JP6242862B2 - 眼疾患の治療における使用のための抗体又はそのフラグメント - Google Patents
眼疾患の治療における使用のための抗体又はそのフラグメント Download PDFInfo
- Publication number
- JP6242862B2 JP6242862B2 JP2015509393A JP2015509393A JP6242862B2 JP 6242862 B2 JP6242862 B2 JP 6242862B2 JP 2015509393 A JP2015509393 A JP 2015509393A JP 2015509393 A JP2015509393 A JP 2015509393A JP 6242862 B2 JP6242862 B2 JP 6242862B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hemopexin
- antibody
- retinal
- treatment
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 34
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title description 2
- 102000013271 Hemopexin Human genes 0.000 claims description 69
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 19
- 101001067323 Homo sapiens Hemopexin Proteins 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 44
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 30
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 11
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 11
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 11
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 7
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 6
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 6
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 6
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 5
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 3
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100034686 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000002349 difference gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101150073169 HPX gene Proteins 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100284773 Homo sapiens HPX gene Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108050001370 Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 108700007340 Zonula Occludens-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003986 cell retinal photoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012120 mounting media Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005157 neural retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013441 ocular lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- -1 trehalose trihydrate Chemical class 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、部分的又は全体的な失明につながる眼疾患のための医療的アプローチの分野に関する。本発明は、抗体又はそのフラグメントを含む医薬品に適用される有用なツールを提供する。
