JP6263224B2 - 動脈性高血圧症から心不全への初期移行の評価におけるバイオマーカーの使用 - Google Patents
動脈性高血圧症から心不全への初期移行の評価におけるバイオマーカーの使用 Download PDFInfo
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Description
しない場合にはそれが不可逆性の永久変化になり、それは最後は最終段階の末期HFを伴う慢性HFに至る。
1分類法は、いわゆるNYHA(New York Heart Association、ニューヨーク心臓協会)分類法である。心不全患者はNYHAクラスI、II、IIIおよびIVに分類される。心不全を伴う患者は、その心膜(pericardium)、心筋、冠循環または心臓弁に構造および
機能の変化が既に生じている。患者はその健康を完全には回復できないと予想され、療法処置を必要とする。NYHAクラスIの患者は、心血管疾患の明らかな症状を伴わないが、既に機能障害の客観的な証拠を伴う。NYHAクラスIIの患者は、身体活動がわずかに制限される。NYHAクラスIIIの患者は、身体活動に顕著な制限を示す。NYHAクラスIVの患者は、不快感なしに何ら身体活動を行なうことができない。その患者らは安静状態で心不全の症状を示す。
Associationによる分類法によって補足される(参照:J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38;
2101-2113, 2005年改訂, 参照:J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46; el-e82)。4つの病期A、B、CおよびDが定義される。病期AおよびBはHFではないが、“実際に”HFを発症する前に早期に患者を同定する補助になると考えられる。病期AおよびBの患者は、HFを発症するリスク因子をもつ者と定義するのが最も良い。たとえば、冠動脈疾患、高血圧症または糖尿病を伴う患者であって、まだ左心室(LV)の機能障害、肥大、または心室の幾何学的ゆがみを示していない者は、病期Aとみなされ、これに対し、無症候性ではあるがLV肥大(LVH、すなわち心室壁が肥厚する現象)および/またはLV機能障害を示している患者は、病期Bと表示されるであろう。次いで病期Cは、根底にある構造性心疾患に関連する現在または以前のHFの症状を伴う患者を表わし(HFを伴う患者の大部分)、病期Dは真に難治性のHFを伴う患者を表わす。
ている個体をこれらの確立した方法で診断することはできない。この診断不良は、HFと診断された個体の生存率が5年間で50%にすぎない理由のひとつである。
したがって本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、対象において一般に心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する方法に関する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、機能および/または構造の異常を診断する。
血圧症および/または糖尿病に罹患している。
したがって本発明は、特に、高血圧症、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドロームに罹患しており、および/または喫煙歴をもつ対象において、心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の機能および/または構造の異常を診断する方法であって、下記の段階を含む方法に関する:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、機能および/または構造の異常を診断する;
その際、対象は、好ましくは左心室肥大を示しておらず、
その際、心不全および/または左心室肥大に先立つ心臓の構造および/または機能の異常は、左心室構造変化、中隔径増大、後壁径増大、および拡張期機能不全から選択される異常を含む。
他の態様において、本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、心不全を発症するリスク因子を保有するだけの対象と、リスク因子を保有するだけでなく心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴う対象とを鑑別する方法に関する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象(すなわち、心不全を発症するリスク因子を保有するだけの対象と、リスク因子を保有するだけでなく心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴う対象)を鑑別する。
に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を伴う個体)は心不全に罹患していない;すなわち、患者はその心筋に永久的な構造または機能の損傷を生じておらず、その健康を完全に回復できると予想され、ACC/AHA分類法の病期CまたはDに分類されない。心不全のリスク因子は当業者に既知であり、たとえば高血圧症および糖尿病を含む。同様に好ましくは、対象は心不全の顕性の徴候および/または症状を示していない。最も好ましくは、対象はLVHを示していない。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象を鑑別する;
その際、対象は、好ましくは左心室肥大を示しておらず、
その際、心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の構造および/または機能の異常は、左心室構造変化、中隔径増大、後壁径増大、および拡張期機能不全から選択される異常を含む。
心不全は、ニューヨーク心臓協会(NYHA)に従った機能分類体系に分類できる。NYHAクラスIの患者は、心血管疾患の明らかな症状を伴わないが、既に機能障害の客観的な証拠を伴う。身体活動は制限されず、通常の身体活動で過度の疲労、動悸、または呼吸困難(息切れ)を生じることはない。NYHAクラスIIの患者は、身体活動がわずかに制限される。その患者らは安静状態では快適であるが、通常の身体活動で過度の疲労、動悸、または呼吸困難を生じる。NYHAクラスIIIの患者は、顕著な身体活動制限を示す。その患者らは安静状態では快適であるが、通常より少ない活動で過度の疲労、動悸、または呼吸困難を生じる。NYHAクラスIVの患者は、不快感なしに何ら身体活動を行なうことができない。その患者らは安静状態で心不全の症状を示す。心不全、すなわち心臓の収縮期および/または拡張期の機能不全は、たとえば心エコー検査、血管造影、シンチグラフィー、または磁気共鳴イメージングによっても判定できる。この機能障害は前記に概説した心不全の症状(NYHAクラスII〜IV)を伴う可能性があるが、ある患者らは有意の症状を示さない場合がある(NYHA I)。
の革新的もしくは試験的外科措置を受けるか、あるいは終末期ケア、たとえばホスピスを受けるのが適切であろう。この分類法は、HFの発症には樹立したリスク因子および構造前提条件があること、またLVの機能不全または症状の出現前ですら療法介入を導入することにより集団のHFの罹病率および死亡率を低下させうることを認識している。
は、各病期に分類されるであろう個体の病態生理学的状態に関する病期および例の記載が含まれる。
定義:HFの発症と強く関連する状態の存在のため、HFを発症するリスクが高い患者。そのような患者は、心膜、心筋、冠循環または心臓弁の構造または機能の異常が同定されず、HFの徴候または症状を示したことがない。
病期B:
定義:HFの発症と強く関連する構造性心疾患を発症しているが、HFの徴候または症状を示したことがない患者。
病期C:
定義:根底にある構造性心疾患に関連する現在または以前のHFの症状を伴う患者。
病期D:
定義:最大限の薬物療法にもかかわらず進行した構造性心疾患および安静時にHFの顕著な症状を伴い、特別な介入を必要とする患者。
本発明に関して、一般に心不全の発症と関連するリスク因子をもつけれども心膜、心筋、心臓弁または冠循環の構造または機能の異常が同定されない病期Aの対象は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常をもたない対象である。HFの発症と強く関連しかつ一般にそれに先立つ機能性および/または構造性心疾患を発症しているけれどもHFの徴候または症状を示したことがない病期Bの対象は、心筋、心外膜、心臓弁または冠循環の機能および/または構造の損傷をもつ対象である。本発明は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の初期の異常(初期の病期B)を、またLVHに先立つもの(後期の病期B)ですら、有利に診断できる。本発明はまた、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の初期の異常(初期の病期B)と、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の後期の異常(後期の病期B)とを鑑別できる。
本発明の方法に関して、心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の機能および/または構造の異常を診断すべきである。本明細書中で用いる用語“異常”は、好ましくは“少なくとも1つの異常”を意味するものとする。したがって、本明細書に記載する方法に関して、1つの異常または1より多い異常を診断できる。
図検査、心エコー検査、または心臓の磁気共鳴イメージング(MRI)により検出できる。好ましくは、LVHは心エコー検査により検出される。さらに、LVHの診断基準は当技術分野で周知である(Mancia et al., European Heart J. 2007, 28: 1462, Die Innere
Medizin: Referenzwerk fur den Facharzt - Wolfgang Gerok - 2007, page 293., Swamy Curr Cardiol Rep (2010) 12: 277-282)。
than whites in the general population: the Dallas Heart Study. Hypertension. 2005 46: 124 -129を参照)。
動脈性高血圧症の処置がLVHを退縮させるであろうということは知られている。抗高血圧症薬による処置がLVHを退縮させることが示された。退縮に伴って、左心室機能が通常は改善され、心血管罹病率が低下する。
したがって本発明の方法は、一般に左心室肥大に先立つ、および一般に心不全に先立つ、心臓の機能および/または構造の何らかの異常を伴う個体を同定でき、これには進行した病期Bに典型的な進行した構造性心疾患を伴う者が含まれる。
・左心室構造変化、
・中隔径増大(および/または中隔拡張)、特に中隔径増大(または中隔拡張)に関連する高血圧症、
・後壁径増大、特に後壁径増大に関連する高血圧症、および
・拡張期機能不全、特に駆出分画が保存されたもの。
したがって、心不全および/または左心室肥大に先立つ好ましい構造異常は、左心室構造変化、中隔径増大(および/または中隔拡張)、および後壁径増大から選択される。
好ましくは、中隔壁が11mmより厚ければ中隔径は増大している(および/または中
隔が拡張している)。より好ましくは中隔壁の厚さが11mmより大きく、ただし16mmより小さければ、または最も好ましくは厚さが12〜16mmであれば、中隔径は増大している(および/または中隔が拡張している)。
拡張期機能不全
