン ０．２mL中のＯＡ（オボアルブミン） １００μgで３週間にわたって週１回（０、７、及び１４日目）i.p.（腹腔内）感作する。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットに溶剤又は化合物処方物のいずれかを皮下q.d.（１日１回）投与し、その０．５時間後にＯＡエアゾールでチャレンジ（１％ＯＡで４５分間）し、チャレンジの４又は２４時間後に終了する。屠殺時に、それぞれ血清検査及びＰＫのために全ての動物から血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をＰＢＳで３回洗浄する。ＢＡＬ液を総白血球数及び白血球百分率（differential leukocyte count）について分析する。細胞のアリコート（２０〜１００μL）中の総白血球数は、Coulter Counterにより決定する。白血球百分率については、サンプル５０〜２００μLをCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を、標準的な形態学的基準を用いて光学顕微鏡下で計数し、百分率として表す。Ｂｔｋの代表的なインヒビターは、対照レベルと比較して、ＯＡ感作及びチャレンジしたラットのＢＡＬにおいて総白血球数の減少を示す。
前述の発明は、明確性及び理解のために、例示及び実施例によって、幾分詳細に説明されている。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び改変を行い得ることが当業者には明らかである。したがって、上記説明は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
本願で引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に表されたのと同程度に、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006263626
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ又はハロであり；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はシアノであり；
    Ｒ３は、Ｒ４又はＲ５であり；
    Ｒ４は、ハロ又はシアノであり；
    Ｒ５は、１個以上のＲ５’で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５’、低級アルキル、又はベンジルであり；
    Ｒ５’は、低級アルキル、シアノ、ヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アミノ、又は低級アルコキシであり；そして
    Ｘは、低級アルキル又はハロである］
    で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｘがメチルであり、そしてＲ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているチオフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されているピリジルである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. Ｒ５が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５’である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. Ｒ５’が、モルホリニル、ピペリジニル、又は低級アルコキシである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  10. Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  11. Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されている、フェニル又はベンジルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  12. Ｒ５が、１個以上のＲ５’で場合により置換されている低級アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  13. Ｒ１がＦであり、そしてＲ２がＦである、請求項１１又は１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  14. Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がシアノである、請求項１１又は１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  15. 下記：
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン；
    ３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）−ベンゾニトリル；
    ３−（２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−ベンゾニトリル；
    ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
    ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
    ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
    ３−（４−｛５−アミノ−４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピラゾール−１−イル｝−３−メチル−フェノキシ）−ベンゾニトリル；
    ２−｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル；
    ｛５−アミノ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メチル−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン；及び
    ３−｛４−［５−アミノ−４−（４−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピラゾール−１−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
    からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  16. 少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩とを含む、医薬組成物。
  17. 炎症性の又は自己免疫性の病態を処置するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  18. 炎症性の又は自己免疫性の病態を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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