加齢黄斑変性、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫及びその他の遺伝性網膜変性、ブドウ膜炎、網膜剥離、及び眼癌を含む、網膜に影響を与える疾患(網膜疾患)がいくつかある。網膜は、眼の光感応部分であり、特殊な光受容体細胞、杆体錐体を含む複雑な組織である。光受容体は、視覚的な画像を得るため、脳に送られる視覚情報の部分的処理のための神経細胞のネットワークに接続する。杆体は、大部分が網膜周辺部における眼球の中心から離れて位置している。錐体の最高濃度は、視力に必要である網膜の中心、黄斑でみられる。
脈絡膜は網膜の下に位置している。網膜色素上皮(ＲＰＥ)は、神経網膜と脈絡膜の間に位置する色素性細胞の単層である。ＲＰＥは、網膜視細胞に栄養を与える、神経感覚網膜のちょうど外側にある色素細胞層である。ＲＰＥ細胞は、感光性網膜を保護、維持し、栄養を与える。これらＲＰＥ細胞の機能障害、破壊及び／又は損失は、失明の発現において決定的な役割を果たしている。このように、外傷性イベント又は外傷性疾患の結果として、ＲＰＥ細胞は、多くの場合、退化又は損傷を受ける最初の細胞である。
網膜疾患の多くで非常に重要であるもう一つの眼の構造は、血液網膜関門(ＢＲＢ)であり、ヘマト網膜関門とも呼ばれる。ＢＲＢは、内側血液網膜関門及び外側血液網膜関門によって構成されている。内側血液網膜関門は内皮細胞の密着結合によって形成される。外側血液網膜関門は、ＲＰＥによって構成され、その細胞はまた、密着結合によって接続されている。ＲＰＥ細胞間の密着結合は、網膜に任意の有害物質が近づかないためだけでなく、ＢＲＢを介して液体及び可溶性化合物の輸送を制御するためにも不可欠である。したがって、ＲＰＥは網膜完全性を確保する外側血液網膜関門の主要成分である。外側ＢＲＢの障害が原因で網膜浮腫が生じてしまう、２つの最も頻発する網膜疾患は、糖尿病性黄斑浮腫及び加齢性黄斑変性症である。更に、ＢＲＢの変化は、例えば、ブドウ膜炎、外傷、眼内手術、血管網膜症、遺伝性ジストロフィーなどの眼の様々な状況でも発生する(Cunha-Vaz ら、“The Blood-Retinal Barrier in Retinal Disease”, European Ophthalmic Review -2009, Vol. No. 3, pp.:105-108)。
網膜疾患の多くの原因を識別するためのいくつかのアプローチが行われてきた。そのうちの一つは、硝子体液のプロテオミクス解析のパフォーマンスに基づいている。硝子体液は、ヒト及び他の脊椎動物の眼球のレンズと網膜との間の空間を満たす透明なゲルである。それはしばしば硝子体又は単に「ガラス質」と呼ばれる。
硝子体の示差ゲル電気泳動によるプロテオミクス解析は、増殖性糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫などの他の眼病変におけるプロテオームの特性評価に適用されてきた。この例としては、Ramirez ら、"Proteomic Analysis of Human Vitreous Fluid by DIGE: a New Strategy for Identifying Potential Candidates in the Pathogenesis of Proliferative Diabetic Retinopathy", Diabetologia 2007, Vol. 50, pp.:1294-1303；Gao ら、"Characterization of Vitreous Proteome in Diabetes without Diabetic Retinopathy and Diabetes with Proliferative Diabetic Retinopahty", Journal of Proteome Research - 2008, vol. 7, pp. 2516-2525；及びHernandez ら "New pathogenic candidates for diabetic macular edema detected by proteomic analysis", Diabetes Care 2010; 33:e92.において見られる。
今日では、網膜に影響を及ぼす疾患の治療の大部分は、その発症を阻止又は予防するのではなく、疾患の進行した段階で実施される。したがって、黄斑浮腫の特定の場合において、又はいくつかの網膜症(増殖性又は非増殖性糖尿病性網膜症)においては、治療は通常、レーザー光凝固術、硝子体切除術及びコルチコステロイド硝子体内注射に基づいている。これら全ての治療は、これらの疾患の末期において奨励されている。つまり、有効な初期治療法はない。 その上、それらは多くの副作用(疼痛、炎症、出血など)が示唆され、高い割合で障害がさらに認められている。
これら全ての疾患の大きな影響は、それらが失明につながるか、又は視覚の変化により人が正常な生活をすることを妨げるだけでなく、一般的に、糖尿病(特に２型)、及び加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)などの高度に蔓延している障害と関連があるため、留意に値する。このように、流行性の高い疾患との関連は、社会において一般的に存在するこれら全ての網膜疾患が、結果として保健機関にとっての課題となっていることを示している。