本発明の好ましい態様において、本方法は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の初期の異常(初期の病期B)をもつ個体において、無症候性の拡張期機能不全を診断できる。その個体は、収縮期機能不全にも罹患している可能性がある。さらに、その個体は、左心室の形態変化を伴う可能性がある。好ましくは、拡張期機能不全に罹患している個体は、左心室駆出分画LVEFが低下してはいない(すなわち、その個体はLVEFが保存されている)。好ましい1態様において、拡張期機能不全に罹患している個体は収縮期機能不全に罹患していない。その個体は、特に左心室肥大LVHに罹患していない。
心不全は、心臓が十分な量の血液を全身に充満またはポンピングする能力を損なう、心臓の構造または機能の何らかの障害から生じる可能性がある状態である。心不全は慢性疾患である;それは特に急性心血管事象(心筋梗塞など)後に起きる可能性があり、あるいはそれはたとえば心筋組織の炎症性または変性性変化の結果として起きる可能性がある。
て、完全な健康回復は不可能である。ACC/AHA分類法の病期C、またはさらにはDに達している対象は、病期B、またはさらにはAに戻る可能性はない。
る可能性があるが、HFを伴う大部分の患者はLV心筋機能の損傷を受けている。心不全は、たとえば正常なLVサイズおよび保存されたEFから、重篤な拡張および/または顕著に低下したEFにまで及ぶ、広域のLV機能異常を随伴する可能性がある。多くの患者において、収縮期および拡張期機能不全の異常が共存する。正常なEFをもつ患者は、低下したEFをもつ患者とは異なる自然病歴をもち、異なる処置方策を必要とする可能性がある。
収縮期および拡張期心不全は、当業者に既知の方法、好ましくは心エコー検査、特に組織ドップラー心エコー検査(TD)により診断できる。
を伴う。
index)(LVEDVI)<97mL/m2の両方を意味する。拡張期LV機能不全は、
好ましくは組織ドップラー(TD)により診断され、その際、E/E’比>15は拡張期LV機能不全の診断証拠とみなされる(Eは初期僧帽弁流速であり;E’は初期TD延長速度である)。TDが拡張期LV機能不全を示唆するE/E’比(15>E/E’>8)を示せば、拡張期LV機能不全の診断証拠を得るために追加の非侵襲性調査が要求される(たとえば、外側僧帽弁輪(lateral mitral annulus)のドップラー、僧帽弁または肺静脈
のドップラー、LV質量指数または左心房体積指数のエコー測定、心房細動の心電図証拠)。拡張期LV機能不全に関するより詳細な情報については、欧州心臓学会、心不全および心エコー検査協会(Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology)による、正常な左心室駆出分画を伴う心不全の診断に関する
合意声明が参照される;European Heart Journal 2007, 28, 2359-2550。
一般に、本発明の方法を実施する前に、各個体を心不全を発症するリスク因子について診断する。
2010, 11, No 48)から得られる。推奨される高血圧症のESC採点方式に従って、リス
ク因子の数およびレベルに基づいて異なるリスクグループを形成し(低、低〜中...)、それに従って療法を適応させる。European Society of Hypertensio Scientific Newsletter 2010, 11, No 48の記載内容を全体として本明細書に援用する。
が参照され、これをリスク因子に関して全体として本明細書に援用する;特にchapter 3.6;box 7を含む。
て異なる可能性があるのを留意することが重要である。個体をACC/AHA分類法の病期A(ならびに、病期B、CおよびD)に分類するための第1基準は、患者の記述である(指針の元の刊行物から採用した前記のACC/AHA分類法の定義を参照)。元の刊行物を調べることによって明らかになるように、各病期のリスク因子/病態生理学的状態についての例は網羅的ではあり得ない。これは、本発明に関して、ある個体が保有するリスク因子がその指針に明白に引用されていない場合ですら、その個体は一般に好ましくはACC/AHAの病期Aに分類されるであろうということを意味する。
1462-1536、およびEuropean Society of Hypertension Scientific Newsletter 2010, 11 , No 48)が参照される。
idelines for the Management of Arterial Hypertension, European Heart Journal (2007) 28, 1462-1536およびEuropean Society of Hypertension Scientific Newsletter 2010, 11 , No 48)に従った心血管リスクプロフィールの判定。
a)当業者に既知の方法(単数または複数)により心不全を発症するリスク因子を診断する;
b)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
c)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
d)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、機能および/または構造の異常を評価する。
ルの判定。
のバリアントの濃度の増大は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の指標となる。その対象は心不全を発症するリスク因子を保有し、好ましくは無症候性の対象であり、より好ましくは左心室機能不全(LVD)、より好ましくは拡張期左心室機能不全、よりさらに好ましくは左心室収縮期機能が保存された拡張期左心室機能不全に罹患している。特に、その個体はLVHを発症していない(すなわち、LVHは顕性ではない)。心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアント、またはトロポニンIもしくはそのバリアント、特にトロポニンTもしくはそのバリアントの濃度の低下は、心疾患が存在しないことの指標となる。
先立つ、心臓の機能および/または構造の異常を診断するための指標となる。基準量より少ない、対象の試料中、好ましくは血清または血漿中の心臓性トロポニンの量は、好ましくはその対象が心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の機能および/または構造の異常をもたないことを示す。
本発明は、心不全に対するリスク因子を保有する対象がリスク因子を保有するだけなのか、あるいはそのリスク因子が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常にまで進展しているかどうかを診断または評価できる方法に関する。
本発明の他の態様において、心臓性トロポニンから選択したマーカーのほかに少なくとも1種類のマーカー、すなわち少なくとも1種類の他の心不全マーカーを本発明の方法に使用する。この少なくとも1種類の心不全マーカーは、GDF−15およびそのバリアントならびにIGFBP7およびそのバリアントから選択される。本発明のある態様において、心臓性トロポニンはトロポニンTおよびそのバリアントならびにトロポニンIおよびそのバリアントから選択され、特に心臓性トロポニンはトロポニンTまたはそのバリアントである。本発明の1態様において、下記のマーカーを共に測定する:心臓性トロポニンはトロポニンTおよびそのバリアントならびにトロポニンIおよびそのバリアントから選択され、特に心臓性トロポニンはトロポニンTまたはそのバリアントである;GDF−15またはそのバリアント;ならびにIGFBP7またはそのバリアント。
は心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴う対象を鑑別することをも表わす。
本発明に用いるマーカー(ペプチド)は、本発明の他の態様において、当業者に既知の一般的な診断方法によって確立した診断を確定するために、あるいはその逆のために使用することもできる。したがって、本発明はまた、本発明に用いるマーカーの濃度を測定し、これらを対照試料中のそのマーカーの濃度と比較し、そして技術水準に従った方法により得られた診断を確定し、または確定しないことによって、本発明に用いるマーカーの測定に基づくものではない診断または一部がそれに基づく診断を確定する方法に関する。
他の態様において、本発明は、対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を確定する方法であって、当業者に既知の方法(単数または複数)による心不全を発症するリスク因子の診断、ならびにさらに少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づく方法に関する。
a)当業者に既知の方法(単数または複数)により心不全を発症するリスク因子を診断する;
b)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
c)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
d)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、機能および/または構造の異常を確定する。
リスク予測
他の態様において、本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、対象が心不全、または心不全に先立つそれぞれの心血管事象および腎事象に罹患するリスクを予測する方法を提供する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象が心不全または心血管事象および腎事象に罹患するリスクを予測する。
LVHの前に予測する方法
したがって、他の態様において本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、対象において左心室肥大(LVH)が顕性になる前に心不全のリスクを予測する方法を提供する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象が心不全に罹患するリスクを予測する。
拡張期機能不全
本発明の好ましい態様において、前記方法は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の初期の異常(初期の病期B)をもち、かつ無症候性の拡張期機能不全に罹患している個体において、心不全に罹患するリスクを予測できる。その個体は、収縮期機能不全に罹患している可能性もある。さらに、その個体は、左心室に形態変化を伴っている可能性がある。好ましくは、拡張期機能不全に罹患している個体は左心室駆出分画LVEF低下を伴っていない(すなわち、その個体はLVEFが保存されている)。好ましい1態様において、拡張期機能不全に罹患している個体は収縮期機能不全に罹患していない。その個体は、特に左心室肥大LVHに罹患していない。
North Am. 2009 May; 93(3) :647-64; Am J Hypertens. 2001 Feb; 14(2). 106-13; Hypertension. 2002; 40: 136-14。
本発明の好ましい態様において、前記方法は、好ましくは心不全を発症するリスク因子をもつ個体(病期A)が、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常(病期B)および/または左心室肥大に先立つ異常に罹患するリスクを予測できる。上記方法の好ましい態様において、リスク因子をもつ個体が左心室機能不全、特に拡張期機能不全に罹患するリスクを予測する。好ましくは、拡張期機能不全に罹患している個体は左心室駆出分画LVEF低下を伴っていない(すなわち、その個体はLVEFが保存されている)。好ましい1態様において、拡張期機能不全に罹患している個体は収縮期機能不全に罹患していない。上記方法の他の好ましい態様において、左心室の構造変化を生じるリスクを予測する。特に、その個体がLVHに罹患する前にリスクを予測する(すなわち、好ましくは心不全を発症するリスク因子をもつ個体(病期A)が、一般に心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の初期の異常(初期の病期B)、左心室肥大に先立つ異常(後期の病期B)に罹患するリスクを予測する)。