他の治療アプローチは、血管内皮増殖因子(ＶＥＧＦ)を阻害することができる、抗体ラニビズマブ(商品名ルセンティス)などの化合物の注射に基づいており、これは、加齢性の失明でよくみられる「ウェット」(滲出性又は血管新生としても知られている)型の加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)を治療するために承認されている。抗体は硝子体内に月に一度注入される。臨床試験において、この治療に関連する最も一般的な副作用は、結膜出血、眼痛、飛蚊症、眼圧上昇、眼内炎症であった。
したがって、網膜が影響される全ての疾患、特にＲＰＥ及びＢＲＢに障害を来すこれらの疾患に対しては、追加の治療的アプローチが必要である。
Cunha-Vazら、"The Blood-Retinal Barrier in Retinal Disease", European Ophthalmic Review -2009, Vol. No. 3, pp.:105-108
Ramirezら、"Proteomic Analysis of Human Vitreous Fluid by DIGE: a New Strategy for Identifying Potential Candidates in the Pathogenesis of Proliferative Diabetic Retinopathy", Diabetologia 2007, Vol. 50, pp.:1294-1303。
Gaoら、"Characterization of Vitreous Proteome in Diabetes without Diabetic Retinopathy and Diabetes with Proliferative Diabetic Retinopahty", Journal of Proteome Research - 2008, vol. 7, pp. 2516-2525。
Hernandezら "New pathogenic candidates for diabetic macular edema detected by proteomic analysis", Diabetes Care 2010; 33:e92。
Garcia-Ramirez Mら、"Measuring Permeability in Human Retinal Epithelial Cells (ARPE-19). Implications for the Study of Diabetic Retinopathy". Methods Mol Biol- 2011; Vol. No. 763, pp.:179-94。
Cunha-Vazら "Blood-retinal barrier", Eur J Ophthalmol- 2011, Vol. No. 21(S6), pp.:3-9。
Tongら、"Association of macular involvement with proliferative retinopathy in Type 2 diabetes". Diabet Med-2001, Vol. No. 18, pp.:388-94。
網膜又は網膜疾患に影響を与える疾患を治療するための更なる治療的アプローチを求める問題に直面して、本発明者らは、これらの病理、ヘモペキシンに関与する重要な化合物の阻害に基づく新しい方法を提供する。
したがって、第１の態様において、本発明は、あらゆる病因の血液網膜関門の変化又は障害などの機能障害となる外側血液網膜関門の機能不全が存在する網膜疾患の治療及び／又は予防に用いる、ヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントに関する。したがって、抗体又はそのフラグメントは、外部血液網膜関門の機能不全を引き起こす、あらゆる病因の血液網膜関門の変化又は障害などの機能障害となる網膜疾患の治療及び／又は予防に用いる。
本発明の第一の態様は、あらゆる病因の血液網膜関門の変化又は障害などの機能障害となる外血管網膜関門の機能不全(又は同様の障害、機能不全を引き起こす障害)が存在する網膜疾患を治療及び／又は予防するための方法として代替的に調合することができ、その方法は、抗体又はそのフラグメントを必要とする被験者のヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを投与することを含む。この態様は、あらゆる病因の血液網膜関門の変化又は障害などの機能障害となる外血管網膜関門の機能不全が存在する網膜疾患の治療及び／又は予防用の薬剤製造のため、ヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントの使用として代替的に調合しうる。
ベータ−１β糖タンパク質としても知られるヘモペキシン(ＨＰＸ)はＨＰＸ遺伝子によってコードされるタンパク質であり、タンパク質のヘモペキシンファミリーに属する。ヒトのＨＰＸ遺伝子は第１１染色体に位置し、ＧｅｎＢａｎｋエントリー３２６３に相当する。ヒトの翻訳されたタンパク質は４６２個のアミノ酸を有し、かつ配列番号：１に相当する。また、１９９６年１０月１日のバージョン２のＵｎｉＰｒｏｔ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔよりＰ０２７９０として同定した。