本明細書中に示す定義および説明は、好ましくは下記にも適用される:
さらに、本発明は、雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測する方法に関連し、この方法は下記の段階を含む:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測する。
る。本明細書中で用いる用語“リスクを予測する”は、好ましくは、本明細書中に述べる雌性対象が左心室肥大に罹患する確率を評価することを表わす。より好ましくは、ある時間ウィンドウ内で左心室肥大に罹患するリスク/確率を予測する。本発明の好ましい態様において、この予測ウィンドウは、好ましくは少なくとも6か月、少なくとも9か月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも10年、少なくとも15年の期間、またはいずれかの周期的範囲である。本発明の特に好ましい態様において、この予測ウィンドウは、好ましくは10年、またはより好ましくは5年の期間である。好ましくは、予測ウィンドウは被験試料を入手した時点から計算される。
前記方法の好ましい態様において、検査すべき雌性対象は心不全に罹患する少なくとも1つの(したがって、1つまたは1つより多い)リスク因子を示す。特に、検査すべき雌性対象は、喫煙歴、肥満症、メタボリックシンドローム、1型および2型糖尿病、ならびに高血圧症、特に動脈性高血圧症からなる群から選択される少なくとも1つのリスク因子を示す。したがって雌性対象は、好ましくは高血圧症(特に動脈性高血圧症)、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドロームおよび/または喫煙歴を伴う(したがって、対象は喫
煙歴をもつ)。特に好ましい態様において、心不全の少なくとも1つのリスク因子を保有する雌性対象は、高血圧症(特に動脈性高血圧症)および/または糖尿病に罹患している。
前記方法に関して、用語“減少した”および“増加した”は、好ましくは対象の集団における平均量、特に中央量に対比して増加または減少している量を表わすことができる。好ましくは、その集団は健康な対象の集団である。
よび4.2pg/mlである。カットオフ量として使用できる好ましいトロポニンIの基準量は0.2〜9.0pg/mlの範囲内である。カットオフ量として使用できるさらに好ましいトロポニンIの基準量は9.0pg/mlである。基準量より多い、雌性対象の試料、好ましくは血清または血漿中の心臓性トロポニンの量は、好ましくはその対象がLVHに罹患するリスクをもつことを示す。基準量より少ない、雌性対象の試料、好ましくは血清または血漿中の心臓性トロポニンの量は、好ましくはその対象がLVHに罹患するリスクをもたないことを示す。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、心不全を評価する。
に記載されるように、当技術分野で十分に特性解明されている。好ましくは、心臓性トロポニンはトロポニンTおよび/またはトロポニンI、最も好ましくはトロポニンTを表わす。トロポニンのイソ型は本発明の方法において一緒に、すなわち同時もしくは連続して、または個別に、すなわち他のイソ型を全く測定せずに、測定できることを理解すべきである。ヒトトロポニンTおよびヒトトロポニンIのアミノ酸配列は、Anderson, 前掲、およびFerrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に示されている。
学的特性を共有する。さらに、本発明に従って述べるバリアントは、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失および/または付加のため異なるアミノ酸配列をもつはずであり、その際、そのバリアントのアミノ酸配列はなお、好ましくは特定のトロポニンのアミノ酸配列と少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約92%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%、同一であることを理解すべきである。バリアントは、対立遺伝子バリアント、または他のいずれかの種特異的なホモログ、パラログもしくはオルソログであってもよい。さらに、本明細書中に述べるバリアントには、特定の心臓性トロポニンまたは上記タイプのバリアントのフラグメントが含まれるが、ただしこれらのフラグメントが上記に述べた本質的な免疫学的特性および生物学的特性をもつ限りにおいてである。好ましくは、心臓性トロポニンのバリアントは、ヒトのトロポニンTまたはトロポニンIのものに匹敵する免疫学的特性(すなわち、エピトープ組成)をもつ。したがって、それらのバリアントは心臓性トロポニンの濃度を測定するために用いる前記の手段またはリガンドにより認識されるはずである。したがって、それらのバリアントは心臓性トロポニンの濃度を測定するために用いる前記の手段またはリガンドにより認識されるはずである。そのようなフラグメントは、たとえばトロポニンの分解生成物であってもよい。さらに、翻訳後修飾、たとえばリン酸化またはミリスチル化のため異なるバリアントが含まれる。好ましくは、トロポニンIおよびそのバリアントの生物学的特性は、インビボおよびインビトロでアクトミオシンATPaseを阻害する能力または血管形成を阻害する能力であり、これらはたとえばMoses et al. 1999 PNAS USA 96 (6): 2645-2650)により記載されたアッセイ法に基づいて検出できる。
好ましくは、心臓性トロポニンTおよびそのバリアントの生物学的特性は、トロポニンCおよびIと複合体を形成する能力、カルシウムイオンを結合する能力、またはトロポミオシンに結合する能力(好ましくは、トロポニンC、IおよびTの複合体、またはトロポニンC、トロポニンI、およびトロポニンTバリアントにより形成された複合体として存在する場合に)である。低濃度の循環型心臓性トロポニンがさまざまな状態の対象において検出される場合があることは知られているが、それらのそれぞれの役割および割合を理解するためにはさらに研究が必要である(Masson et al., Curr Heart Fail Rep (2010) 7: 15-21)。
Gene 203: 17-26; Yokoyama-Kobayashi 1997, J Biochem (Tokyo), 122: 622-626; Paralkar 1998, J Biol Chem 273: 13760-13767)。他のTGF−β関連サイトカインと同様に、GDF−15は不活性の前駆タンパク質として合成され、それがジスルフィド結合したホモ二量体化を行なう。N末端プロペプチドのタンパク質開裂に際して、GDF−15は約28kDaの二量体タンパク質として分泌される(Bauskin 2000, Bmbo J 19: 2212-2220)。GDF−15のアミノ酸配列は、WO 99/06445、WO 00/70051、WO 2005/113585、Bottner 1999, Gene 237: 105-1 11 , Bootcov 前掲, Tan 前掲, Baek 2001, Mol Pharmacol 59: 901-908, Hromas 前掲, Paralkar 前掲, Morrish 1996, Placenta 17: 431-441、ま
たはYokoyama-Kobayashi 前掲に開示されている。本明細書中で用いるGDF−15には
、上記の特定のGDF−15ポリペプチドのバリアントも包含される。そのようなバリアントは、少なくとも特定のGDF−15ポリペプチドと同じ本質的な生物学的特性および免疫学的特性をもつ。特に、それらが本明細書中で述べるものと同じ特異的アッセイ法により、たとえばそのGDF−15ポリペプチドを特異的に認識するポリクローナル抗体ま
たはモノクローナル抗体を用いるELISAアッセイ法により検出されれば、同じ本質的な生物学的特性および免疫学的特性を共有する。好ましいアッセイ法は後記の実施例に記載されている。さらに、本発明に従って述べるバリアントは、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失および/または付加のため異なるアミノ酸配列をもつはずであり、その際、そのバリアントのアミノ酸配列はなお、特定のGDF−15ポリペプチドのアミノ酸配列と、好ましくはヒトGDF−15のアミノ酸配列と、より好ましくは特定のGDF−15、たとえばヒトGDF−15の全長にわたって、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約92%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%、同一であることを理解すべきである。2つのアミノ酸配列間の同一度は、当技術分野で周知のアルゴリズムにより判定できる。好ましくは、同一度は、2つの最適状態にアラインさせた配列を比較ウィンドウにわたって比較することにより判定すべきであり、その際、比較ウィンドウ内のアミノ酸配列のフラグメントは、最適アラインメントのために基準配列(付加または欠失を含まないもの)と比較して付加または欠失(たとえば、ギャップまたはオーバーハング)を含むことができる。両配列中に同一アミノ酸残基が現われる位置の数を測定して一致した位置の数を求め、この一致した位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で割り、その商に100を掛けることによりパーセントを計算して、配列同一パーセントを求めることができる。比較のための配列の最適アラインメントは、下記により実施できる:Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)の局所相同アルゴリズム、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同アラインメントアルゴリズム、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピューター化実行(GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTA:Wisconsin Genetics Software Package中, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)、または目視検査。比較のための2配列が同定されれば、好ましくはGAPおよび
BESTFITを用いてそれらの最適アラインメントを決定し、こうして同一度を判定する。好ましくは、ギャップ重みにつき5.00およびギャップ重み長さにつき0.30ののデフォルト値を用いる。前記に述べたバリアントは、対立遺伝子バリアント、または他のいずれかの種特異的なホモログ、パラログもしくはオルソログであってもよい。さらに、本明細書中に述べるバリアントには、特定のGDF−15ポリペプチドまたは上記タイプのバリアントのフラグメントが含まれるが、ただしこれらのフラグメントが上記に述べた本質的な免疫学的特性および生物学的特性をもつ限りにおいてである。そのようなフラグメントは、たとえばGDF−15ポリペプチドの分解生成物であってもよい。さらに、翻訳後修飾、たとえばリン酸化またはミリスチル化のため異なるバリアントが含まれる。
ミリーは拡大されてIGFBP関連タンパク質(IGFBP−rP)を含み、これらはIGFBPと有意の構造類似性をもつ(Hwa, V., et al., Endocr. Rev 20 (1999) 761-787)。したがって、IGFBPスーパーファミリーには、IGFに対して高い親和性をもつ上記の6種類の一般的IGFBP、ならびにIGFBPの保存されたアミノ末端ドメインを共有するだけでなくIGFおよびインスリンに対してもある程度の親和性を示す少なくとも10種類のIGFBP−rPが含まれる。IGFBP−rPは一群のシステインリッチタンパク質であり、これらは細胞増殖、細胞の接着および移動、ならびに細胞外マトリックスの合成など、多様な細胞機能を制御する。さらに、これらのタンパク質は組織の増殖および分化、生殖、血管形成、創傷修復、炎症、線維形成、ならびに腫瘍形成などの生物学的プロセスに関与している可能性がある(Hwa, V., et al., Endocr. Rev 20 (1999) 76
1-787)。
この文献中で、この分子はFSTL2;IBP 7;IGF結合タンパク質関連タンパク質I;IGFBP 7;IGFBP 7v;IGFBP rPl;IGFBP7;IGFBPRPl;インスリン様増殖因子結合タンパク質7;インスリン様増殖因子結合タンパク質7前駆体;MAC25;MAC25タンパク質;PGI2刺激因子;およびPSFまたはプロスタサイクリン刺激因子とも呼ばれている。ノーザンブロット試験により、この遺伝子は心臓、脳、胎盤、肝臓、骨格筋、および膵臓を含めたヒトの組織に広く発現することが明らかになった(Oh, Y., et al., J. Biol. Chem. 271 (1996) 30322-30325)。
ク質は、腫瘍由来接着因子(のちにアンギオモジュリンと改名された)(Sprenger, C.C.,
et al., Cancer Res 59 (1999) 2370-2375)およびプロスタサイクリン刺激因子(Akaogi,
., et al., Proc Natl Acad Sci USA 93 (1996) 8384-8389)として独立して精製された
。それはさらにT1A12、すなわち乳癌においてダウンレギュレートされる遺伝子として報告された(StCroix, B., et al., Science 289 (2000) 1197-1202)。
Clinical Endocrinology and Metabolism 88 (2003) 3401 -3408)、プロスタサイクリンの刺激(Akaogi, K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996) 8384-8389)、ならびに血管形成(Yamauchi, T., et al., Biochem J. 303 (1994) 591-598)および老化(Lopez-Bermejo, A., et al., Endocrinology 141 (2000) 4072-4080)における関与に関係づけられている。
いる患者において測定された。
ンパク質が放射性標識IGFに結合する能力をウェスタンブロット法で測定することによっても検出できる。
いるか、あるいは一般に心不全に先立つ心疾患を発症しようとしているかを診断できる、ポリペプチドの量を表わす。
1態様において、対照グループまたは対照集団において測定した心臓性トロポニンまたはそのバリアント、GDF−15またはそのバリアント、およびIGFBP7またはその
バリアントについての数値を用いて、基準範囲を確立する。好ましい態様において、測定値が基準範囲の90%百分位数を超えれば、心臓性トロポニンまたはそのバリアント、GDF−15またはそのバリアント、およびIGFBP7またはそのバリアントの濃度を、増大しているとみなす。他の好ましい態様において、測定値が基準範囲の95%百分位数、96%百分位数、97%百分位数または99%百分位数を超えれば、心臓性トロポニンまたはそのバリアント、GDF−15またはそのバリアント、およびIGFBP7またはそのバリアントの濃度を、増大しているとみなす。
び“疾病”集団において、可変値をそれの相対頻度に対してプロットすることにより計算される。本発明のいずれか特定のマーカーについて、疾患をもつ対象およびもたない対象のマーカーレベルの分布はオーバーラップする可能性があるであろう。そのような状況では、ある検査が正常を疾患から100%の精度で絶対的に鑑別することはなく、オーバーラップの面積はその検査が正常を疾患から鑑別できない領域を示す。それより上では(または、その疾患に伴ってマーカーがどのように変化するかに応じて、それより下では)その検査値が異常とみなされ、それより下ではその検査値が正常とみなされる、閾値を選択する。ROC曲線下面積は、その検知された測定値がある状態を正確に同定できる確率の尺度である。検査結果が必ずしも厳密な数値を与えない場合ですら、ROC曲線を使用できる。結果をランク付けできる限り、ROC曲線を作成できる。たとえば、“疾病”試料についての検査結果を程度に従ってランク付けできる(たとえば、1=低、2=正常、および3=高)。このランク付けを“正常”集団における結果と相関させて、ROC曲線を作成することができる。これらの方法は当技術分野で周知である。たとえば、Hanley et al, Radiology 143: 29-36 (1982)を参照。
および/またはマーカーパネルは、好ましくは少なくとも約1.5以上または約0.67未満、より好ましくは少なくとも約2以上または約0.5未満、よりさらに好ましくは少なくとも約5以上または約0.2未満、よりさらに好ましくは少なくとも約10以上または約0.1未満、最も好ましくは少なくとも約20以上または約0.05未満の正または負の尤度比を示すように選択される。これに関して、用語“約”はその測定値の±5%を表わす。
したがって、本発明には、生理学的状態および/または病理学的状態および/または特定の病理学的状態の指標となる閾値レベルを決定する方法であって、データを収集し、それらのデータを統計的方法により分析して閾値レベルを確立する段階を含む方法も含まれる。
したがって、本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントおよび場合により1種類以上の他の心不全マーカーの濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の処置を決定する方法に関する。
したがって本発明は、対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の処置を決定する方法を提供し、この方法は下記の段階を含む:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより、対象の処置を決定する。
一般に、対象は心不全に罹患しておらず、すなわち対象はその心筋に対する永久的な構造または機能の損傷を受けていない。好ましくは、対象は左心室肥大を規定するために用いられる基準未満の左心室質量指数をもつ。好ましくは、対象は心不全のリスク因子を保有する。これらは当業者に既知であり、たとえば高血圧症および糖尿病を含む。同様に好ましくは、対象は心不全の顕性の徴候および/または症状を示していない。
対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を伴うか、あるいは心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を発症しようとしている(この場合、対象はACC/AHA、病期Aに分類される)かを診断する方法は当業者に知られている。こ
の診断は一般に経費が高く、時間がかかり、医療の手腕および経験を必要とする。したがって、機能および/または構造の初期の異常は診断されないままであることがしばしばある。評価の方法は当業者に既知であり、一般に病歴を基礎とし、評価にはさらに診断装置/器具を用いる検査(心臓聴診、ECG、心エコー検査、胸部X線撮影、放射性核種イメージング、心室造影、CTスキャン、MRIおよび/または負荷試験、冠血管造影、超音波検査、冠動脈カテーテル導入)が含まれる。原因を判定するために必要に応じて他の試験を実施できる。LVHおよび/または心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を検出するための感度には限界があるので、前記方法はやむを得ず適用される。処置は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の個々のタイプおよび重症度に依存する。LVHおよび/またはHFに進行する前に、あるいは他の主合併症の前に、適切な予防処置を開始できる。動脈性高血圧症または糖尿病を伴う対象において最初の構造異常が診断された結果、急速にLVHにまで進行する可能性のあるこれらの患者にはより集中的な薬物療法または薬物療法の適応およびより集中的なモニタリングが必要である。
療法、処置
本発明に関して用いる用語“療法”は、本発明による対象の処置のための、ライフスタイルの変更、食事療法計画、身体への介入、および適切な薬物の投与を包含する。対象は、左心室肥大に先立つ、および/または心不全に先立つ、心臓の機能および/または構造の異常を伴うか、あるいは心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を発症しようとしており、対象は好ましくはACC/AHA、病期Aに分類される。より好ましく
は、対象は動脈性高血圧症、収縮期および/または拡張期高血圧症、肥満症、メタボリックシンドローム、および/または糖尿病(好ましくは、2型糖尿病)を伴う。さらに他の好ましい態様において、個体はEuropean Society of Hypertensionのリスクチャートに従った低い、中等度、高い、またはきわめて高いリスクを伴う。
照。これらの処置は本発明の一部である。好ましくは、そのような医薬の投与は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の症状および徴候が発現したものを処置することを目的とし、かつ心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常のそれ以上の進行、および/または心不全の発症を阻止することを目的とする。したがって、左心室肥大および/または心不全および/または左心室機能不全に先立つ、心臓の機能および/または構造の異常、ならびに/あるいは心不全を処置することを目的とする医薬も考慮される。
利尿薬、たとえばループ利尿薬、チアジドおよびチアジド様利尿薬、カリウム保持性利尿薬、I型ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、アルドステロン、炭酸アンヒドラーゼ阻害薬、バソプレシンアンタゴニスト;
ベータ遮断薬、たとえばプロプレノロール(proprenolol)、メトプロロール(metoprolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、カルベジロール(carvedilol)、ブシンドロール(bucindolol)、ネビボロール(nebivolol);
カルシウムアンタゴニスト、たとえばジヒドロピリミジン類、ベラパミル(verapamil)、ジルチアゼム(diltiazem);
アドレナリンアゴニスト、たとえばドブタミン(dobutamine)、ドーパミン(dopamine
)、エピネフリン(epinephrine)、イソプロテレノール(isoprotenerol)、ノルエピネフリン(norepinephrine)、フェニレフリン(phenylephrine);
正の変力作用剤、たとえばジゴキシン(digoxin)、ジギトキシン(digitoxin);
ACE阻害薬、たとえばエナラプリル(Enalapril)、カプトプリル(Captopril)、ラ