ヘモペキシンは、任意の既知のタンパク質の中で最も高い親和性を有するヘム基と結合する。その生理学的機能は、ヘモグロビンのようなヘムタンパク質のターンオーバーによって放出されるか、又は失われたヘム基を捕捉しているため、それは、遊離ヘムが引き起こす可能性がある酸化的損傷から身体を保護する。 また、ヘモペキシンは、肝細胞の表面上に位置する特異的受容体と相互作用する際に内在化するための結合リガンドを放出する。ヘモペキシンのこの機能は、身体の鉄分を保存することである。ヘモペキシンは、基本的には肝臓で合成されるが、合成の証拠は、脳及び網膜に存在する。
従来の技術において、ヘモペキシンは、国際公開第２００８０８７０４９号に示すように、急性心不全のバイオマーカーとして、ＫＲ１００７９２６３０及び国際公開第２００８１４１２８５号によれば、糖尿病性腎症のためのバイオマーカーとして、ＪＰ２００２２２０３４９によれば、白血病における治療試験のバイオマーカーとして使用されてきた。
驚くべきことに、下記実施例において例示されるように、ヘモペキシンは、ＲＰＥを破壊しうる。この事実に基づき、これにより提供される抗体又はそのフラグメントは、いくつかのヘモペキシンエピトープと特異的に結合し、網膜に位置する受容体とヘモペキシンとの相互作用を阻害しうる。これらの抗体の全ては、ＲＰＥの破壊を防止、又は外(又は外部)ＢＲＢの一部を形成している破壊されたＲＰＥの復元を可能にする。
以下の定義は、本発明の理解を容易にするために含まれている。
本発明の文脈において、「エピトープ」は、ペプチドタイプの高分子(又は抗原)の一部であって、その配列及び／又は空間的配置が免疫系(抗体、Ｔ細胞、Ｂ細胞)によって認識されるものを意味すると理解される。
「抗体フラグメント」は、ヘモペキシンに存在するエピトープに特異的に結合するのに十分な大きさがあり、適切な構造である抗体の部分をいう。フラグメントの例としては、あるＦ(ａｂ)、Ｆ(ａｂ’)及びＦｖが含まれる。
用語「網膜疾患」は、網膜が多種多様な病因に影響されている任意の疾患を意味する。
「外側血液網膜関門の機能不全で発症する」又は「外側血液網膜関門の機能不全が存在する」網膜疾患は、任意の病因により外側血液網膜関門の変化又は障害がある全ての網膜疾患を含む (Cunha-Vaz ら“Blood-retinal barrier”、Eur J Ophthalmol-2011, Vol. No.21(S6), pp.:3-9)。これらの網膜疾患は、そのような網膜浮腫に至る外側血液網膜関門の障害に起因する可能性がある。実際、外側血液網膜関門の機能障害(変化又は障害)は、この関門の透過性の増大をもたらす。好ましい実施形態では、外側血液網膜関門の機能不全で発症する網膜疾患、又は結果として網膜浮腫に至らせる外側血液網膜関門の障害に起因する同様の網膜疾患は、加齢黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される。全てのこれらの疾患は、外側血液網膜関門、即ちＲＰＥによって構成される層がいくつかの原因のために破壊されているという共通の特徴を共有している。この病理学的状態は、視界に黒い斑点があり、明瞭ではなく、視力が低下又は全くないとして認識される障害をもたらす。
したがって、特定の実施態様において、本発明により、ヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントは、加齢黄斑変性、黄斑浮腫、網膜色素変性症、及び糖尿病性網膜症からなる群から選択される網膜疾患の治療及び／又は予防に用いる。
したがって、本発明は、網膜疾患の治療及び／又は予防に用いる、ヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントにも関する。
液体及びタンパク質の堆積物が眼の黄斑(網膜の黄色の中心領域)の上又は下に集まり、それが厚くなり膨れるとき、黄斑浮腫が発症する。これは、一般的にはＢＲＢの破壊に起因している。黄斑が眼球の奥の網膜中心付近にあるので、その腫れは、その人の中心視力を歪める可能性がある。この領域は、錐体細胞が密に分布しており、人が視線を直接向ける方向の詳細、形、色を見るのを可能にするための鋭くはっきりした中心視力を提供している。黄斑浮腫は、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、又はびまん性黄斑浮腫に分類される。
糖尿病性網膜症(ＤＲ)は、先進国の生産年齢人口における失明の主な原因である。増殖性糖尿病網膜症(ＰＤＲ)が、１型糖尿病における最も一般的な視力に影響を及ぼす病変であるのに対し、糖尿病性黄斑浮腫(ＤＭＥ)は、２型糖尿病における視力低下の主な原因である。２型糖尿病の高い有病率のため、ＤＭＥは、糖尿病患者における視力障害の主な原因である。大集団ベースの研究において、１０年間のＤＭＥの発生率は、２型糖尿病患者のほぼ４０％であったのに対し、１型糖尿病患者ではこの率は２０％であった (Tong ら、“Association of macular involvement with proliferative retinopathy in Type 2 diabetes”Diabet Med-2001, Vol. No.18, pp.:388-94)。また、ＰＤＲが２型糖尿病患者において検出された場合、ＤＭＥはほとんど常に存在している。ＢＲＢの破壊による血管漏出は、ＤＭＥの病因に関与する主なイベントであるのに対し、重度の低酸素症に起因する血管新生はＰＤＲの特徴である。
加齢性黄斑変性症(ＡＭＤ)は、通常、高齢者に影響を与え、網膜への損傷により視野中心部(黄斑)で視力の低下をもたらす疾患である。黄斑変性は、他の日常生活ができる十分な周辺視野が残っていても、読んだり、顔を認識したりすることを困難にするか、又は不可能にしうる。高齢者のうち視力低下の主な原因は、黄斑変性症であり、その徴候は５０歳以降に現れる。西洋で報告されているように、それは５４歳未満の人において８．５％、７５歳を超える人では３７％の有病率であり、永久的な視力喪失の主要な原因となっている。ＡＭＤは、読むこと、又は運転することに必要な、明瞭な中心の視野を担う網膜の一部である黄斑が変性することで発生する。それは、ドライ(非新生血管)又はウエット(新生血管)のいずれかとして診断される。新生血管とは、それらが存在すると想定していない黄斑において新たな血管が成長することを意味する。診断された患者の約８５〜９０％はドライ型であり、ウェット型よりも一般的である。通常、滲出型の疾患は更に深刻な視力低下につながる。
網膜色素変性症(ＲＰ)は、網膜に影響を与え、桿体及び錐体の漸進的な破壊によって特徴づけられ、進行性の視力低下及び、おそらくは失明に至る遺伝性疾患のグループを指定する。通常、桿体細胞は最初に悪化し、夜盲症及び視野狭窄を引き起こす。疾患の後期には中心視力の喪失が発症する場合がある。その進行の速度は変化する。現在までに、網膜の変性を食い止めるか、又は疾患を治癒する方法は知られていない。
それらは外側血液網膜関門の一部を形成する網膜色素上皮の変化を妨げるか又は最小限に抑えることができるので、抗体又はそのフラグメントは、本発明の態様に言及されるこれら全ての疾患の治療に有用である。
好ましい実施態様において、本発明の態様に言及されている、抗体又はそのフラグメントは、哺乳動物ヘモペキシン、より好ましくはヒトヘモペキシンに特異的に結合する。好ましい実施態様において、抗体又はそのフラグメントが配列番号１のヒトヘモペキシンに結合する。好ましい実施態様において、抗体又はそのフラグメントは、配列番号１のアミノ酸５０〜１００によって定義されたヒトヘモペキシンのエピトープである配列番号２に特異的に結合する。別の好ましい実施態様において、第１及び第２の態様に言及されている、配列番号１のアミノ酸１６３〜４６２によって定義されたヒトヘモペキシンのエピトープである抗体又はそのフラグメントは、特異的に配列番号３に結合する。
更に別の好ましい実施態様において、抗体又はそのフラグメントはポリクローナル抗体である。
また別の好ましい実施態様では、抗体又はそのフラグメントはモノクローナル抗体である。
上記で定義した使用のために、特異的にヘモペキシンに結合する抗体又はそのフラグメントは、薬学的及び／又は獣医用組成物の一部又は成分であってもよい。
好ましい実施態様においては、上記で定義した使用のために、特異的にヘモペキシンに結合する抗体又はそのフラグメントは、局所用薬学的及び／又は獣医学的組成物の一部又は成分である。最も好ましくは、抗体又はそのフラグメントは、眼投与のための液体製剤(点眼薬)、又は軟膏などの局所用組成物の一部又は成分である。
あるいは、上記で定義した使用のために、特異的にヘモペキシンに結合する抗体又はそのフラグメントは、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは、硝子体内注射用の液体(懸濁液又は溶液)の一部又は成分であってもよい。またあるいは、抗体又はそのフラグメントは、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、凍結乾燥粉末、液状製剤などの形態で経口投与可能な薬学的及び／又は獣医学的組成物の一部であってもよい。賦形剤の選択及び製剤のための最も適切な方法は、組成物(局所用、注射用又は経口投与)の特定の目的を考慮すると、製薬技術分野の当業者の通常の範囲内である。
例えば、点眼液を製剤化しなければならない場合、それらは液滴及び溶液と等張でなければならず、懸濁液又は軟膏は、緩衝剤として０．７％〜０．９％ｗ／ｗの濃度の塩化ナトリウム又はリン酸二ナトリウムなどの塩、ポリビニルアルコールなどの防腐剤、及び眼の耐久性を確保する増粘剤を含む。増粘剤の例としては、とりわけメチルセルロース誘導体(即ちメチルセルロース)が挙げられる。一方、抗体又はそのフラグメントは、注射用組成物の一部を形成する場合、例えば、硝子体内注射のために、注射用の水、トゥイーン２０、トレハロース三水和物及びリン酸二ナトリウム、又はアミノ酸の塩(例えば塩ヒスチジン)などの緩衝剤を含む。
本発明の別の態様は、２つ以上の特異的にヘモペキシンに結合する抗体又はそのフラグメントを含む薬学的及び／又は獣医学的組成物を含む。薬学的及び／又は／獣医学的組成物は、好ましくは、特異的にヘモペキシンに結合する２つ以上の抗体又はフラグメント、異なるヘモペキシンのエピトープ、又は異なる感度と特異性を有する同じエピトープに特異的に結合する抗体又はそのフラグメントを含む。これはまた、網膜疾患、特に外側血液網膜関門の機能不全を引き起こす網膜疾患の治療及び／又は予防において薬学的に許容される任意の賦形剤及び／又は担体と共に使用する、特異的にヘモペキシンに結合する有効量の抗体又はそのフラグメントを含む薬学的及び／又は獣医組成物として製剤しうる。