ミプリル(Ramipril)、トランドラプリル(Trandolapril);
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、たとえばロサルタン(Losartan)、バルサル
タン(Valsartan)、イルベサルタン(Irbesartan)、カンデサルタン(Candesartan)、
テルミサルタン(Telmisartan)、エプロサルタン(Eprosartan);
アルドステロンアンタゴニスト、たとえばエプレロン(Eplerone)、スピロノラクトン
(Spironolactone)、カンレノン(Canrenone)、メキシレノン(Mexrenone)、プロレノン(Prorenone);
スタチン類、特にアトルバスタチン(Atorvastatin)、フルバスタチン(Fluvastatin)、ロバスタチン(Lovastatin)、プラバスタチン(Pravastatin)、ロスバスタチン(Rosuvastatin)、シンバスタチン(Simvastatin);
ヒダザリン(Hydazaline)および二硝酸イソソルビド(isosorbide dinitrate)。
ベータ遮断薬、たとえばプロプレノロール、メトプロロール、ビソプロロール、カルベジロール、ブシンドロール、ネビボロール;
アドレナリンアゴニスト、たとえばドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イソプロテレノール、ノルエピネフリン、フェニレフリン;
アルドステロンアンタゴニスト、たとえばエプレロン、スピロノラクトン、カンレノン、メキシレノン、プロレノン;
好ましい療法薬には下記のものが含まれる:
ACE阻害薬、たとえばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、トランドラプリル;
アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、たとえばロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン。
さらに、本発明は、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの反復測定した濃度、ならびに場合により1種類以上の他の心不全マーカーの反復測定した濃度と、対照試料におけるこのマーカーまたはこれらのマーカーの濃度との比較に基づいて、対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の処置をモニタリングする方法を提供する。
a)少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)こうして測定した、段階a)で測定したそれらのマーカーの濃度を、対照試料にお
けるそれの濃度と比較することにより、その対象がその病態生理学的状態に変化を生じたかどうかを評価する。
一般に、本発明の好ましい態様において、本発明のモニタリング方法を実施する前に、左心室肥大の療法を決定する方法を実施する。
他の態様において、本発明は、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常が診断された対象において、特にLVHが顕性ではない時点で、心不全のリスクの予測結果に療法を適応させる方法を提供する。心不全のリスクがある場合、療法の結果は、利尿薬およびカルシウムアンタゴニストに対比して、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシン−II−受容体遮断薬(ARB)、アルドステロンアンタゴニスト、ベータ遮断薬を優先した抗高血圧症薬物療法の変更である。本発明のこの方法は、左心室肥大および/または心不全に先立つ構造変化が診断された結果として病期Aおよび/または初期の病期BのHFを伴う対象の抗高血圧症療法を、利尿薬およびカルシウムアンタゴニストに対比して、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシン−II−受容体遮断薬(ARB)、アルドステロンアンタゴニスト、ベータ遮断薬を優先したものに適応させることを提供する。有利には、左心室肥大および/または心不全にまでさらに進行するのを阻止できる。
全に先立つ心臓の構造および/または機能の異常の処置のために知られている他のいずれかの医薬に加えて、特にアルドステロンアンタゴニストの投与を決定することができる。
に表1)。ACE阻害薬に対するアルドステロン回避(aldosterone escape)の優勢はACE
DD表現型で最大であることが示され(Mc Namara et al, p. 39)、これはアルドステロンアンタゴニストの使用の妥当性を支持する。
of uncertainty”)。ただし、これはアルドステロンが心臓におけるコラーゲン合成を促進し、適応不良な心臓リモデリングを促進することを指摘した最近の総説と一致する(KIM
Y.S., Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 11, 455 - 466, 2009,
特にp. 462, “ARAs”)。
けており、59人の患者はアルドステロンアンタゴニストを投与されており、38人はアルドステロンアンタゴニストを投与されていなかった。前記マーカーの量を測定した後、NT−proBNPとGDF 15の比、およびトロポニンTとGDF−15の比を求めた。興味深いことに、アルドステロンアンタゴニストのグループにおけるこの比はアルドステロンアンタゴニストで処置されていない患者のグループの場合より高いことが見出された。したがって、ナトリウム利尿ペプチドまたは心臓性トロポニンと合わせたGDF−15の測定は、ACE阻害薬、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、またはアルドステロンアンタゴニスト(またはその組合わせ)で処置した患者の療法適応の決定を可能にするはずである。特に、その測定は、ACE阻害薬で処置した患者の療法適応の決定を可能にするはずである。前記の薬物療法、特にACE阻害薬は、時には有効性が低下して炎症のレベルを増大させる。この場合、アルドステロンアンタゴニストは炎症のレベルを低下させることができるので、後記に述べるアルドステロンアンタゴニストによる療法適応は有用であろう。後記に述べる方法は、療法適応が有益な可能性がある対象を同定できる。
本発明の他の態様において、好ましくは薬物療法のモニタリングの結果に従って、薬物療法の適応の決定を行なう。特に好ましい態様において、アルドステロンアンタゴニストの投与が適切であるかどうかを判定する。1種類以上のアルドステロンシンセターゼ阻害薬の投与も考慮される;参照:Roumen L. et al J Medical Chemistry 2010, 53 1712 - 25。
したがって本発明は、心不全を伴うか、あるいは左心室肥大および/または心不全に先立つ病期(心不全のリスク因子を含む)を伴う対象が受けている薬物療法をモニタリングする方法を提供し、この方法は下記の段階を含む:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンもしくはそのバリアント、および/またはナトリウム利尿ペプチドもしくはそのバリアントの濃度を測定する;
b)その試料においてGDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する;
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより薬物療法をモニタリングする。
したがって本発明はまた、薬物療法を受けており、心不全または心不全に先立つ病期(心不全のリスク因子を含む)を伴う対象において、その薬物療法の適応を決定する方法を提供し、この方法は下記の段階を含む:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンもしくはそのバリアント、および/またはナトリウム利尿ペプチドもしくはそのバリアントの濃度を測定する;
b)その試料においてGDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する;
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより薬物療法の適応を決定する。
これらのクラスの薬物の例は下記のものである:
ACE阻害薬:エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、トランドラプリル;好ましくはエナラプリル;
アンギオテンシン受容体遮断薬:ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン;好ましくはロサルタン;
アルドステロンアンタゴニスト:エプレレノン(Eplerenone)、スピロノラクトン、カンレノン、メキシレノン、プロレノン;好ましくはスピロノラクトン、より好ましくはエプレレノン。
F−15を、わずかに増大したレベルの心臓性トロポニンと合わせると、その療法、特にACE阻害薬による療法を適応させるべきであることが示される。
本発明のこの態様の好ましい態様において、心臓性トロポニン/GDF 15比を求める;心臓性トロポニンは、好ましくはトロポニンTまたはトロポニンI、特にトロポニンTである。これにより、各対象の処置に関してしばしばより深い情報を得ることができる。一般に、高い心臓性トロポニン/GDF−15比は、しばしば炎症プロセスを抑制する適切な薬物療法の指標となる。したがって、GDF−15の量に対する心臓性トロポニンの量の比が高いのは、好ましくは療法適応が必要ではなく、したがってその療法を継続できることを示す。したがって、GDF−15の量に対する心臓性トロポニンの量の比が低いのは、その療法を適応させるべきであることを示す。
一般に、≧(等しいか、またはより高い)約0.01、好ましくは約0.017のトロポニンT/GDF−15比は、その薬物療法が適切であって変更すべきではないことの指標となる。これに対し、<(より低い)約0.01、好ましくは約0.005のトロポニンT/GDF−15比は、その薬物療法が適切ではなく適応させるべきであることの指標となる。
好ましくは、心臓性トロポニン/GDF 15比を求める;心臓性トロポニンは、好ましくはトロポニンTまたはトロポニンI、特にトロポニンTである。これにより、各対象の処置に関してしばしばより深い情報を得ることができる。一般に、高い心臓性トロポニン/GDF−15比は、しばしば炎症プロセスを抑制する適切な薬物療法の指標となる。したがって、GDF−15の量に対する心臓性トロポニンの量の比が高いのは、好ましくはその療法が適切であり、したがってその療法を継続できることを示す。したがって、GDF−15の量に対する心臓性トロポニンの量の比が低いのは、その療法が適切ではないことを示す。
一般に、≧(等しいか、またはより高い)約0.01、好ましくは約0.017のトロポニンT/GDF−15比は、その薬物療法が適切であることの指標となる。これに対し、<(より低い)約0.01、好ましくは約0.005のトロポニンT/GDF−15比は、その薬物療法が適切ではないことの指標となる。
来する。
個体を処置するには、アルドステロンアンタゴニストが特に適切であると思われる。
法の感度約2.0を考慮に入れると0.0pg/mL);GDF−15については約680pg/ml、好ましくは約580pg/mL、特に約500pg/mL;NT−proBNPについては約68pg/ml、好ましくは約37pg/mL、特に約18pg/mL。
は3.3pg/ml、またはより好ましくは3.5pg/mlである。トロポニンIについてカットオフ量として使用できる特に好ましい基準量は、好ましくは9pg/mlである。好ましい基準範囲は0.2〜9pg/mlであろう。基準量より多い、対象からの試料中の、好ましくは血清または血漿試料中の心臓性トロポニンの量は、好ましくは、その対象が心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の構造または機能の異常に罹患していることを示す。基準量より少ない、対象からの試料中の、好ましくは血清または血漿試料中の心臓性トロポニンの量は、好ましくは、その対象が心不全に先立つ、および/または左心室肥大に先立つ、心臓の構造または機能の異常に罹患していないことを示す。
Clin Chem Lab Med 42: 942-4.)。血液試料を室温で数日間保存でき、あるいは回収率の損失なしに郵送または搬送できる。これに対し、BNPを室温または4℃で48時間で保存すると、少なくとも20%の濃度損失が生じる(Mueller 前掲; Wu 2004, Clin Chem 50: 867-73.)。したがって、目的とするタイムコースまたは特性に応じて、活性形態または不活性形態のいずれかのナトリウム利尿ペプチドの測定が有利な可能性がある。本発明による最も好ましいナトリウム利尿ペプチドは、NT−proBNPまたはそのバリアントである。前記に簡単に考察したように、本発明に従って述べるヒトNT−proBNPは、好ましくはヒトNT−proBNP分子のN末端部分に対応する長さの76アミノ酸を含むポリペプチドである。ヒトのBNPおよびNT−proBNPの構造は、既に先行技術文献、たとえばWO 02/089657、WO 02/083913、またはBonow 前掲に詳細に記載されている。好ましくは、本発明に用いるヒトNT−proBNPは、EP 0 648 228 Blに開示さ
れているヒトNT−proBNPである。これらの先行技術文献を、それらに開示されているNT−proBNPおよびそのバリアントの個々の配列に関して本明細書に援用する。本発明に従って述べるNT−proBNPは、さらに上記に考察したヒトNT−proBNPに対する対立遺伝子バリアントおよびその特定の配列の他のバリアントを包含する。詳細には、ヒトNT−proBNPに対して、好ましくはヒトNT−proBNPの全
長にわたって、アミノ酸レベルで少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、または99%同一であるバリアントポリペプチドが含まれる。2つのアミノ酸配列間の同一度は、当技術分野で周知のアルゴリズムにより判定できる。好ましくは、同一度は、2つの最適状態にアラインさせた配列を比較ウィンドウにわたって比較することにより判定すべきであり、その際、比較ウィンドウ内のアミノ酸配列のフラグメントは、最適アラインメントのために基準配列(付加または欠失を含まないもの)と比較して付加または欠失(たとえば、ギャップまたはオーバーハング)を含むことができる。両配列中に同一アミノ酸残基が現われる位置の数を測定して一致した位置の数を求め、この一致した位置の数を比較ウィンドウ内の位置の総数で割り、その商に100を掛けることによりパーセントを計算して、配列同一パーセントを求めることができる。比較のための配列の最適アラインメントは、下記により実施できる:Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)の局所相同アルゴリズム、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同アラインメントアルゴリズム、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピューター化実行(GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTA:Wisconsin Genetics Software Package中, Genetics Computer Group
(GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)、または目視検査。比較のための2配列が同定
されれば、好ましくはGAPおよびBESTFITを用いてそれらの最適アラインメントを決定し、こうして同一度を判定する。好ましくは、ギャップ重みにつき5.00およびギャップ重み長さにつき0.30ののデフォルト値を用いる。前記に述べたバリアントは、対立遺伝子バリアント、または他のいずれかの種特異的なホモログ、パラログもしくはオルソログであってもよい。実質的に類似し、同様に考慮されるものは、各全長ペプチドに対する診断手段またはリガンドによってなお認識されるタンパク質分解生成物である。同様に包含されるのは、ヒトNT−proBNPのアミノ酸配列と比較してアミノ酸の欠失、置換および/または付加をもつバリアントポリペプチドであるが、ただしそれらのポリペプチドがNT−proBNP特性をもつ限りにおいてである。本明細書中で述べるNT−proBNP特性は、免疫学的特性および/または生物学的特性である。好ましくは、NT−proBNPバリアントは、ヒトNT−proBNPのものに匹敵する免疫学的特性(すなわち、エピトープ組成)をもつ。したがって、それらのバリアントはナトリウム利尿ペプチドの量の測定のために用いる前記の手段またはリガンドにより認識されるはずである。NT−proBNPの生物学的特性および/または免疫学的特性は、Karlら(Karl 1999, Scand J Clin Lab Invest 230:177-181)、Yeoら(Yeo 2003, Clinica Chimica Acta 338:107-115)が記載したアッセイ法により検出できる。バリアントには、翻訳後修
飾されたペプチド、たとえばグリコシル化されたペプチドも含まれる。さらに、本発明によるバリアントは、試料を採集した後に、たとえば標識、特に放射性標識または蛍光標識をペプチドに共有結合または非共有結合させることにより修飾したペプチドまたはポリペプチドでもある。
DF−15またはそのバリアントについて本発明において引用した濃度を、腎機能障害に罹患している患者、好ましくは腎不全に罹患している患者、特に慢性および終末期の腎不全に罹患している患者には適用できないことは、当業者には自明である。本発明の好ましい態様において、腎機能障害に罹患している患者、好ましくは腎不全に罹患している患者、特に慢性および終末期の腎不全に罹患している患者は、本発明の方法には含まれない(本発明から除外される)。他の好ましい態様において、腎性高血圧症を伴う患者は本発明の方法には含まれない(本発明から除外される)。
0: ≧90ml/分
1: ≧90ml/分;ミクロアルブミン尿症を伴う
2: ≧60 〜 <90ml/分
3: ≧30 〜 <60ml/分
4: ≧15 〜 <30ml/分
5: <15ml/分
(出典: National Kidney Foundation, Am J. Kidney Dis 39 suppi 1, 2002; Clinical Practice Guidelines for chronic kidney diseaseに発表)。
いない対象は、主冠動脈の狭窄が50%未満である(したがって、閉塞は50%未満である)。冠動脈の閉塞度を評価する方法は当技術分野で周知であり、好ましくは閉塞度は冠動脈造影法により評価される。
する。細胞応答を測定するために、試料または処理した試料を、好ましくは細胞培養物に添加し、内部または外部細胞応答を測定する。細胞応答には、測定可能なレポーター遺伝子の発現、または物質、たとえばペプチド、ポリペプチドもしくは小分子の分泌を含めることができる。その発現または物質は、ペプチドまたはポリペプチドの濃度に相関する強度信号を発生するはずである。
第2に、リガンドが目的のペプチドまたはポリペプチドの酵素活性の基質としても作用するならば、酵素反応生成物を測定してもよい(たとえば、ブロテアーゼの濃度は、開裂
した基質の濃度を、たとえばウェスタンブロット上で測定することにより測定できる)。あるいは、リガンドはそれ自体が酵素特性を示す場合があり、“リガンド/ペプチドまたはポリペプチド”複合体、すなわちそれぞれペプチドまたはポリペプチドが結合したリガンドを、強度信号の発生により検出できる適切な基質と接触させることができる。酵素反応生成物の測定のために、好ましくは基質の濃度を飽和させる。反応前に基質を検出可能な標識で標識化することもできる。好ましくは、適切な期間、試料を基質と接触させる。適切な期間とは、検出可能な、好ましくは測定可能な濃度の生成物が生成するのに必要な時間を表わす。生成物の濃度を測定する代わりに、一定の(たとえば、検出可能な)濃度の生成物が出現するのに必要な時間を測定してもよい。
標識、磁性標識(たとえば“磁性ビーズ”;常磁性標識および超常磁性標識を含む)、および蛍光標識が含まれる。酵素活性標識には、たとえば西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、およびその誘導体が含まれる。検出に適した基質には、ジアミノ−ベンジジン(DAB)、3,3’−5,5’−テトラメチルベンジジン、NBT−BCIP(4−ニトロブルーテトラゾリウムクロリドおよび5−ブロモ−4−クロロ−3−インドリル−ホスフェート;既製原液としてRoche Diagnosticsから入手できる)、CDP−Star(商標)(Amersham Biosciences)、ECF(商標)(Amersham Biosciences)が含まれる。適切な酵素−基質の組合わせは、着色した反応生成物、蛍光または化学発光を生じることができ、それを当技術分野で既知の方法に従って(たとえば、感光フィルムまたは適切なカメラシステムを用いて)測定できる。酵素反応の測定には前記の基準を同様に適用する。一般的な蛍光標識には、蛍光タンパク質(たとえば、GFPおよびそれの誘導体)、Cy3、Cy5、テキサスレッド、フルオレセイン、およびAlexa色素(たとえば、Alexa 568)が含まれる。他の蛍光標識を、たとえばMolecular Probes(オレゴン州)から入手できる。蛍光標識としての量子ドットの使用も考慮される。一般的な放射性標識には、35S、125I、32P、33Pなどが含まれる。放射性標識はいずれか既知の適切な方法、たとえば感光フィルムまたはホスホイメージャー(phosphr imager)により検出できる。本発明による適切な測定方法には、下記のものも含まれる:沈降法(特に免疫沈降法)、電気化学発光(電気的に発生する化学発光)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、ELISA(酵素結合イムノソルベントアッセイ)、サンドイッチ酵素免疫検定、電気化学発光サンドイッチイムノアッセイ(electrochemiluminescence sandwich immunoassays、ECLIA)、解離増強
ランタニドフルオロイムノアッセイ(dissociation-enhanced lanthanide fluoro immuno assay 、DELFIA)、シンチレーション近接アッセイ(scintillation proximity assay、SPA)、タービジメトリー、ネフェロメトリー、ラテックス増強型のタービジメトリーもしくはネフェロメトリー、または固相免疫検定。当技術分野で既知のさらに他の方法(たとえば、電気泳動、2Dゲル電気泳動、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)、ウェスタンブロット法、および質量分析)を単独で、または前記の標識法その他の検出法と組み合わせて使用できる。
a)下記のペプチドの濃度を測定するための手段:
心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはトロポニンIまたはそのバリアント;
および場合により下記の手段のうち1以上:
炎症マーカー、好ましくはGDF−15もしくはそのバリアントの濃度を測定するための手段;および/またはIGFBP7もしくはそのバリアントの濃度を測定するための
手段;