好ましい実施態様において、本発明は、網膜疾患、特に外側血液網膜関門の機能不全を引き起こす網膜疾患の治療及び／又は予防において薬学的又は獣医学的に許容される適切な量を持つ賦形剤と共に使用する、少なくとも有効量の、特異的に配列番号１のヒトヘモペキシンに結合する抗体又はそのフラグメントを含む薬学的及び／又は獣医学的組成物を提供する。
最も好ましい実施形態では、薬学的及び／又は獣医学的組成物は、特異的に配列番号２に結合する抗体又はそのフラグメント、及び／又は特異的に配列番号１に結合する抗体又はそのフラグメント、及び／又は、特異的に配列番号１のヒトヘモペキシンの任意のエピトープに結合するその他の抗体又はそのフラグメントを含む。
配列番号２は、配列番号１のアミノ酸５０〜１００によって定義されたヒトヘモペキシンに相当する。
配列番号３は、配列番号１のアミノ酸１６３〜４６２によって定義されたヒトヘモペキシンに相当する。
また、好ましいのは、特異的に配列番号２に結合する抗体又はそのフラグメント、及び薬学的又は獣医学的に許容される適切な量の賦形剤からなる医薬品及び／又は獣医学的組成物である。他に好ましいのは、特異的に配列番号３に結合する抗体又はそのフラグメント及び薬学的又は獣医学的に許容される適切な量の賦形剤からなる薬学的及び／又は獣医学的組成物である。
また別の好ましい実施形態は、特異的に配列番号２に結合する抗体又はそのフラグメント、特異的に配列番号３に結合する抗体又はそのフラグメント、及び薬学的又は獣医学的に許容される適切な量の賦形剤からなる薬学的及び／又は獣医学的組成物である。別の好ましい実施形態は、特異的に配列番号２に結合する抗体又はそのフラグメント、特異的に配列番号３に結合する抗体又はそのフラグメント、特異的に配列番号１のヒトヘモペキシンの配列に結合する抗体又はそのフラグメント、配列番号２及び配列番号３とは異なる配列、及び薬学的に又は獣医学的に許容される適切な量の賦形剤からなる医薬品及び／又は獣医用組成物である。
この点において、本発明に従って使用する薬学的及び／又は獣医組成物は、特に局所投与、最も好ましくは、点眼薬として適用される液体製剤(溶液、懸濁液)の形態で、又は眼にも適用可能な軟膏又はクリームの形態での眼局所投与を含むいくつかの手段によって投与されるように調製されてもよい。
したがって、本発明の好ましい実施形態では、薬学的及び獣医学的組成物は、局所用組成物である。より好ましい実施態様において、局所用組成物は、液体製剤(点眼剤)、又は軟膏などの眼投与用の局所用組成物である。
局所投与が好ましいが、他の形態では、注射又は経口投与などが可能である。したがって、有効量の抗体(単数又は複数)又はそのフラグメント(単数又は複数)を含む組成物注射用溶液又は懸濁液、好ましくは、硝子体内注射用液体(懸濁液又は溶液)として投与されうる。またあるいは、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、シロップ剤、凍結乾燥粉末、液状製剤などの形態で経口投与されうる。賦形剤の選択及び製剤のための最も適切な方法は、組成物(局所用、注射用又は経口投与)の特定の目的を考慮すると、製薬技術分野の当業者の通常の範囲内である。
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書においては、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題もしくは合併症を伴うことなく被験者(例えば、ヒト)の組織と接触して使用されるのに適した化合物、物質、組成物及び／又は剤形を示すために用いられる。各担体、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。適切な担体、賦形剤は、標準的な薬学の教科書において見出すことができ、一例として、防腐剤の粘着剤、保湿剤、皮膚軟化剤、及び抗酸化剤が含まれる。同様に、用語「獣医学的に許容される」は、非ヒト動物の組織と接触させて使用するのに適していることを意味する。
本明細書で使用する用語「有効量」とは、所望の恩恵(疾患の治療又は予防のいずれか)を提供するのに十分に高いが、医学的判断の範囲内で重篤な副作用を回避するのに十分に低い活性剤(抗体又はそのフラグメント)の量を意味する。
明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む(ｃｏｍｐｒｉｓｅ)」とその単語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分、又は工程を排除することを意図するものではない。更に、単語「含む」及びその変形は、用語「からなる」を包含する。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、明細書の検討により当業者に明らかとなるか、又は本発明の実施によって知ることができる。以下の実施例及び図面は例示として提供されており、これらは本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明は、本明細書に記載の特定の好適な実施態様の全ての可能な組合せを包含する。
実施例１：ヘモペキシンは、外部血液網膜関門を破壊する。
外部血液網膜関門の障害による(又はその機能不全で発症する)網膜疾患、すなわちＲＰＥの変化を伴ったものの治療及び／又は予防に用いる抗体又はそのフラグメントの効果を説明するために、本発明者らは、ＲＰＥの自然発生的に不死化した細胞株である細胞株ＡＲＰＥ−１９(ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州)を用いて透過性アッセイを開発した。培養物を７５ｃｍ２のボトル内で３７℃、ＣＯ２(５％)、１０％のウシ胎仔血清(ＳＢＦ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃｕｌｔｅｋ、バルセロナ、スペイン)を補充した標準培地(ＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２)で維持した。ストレプトマイシン(１００ｍｇ／ｍｌ)及びペニシリン(１００Ｕ／ｍｌ)を防腐剤として添加した。グルコース濃度は、２５ｍＭで調整した。培地は３日毎に交換した。２０継代からのＡＲＰＥ−１９細胞を透過性試験のために使用した。
外部血液網膜関門の障害による(又はその機能不全で発症する)網膜疾患、すなわちＲＰＥの変化を伴ったものの治療及び／又は予防に用いる抗体又はそのフラグメントの効果を説明するために、本発明者らは、ＲＰＥの自然発生的に不死化した細胞株である細胞株ＡＲＰＥ−１９(ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州)を用いて透過性アッセイを開発した。培養物を７５ｃｍ２のボトル内で３７℃、ＣＯ２(５％)、１０％のウシ胎仔血清(ＳＢＦ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｃｕｌｔｅｋ、バルセロナ、スペイン)を補充した標準培地(ＤＭＥＭ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２)で維持した。ストレプトマイシン(１００ｍｇ／ｍｌ)及びペニシリン(１００Ｕ／ｍｌ)を防腐剤として添加した。グルコース濃度は、２５ｍＭで調整した。培地は３日毎に交換した。２０継代からのＡＲＰＥ−１９細胞を透過性試験のために使用した。
ＲＰＥを含む外側ＢＲＢの透過性については、Garcia-Ramirez M ら“Measuring Permeability in Human Retinal Epithelial Cells (ARPE-19): implications for the Study of Diabetic Retinopathy”, Methods Mol Biol- 2011; Vol. No. 763, pp.:179-94によって開示された方法に従って分析した。
簡単に述べると、表面が０．３３ｃｍ２のポリスチレンインサート(ＨＴＳ−Ｔｒａｎｓｗｅｌｌｓ； Ｃｏｓｔａｒ； Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、ニューヨーク州、米国)内で８０．０００細胞／ウェルのＲＰＥを示したＡＲＰＥ−１９細胞を、４００．０００細胞／ｍｌの密度で播種した。この密度で、３日ごとに培地を交換しながら、１５日間培養し、細胞は単層を形成した。一日に１５の異なる処理(４回の反復／処理)を、ウェルの頂端部を介して適用した：
ヘモペキシンによる処理
先端部におけるインサートの頂端媒体を血清欠乏培地(１％のウシ胎児血清ＢＦＳ)で置き換え、血漿ヘモペキシン(５０ｇ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ、マドリード、スペイン)を添加した。１５時間後に、１００μｇ／ｍＬで、蛍光デキストラン(１０ｋＤａ；ＳＩＧＭＡ、マドリード、スペイン)を添加した。その後、インサートの基底部における培地２００μＬを３０分間隔で取り出し、新鮮な培地に置き換えた。吸光度は、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州)の分光光度計で４８５ｎｍの励起波長及び５２８ｎｍの発光波長で測定した。デキストラン濃度は、蛍光の標準曲線からの外挿により決定した。
先端部におけるインサートの頂端媒体を血清欠乏培地(１％のウシ胎児血清ＢＦＳ)で置き換え、血漿ヘモペキシン(５０ｇ／ｍＬ、ＳＩＧＭＡ、マドリード、スペイン)を添加した。１５時間後に、１００μｇ／ｍＬで、蛍光デキストラン(１０ｋＤａ；ＳＩＧＭＡ、マドリード、スペイン)を添加した。その後、インサートの基底部における培地２００μＬを３０分間隔で取り出し、新鮮な培地に置き換えた。吸光度は、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｇｅｍｉｎｉ(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、カリフォルニア州)の分光光度計で４８５ｎｍの励起波長及び５２８ｎｍの発光波長で測定した。デキストラン濃度は、蛍光の標準曲線からの外挿により決定した。
配列番号１の抗体抗ヒトヘモペキシンによる処理。
抗体を用いた処理のために、ヘモペキシン(５０μｇ／ｍＬ)を含む培地をタブの中で調製し、必要とされる抽出物濃度の抗体(０．７５μｇ／ｍＬ)を溶液に加えた。その後、溶液は短時間ボルテックスされ、３７oＣで１時間インキュベートされた。
抗体は以下の通りであった：ヤギ抗ヒトヘモペキシン抗体Ａｂ Ｄ１７(ＨＰＸ＋ＡＢ Ｄ１７の処理)(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国)；ウサギ抗ヒトヘモペキシン抗体Ａｂ Ｈ−３００(ＨＰＸ＋ＡＢ Ｈ−３００の処理)(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ、サンタクルーズ、カリフォルニア州、米国)； 及びマウス抗ヒトヘモペキシンＡｂ ０１３(ＨＰＸ＋ＡＢ ０１３の処理)(Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ、サンタクルーズ、ＣＡ、ＵＳＡ)。