b)段階a)で測定した濃度を対照試料中のそれらのマーカーの各濃度と比較し、これにより本発明の方法を実施するための手段。
心不全および/または個々の発作および/または個々の慢性腎疾患を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する。
心不全および/または発作および/または慢性腎疾患を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する。
ができるように互いに作動可能な状態で連結した少なくとも1つの前記手段を含むものに関する。前記ポリペプチドのうち1以上の濃度を測定するための好ましい手段、および比較を行なうための手段は、本発明の方法に関して前記に開示されている。これらの手段を作動可能な状態で連結する方法は、そのデバイスに含まれる手段のタイプに依存するであろう。たとえば、ペプチドの濃度を自動的に測定するための手段を適用する場合、それらの自動的に作動する手段により得られるデータは、たとえば目的とする結果を得るためのコンピュータープログラムにより処理できる。好ましくは、そのような場合はそれらの手段は単一デバイスにより構成される。したがって、そのデバイスは、適用した試料中のペプチドまたはポリペプチドの濃度を測定するための分析ユニット、および得られたデータを評価のために処理するコンピューターユニットを含む。コンピューターユニットは、好ましくは、本明細書中の他の箇所に示したその基準濃度または基準値を記憶させたものを含むデータベース、およびポリペプチドについて測定した濃度と記憶させたデータベースの基準濃度との比較を実施するためのコンピューター実行アルゴリズムを含む。本明細書中で用いるコンピューター実行とは、コンピューターユニットに具体的に(tangibly)含まれるコンピューター可読プログラムコードを表わす。あるいは、ペプチドまたはポリペプチドの濃度を測定するために試験ストリップなどの手段を用いる場合、比較のための手段は、測定した濃度を基準濃度に割り当てる対照ストリップまたは対照表を含むことができる。試験ストリップは、好ましくは本明細書中に述べるペプチドまたはポリペプチドに特異的に結合するリガンドにカップリングしている。ストリップまたはデバイスは、好ましくはそのリガンドへの前記ペプチドまたはポリペプチドの結合を検出するための手段を含む。検出のための好ましい手段は、前記の本発明方法に関する態様に関して開示されている。そのような場合、そのシステムの利用者がマニュアルに示された指示および解釈によって濃度の測定結果とその診断値または予後値を結びつけるという点で、それらの手段は作動可能な状態で連結している。そのような態様では、それらの手段を個別のデバイスとして提示し、好ましくはキットとして一緒にパッケージすることができる。当業者はそれらの手段を連結する方法を容易に理解するであろう。好ましいデバイスは、専門臨床医の知識なしに利用できるもの、たとえば試料を装填するだけでよい試験ストリップまたはエレクトロニクスデバイスである。結果は、臨床医の解釈を必要とする生データの出力として得られる場合がある。しかし好ましくは、デバイスの出力は生データを処理したもの、すなわち評価したものであり、その解釈に臨床医を必要としない。他の好ましいデバイスは、本発明の方法に従って前記に述べた分析ユニット/デバイス(たとえば、心臓性トロポニン、IGFBP7またはGDF 15を特異的に認識するリガンドにカップリングしたバイオセンサー、アレイ、固体支持体、プラズモン表明共鳴デバイス、NMR分光計、質量分析計など)、および/または評価ユニット/デバイスを含む。
a)下記のペプチドの濃度を測定するための手段:
心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはトロポニンIまたはそのバリアント;
炎症マーカー、好ましくはGDF−15またはそのバリアント;IGFBP7またはそのバリアント;および
b)段階a)で測定した濃度を対照試料中のそれらのマーカーの各濃度と比較し、これにより本発明の方法を実施するための手段。
発明の方法を実施するための指示を含む。
本発明の方法は、好ましくは下記を含む:
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する。
心不全を発症する、および/または個々の発作を発症する、および/または個々の慢性腎疾患を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する。
対象の試料中の心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアント;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアント;ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を測定するキットまたはデバイスの使用;ならびに心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアント;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアント;ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を測定する手段の使用;ならびに心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアント;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアント;ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を、対照試料中のそれらのマーカーのうち少なくとも1種類の濃度と比較する手段の使用であって、下記のための使用:
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有するけれども心不全の顕性徴候を示していない対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する;
その際、すべての使用は、心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断することに基づく。
心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアントに対する抗体;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアントに対する抗体ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントに対する抗体;ならびに/あるいは心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアントの濃度を測定する手段;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する手段、ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を測定する手段;ならびに/あるいは心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアント;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアントならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を、対照試料中のそれらのマーカーのうち少なくとも1種類の濃度と比較する手段の使用であって、下記に用いる診断用組成物を調製するための使用:
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する;
その際、すべての使用は、心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断することに基づく。
心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアントに対する抗体;ならびに場合に
よりGDF−15またはそのバリアントに対する抗体ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントに対する抗体;ならびに/あるいは心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアントの濃度を測定する手段;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する手段、ならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を測定する手段;ならびに/あるいは心臓性トロポニンまたはそのバリアント、好ましくはトロポニンTもしくはそのバリアントおよび/またはトロポニンIもしくはそのバリアント;ならびに場合によりGDF−15またはそのバリアントならびに/あるいはIGFBP7またはそのバリアントの濃度を、対照試料中のそれらのマーカーのうち少なくとも1種類の濃度と比較する手段の使用であって、下記のための使用:
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、その対象がリスク因子を保有するだけであるか、あるいはその対象が心筋機能不全に罹患しているか、ならびに/あるいは心不全に先立つ心臓の構造機能および/または構造の異常を既に伴うかを鑑別する;ならびに/あるいは
心不全を発症するリスク因子を保有する対象が心不全に罹患するリスクを予測する;
その際、すべての使用は、心不全を発症するリスク因子を保有する対象において、心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断することに基づく。
前記に示した説明および定義は、必要に応じて変更を加えて、以下の項目に適用される。
1.対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を診断する方法であって、下記の段階を含む方法:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、機能および/または構造の異常を診断する。
記載の方法。
3.心臓性トロポニンはトロポニンIもしくはTまたはそのバリアントである、項目1または2に記載の方法。
5.1種類以上の他の心不全マーカーは、GDF−15もしくはそのバリアント、および/またはIGFBP7もしくはそのバリアントから選択される、項目1〜4のいずれか1つに記載の方法。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象を鑑別する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測する。
9.対象において心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常の処置を決定する方法であって、下記の段階を含む方法:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンもしくはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより、その対象の処置を決定する。
a)少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)こうして段階a)で測定したマーカーの濃度を対照試料中のその濃度と比較することにより、その対象がその病態生理学的状態に変化を生じたかどうかを評価する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する;
b)場合により、その試料において1種類以上の他の心不全マーカーの濃度を測定する;そして
c)段階(a)で測定した濃度および場合により段階(b)で測定した濃度(単数または複数)を基準量と比較することにより、心不全を評価する。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンもしくはそのバリアント、および/またはナトリウム利尿ペプチドもしくはそのバリアントの濃度を測定する;
b)試料において、GDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する;そして
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより、その薬物療法をモニタリングする。
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンもしくはそのバリアント、および/またはナトリウム利尿ペプチドもしくはそのバリアントの濃度を測定する;
b)試料において、GDF−15またはそのバリアントの濃度を測定する;
c)こうして測定した濃度を基準量と比較することにより、その薬物療法の適応を決定する。
本明細書に引用したすべての参考文献を、それらの開示内容全体および本明細書中に詳細に述べた開示内容に関して本明細書に援用する。
トロポニンTは、Rocheの電気化学発光ELISAサンドイッチ試験Elecsys Troponin T hs(high sensitive、高感度)STAT(Short Turn Around Time、短ターンアラウンド時間)アッセイを用いて測定された。この試験には、特異
的にヒト心臓性トロポニンTタンパク質を指向する2種類のモノクローナル抗体を用いる。これらの抗体は、288個のアミノ酸からなるトロポニンTタンパク質の中央部分にある2つのエピトープ(アミノ酸位置125−131および136−147)を認識する。hs−TnTアッセイ法により、3〜10000pg/mLの範囲のトロポニンTレベルを測定できる。
るエピトープ類を認識する2種類のモノクローナル抗体を用いる。
トロポニンT、NT−proBNP、GDF 15およびIGFBP7を下記の個体集合体において測定した。患者のインフォームドコンセントを得た。
グループ2:心不全に罹患するリスク因子を保有する高血圧症対象(病期A),n=47;
グループ3:心不全に先立つ心臓の機能および/または構造の異常を伴う高血圧症対象(初期の病期B);対象はNT−proBNPレベルが増大しておらず、対象は左心室に構造変化を示し(中隔壁厚の増大(>11mm)、後壁厚の増大(>12mm)、または肥大もしくは求心性肥大の1期徴候)、ならびに/あるいは対象は収縮期機能不全(LVEF<50%)および/または少なくとも50%の駆出分画LVEFを保存した拡張期機能不全を示した,n=37。対象は左心室肥大に罹患していなかった;
グループ4:拡張型心筋障害(DCM)を伴う対象,n=29。
左心室の幾何学的変化を心エコー検査により判定した(中隔壁厚(septum wall thickness)ST、後壁厚(posterial wall thickness)PWT、LVEF、LVEDD);機能変化(LVEDD)を心エコー検査により判定した。
表1から分かるように、グループ3に属する患者のトロポニンTレベルは、グループ1および2に属する患者と比較して30%より大きく増大していた。したがって、少なくとも30%の増大は、LVHを伴わない患者において、LVHに先立つ、および/または心不全に先立つ、機能および/または構造の異常の存在の指標となる。
表5は、グループ1、2および3に属する対象における中隔および後壁の厚さの分布を示す。
表5から分かるように、グループ3の対象は11mmを超える増大した中隔厚(平均値13.3mm,12〜16mm)および増大した後壁厚(平均値13.4mm)をもつ。グループ1および2に属する患者は、LVHに先立つ、および/または心不全に先立つ、構造変化を伴わず、中隔および後壁の厚さの平均値は9.5〜10.2であった。
HFの病期Aまたは初期の病期Bにある患者(グループ2および3)の半数は女性であり、それらのすべてが動脈性高血圧症を伴っていた。表6にみられるように、それらのうち20%は2型糖尿病を伴い、および/または空腹時血糖値が110mg/dL未満であった。
先の表1から分かるように、グループ3に属する患者のトロポニンTレベルは、グループ1および2に属する患者と比較して少なくとも20%より大きく(>3.3pg/ml)、30%(>3.5pg/ml)より大きく、よりさらに50%より大きく(>4.2pg/ml)増大していた。単一リスク因子を段階的に除外することにより、トロポニンTレベルは、初期の病期Bの患者では、各リスク因子を伴う病期Aの患者、すなわち正常血圧である見掛け上は健康な対象と比較して、少なくとも30%(>3.5pg/ml)
増大していたことが表7から分かる。
構造異常を伴う高血圧症の個体において、構造異常を伴わない高血圧症の個体(および正常血圧の個体)と対比して少なくとも20%のTnTレベル増大の有効性が、各種リスク因子のサブグループ(脂肪過多症、喫煙歴・・・)について示される。
%)。
先の表1から分かるように、グループ3に属する患者のIGFBP7レベルは、グループ1および2に属する患者と比較して少なくとも10%より大きく、よりさらに少なくとも20%より大きく(>46.5pg/ml)増大していた。単一リスク因子を段階的に除外することにより、IGFBP7レベルは、初期の病期Bの患者では、各リスク因子を伴う病期Aの患者、すなわち正常血圧である見掛け上は健康な対象と比較して、少なくとも10%増大していたことが表9から分かる。
構造異常を伴う高血圧症の個体において、構造異常を伴わない高血圧症の個体(および正常血圧の個体)と対比して少なくとも10%のTnTレベル増大の 有効性が、各種リスク因子のサブグループ(リピド(lipids)、喫煙歴...)について示される。
実施例2:
トロポニンT、NT−proBNPおよびGDF−15を下記の個体集合体において測定した。顕性心不全を伴う合計97人の患者を試験に参加させた;平均年齢60.9歳、男性52人、女性45人、LVEFは50%未満、正常クレアチニンレベルに表わされるように腎機能は正常であった。すべての患者がベータ遮断薬およびACE阻害薬療法を受けており、59人の患者はアルドステロンアンタゴニストを投与され、38人はアルドステロンアンタゴニストを投与されていなかった。患者をこの試験で指針(前記)に従って処置した。糖尿病またはメタボリックシンドロームに罹患している患者はおらず、さらに肝疾患または悪性疾患に罹患している患者はいなかった。
アルドステロンアンタゴニストを投与されている患者(すべてがクラスC)は、下記の特徴を備えていた。
アルドステロンアンタゴニストを投与されている患者は、アルドステロンアンタゴニストを投与されていない患者より重篤な心不全を伴っていた。ところが、比を求めると、GDF 15がアルドステロンアンタゴニストグループのNT−proBNPおよびGDF
15に対比して低いことが明らかになり、これはGDF 15がアルドステロンアンタゴニストの使用およびモニタリングに関する価値あるマーカーであることを示していた。
安定樹立したクラスC心不全を伴う62歳の患者は、現在、ベータ遮断薬とACE阻害
薬の組合わせを投与されている。患者から得た血清試料中のGDF−15、NT−proBNPおよびトロポニンTを測定する。NT−pro BNP/GDF 15比は0.39、トロポニンT/GDF 15比は0.003である。療法が不適切であるため、患者はスピロノラクトン25mg/日の投与を開始する。3か月後、NT−pro BNP/GDF 15比は0.62、トロポニンT/GDF 15比は0.006である。療法がまだ不適切であるため、スピロノラクトンを50mg/日に増加する。再び3か月後、NT−pro BNP/GDF 15比は0.9、トロポニンT/GDF 15比は0.012であり、療法は適切であることが分かる。
BNP/GDF 15比は0.95、トロポニンT/GDF 15比は0.012である。患者に、療法が適切であり、現在の処置計画を続行すること、12カ月以内または症状が悪化した時点で再び追跡来院することを伝える。
Claims (14)
- 雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する方法であって、下記の段階を含む方法:
a)その対象から得た試料において、少なくとも1種類の心臓性トロポニンまたはそのバリアントの濃度を測定する、ここで前記対象は終末期の腎不全に罹患していない;そして
c)段階a)で測定した濃度を基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する。 - さらに、b)前記試料においてGDF−15および/またはIGFBP7、あるいはそれらに特異的に結合する抗体の濃度を測定し、基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する、請求項1記載の方法。
- 段階a)および/または段階b)で測定した濃度が基準量と比較して増加していることが雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクの指標である、請求項1または2記載の方法。
- 対象は少なくとも1つの心不全リスク因子を保有する、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つのリスク因子を保有する対象が高血圧症に罹患している、請求項4に記載の方法。
- 基準量が健康な雌性対象またはそのグループに由来し、その基準量と比較して少なくとも30%の心臓性トロポニンの増大は、その対象が左心室肥大に罹患するリスクの指標となる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 基準量が健康な雌性対象またはそのグループに由来し、その基準量と比較して少なくとも50%の心臓性トロポニンの増大は、その対象が左心室肥大に罹患するリスクの指標となる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 心臓性トロポニンがトロポニンTである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための、心臓性トロポニン、または心臓性トロポニンに特異的に結合する抗体のインビトロ使用であって、ここで前記対象は終末期の腎不全に罹患していない、前記使用。
- さらに、GDF−15および/またはIGFBP7、あるいはそれらに特異的に結合する抗体の使用を含む、請求項9に記載のインビトロ使用。
- 雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する方法であって、下記の段階を含む方法:
a)その対象から得た試料において、心臓性トロポニンIの濃度を測定する、ここで前記対象は終末期の腎不全に罹患していない;そして
c)段階a)で測定した濃度を基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する。 - 前記対象は終末期の腎不全に罹患していない、請求項11記載の方法。
- 雌性対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する方法であって、下記の段階を含む方法:
a)その対象から得た試料において、心臓性トロポニンTの濃度を測定する、ここで前記対象は終末期の腎不全に罹患していない;そして
c)段階a)で測定した濃度を基準量と比較することにより、それらの対象が左心室肥大に罹患するリスクを予測するための指標を提供する。 - 前記対象は終末期の腎不全に罹患していない、請求項13記載の方法。
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