ヤギ抗ヒトヘモペキシン抗体Ａｂ Ｄ１７は、配列番号２に特異的に結合するポリクローナル抗体であり、配列番号１のアミノ酸５０〜１００によって定義されるヒトヘモペキシンのエピトープである。
ウサギ抗ヒトヘモペキシン抗体Ａｂ Ｈ−３００は、配列番号３に特異的に結合するポリクローナル抗体であり、配列番号２のアミノ酸１６３〜４６２によって定義されるヒトヘモペキシンのエピトープである。
マウス抗ヒトヘモペキシンＡｂ ０１３は、ヒト由来の完全長天然ヘモペキシンに対するモノクローナル抗体である。
図２は、ヘモペキシン(ＨＰＸ)及び抗体での処理のインサート基部から(処理の添加から３分又は１８０分の時点で)取り除いた培地２００μＬの中で、検出可能な蛍光デキストランとして測定されたＡＲＰＥ−１９細胞のデキストラン透過性を示している。ＨＰＸの棒の高さから推定されるように、ヘモペキシンでの処理は、重要な透過性の増加をもたらし、その増加は、ヘモペキシンが異なる抗体で中和した場合に防止される。
一方で、ＡＲＰＥ−１９単層の免疫組織化学的分析を行った。細胞は、ＨＰＸ、又はＨＰＸ及び上記抗体の一つに作用させた。
抗体での処理については、欠乏培地(ＤＭＥＮ Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２ ＳＢＦ １％)中でヘモペキシンの溶液５０ｇ／ｍＬをエッペンドルフチューブ中で調製した。さらに、抗体を含む溶液も添加した。溶液をボルテックスし、３７oＣで１時間インキュベートした。
このアッセイのため、ＡＲＰＥ−１９細胞単層(Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｅｎｚｅｌ−Ｇｌａｓｅｒ；ブラウンシュヴァイク、ドイツ)を、１５日間、結晶上に成長させたヘモペキシン抗体で処理し、次いで１０分間冷却メタノール(−２０℃)で固定し、リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で洗浄し、その後、ブロックし、ＰＢＳ及び０．０５％のツイーン中で、ウシ血清アルブミン(２％)で(４oＣで)一晩透過処理を行った。さらに、それらは、一次抗体マウス抗ヒトＺＯ−１(ｚｏｎａ ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ−１；１：２００、Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ、サンフランシスコ、カリフォルニア州)で１時間インキュベートした。二次抗体として、Ａｌｅｘａ５９４抗マウス(１：２００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州)を１時間使用した。
調製物は、核(Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；バーリンゲーム、カリフォルニア州)を染色するために、４’、６−ジアミジノ−２−フェニルインドール(ＤＡＰＩ)を含む蛍光封入剤(Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；バーリンゲーム、カリフォルニア州)でマウントした後、スペクトル共焦点顕微鏡ＦＶ１０００(オリンパス、ハンブルグ、ドイツ)で可視化した。元々の画像は(６０倍で)液浸顕微鏡対物レンズで撮影された。
このアッセイの結果は、図１において見ることができる。コントロール(Ｃ、無処理)は、組織化された細胞を示し、一方でヘモペキシン(ＨＰＸ)による処理では、乱された組織の単層を見ることができる。組織の乱れの防止は、抗体、抗ヒトヘモペキシンによって達成される。
これら全てのデータはいずれも、驚くべくことに、ヘモペキシンに対して産生された抗体は、網膜色素上皮のモデルの破壊を防ぎ、その結果、網膜疾患、特に、網膜色素上皮の変化を引き起こす、より一般的には、外側血液網膜関門の機能不全を引き起こす、あらゆる病因又は原因の血液網膜関門の変化又は障害などの機能障害となる網膜疾患を治療することができることを結論付けることを可能にする。
加えて、発明者らは、このプロセスに関与する作用機序をより詳細に調査することを目的とし、細胞間組合(タイトジャンクション)がある場合、組織の乱れを引き起こすような、ＲＰＥの組織を乱しうる物質としてのヘモペキシンの役割の証拠を本明細書に提供してきた。外側血液網膜関門の主な構成要素の一つが組織の乱れを起こせば、透過性の亢進を引き起こすなど、関門全体に機能的な影響を及ぼす。関門の透過性が増加すると、栄養素などの、血液網膜関門を通る液体及び可溶性化合物の輸送が変化したコントロールから生じる深刻な問題につながる。更に、関門の障害は、網膜を毒性化合物に近づきやすくさせる。
本発明で提案する実施態様は、単独で又は互いの組み合わせで、 上記で開示された例と同様に、いくつかのヘモペキシンエピトープに特異的に結合する抗体又はフラグメントが、網膜に位置する受容体とヘモペキシンとの相互作用を効率的に遮断することができ、その結果、ＲＰＥの破壊の防止、又は破壊されたＲＰＥの復元を可能にすることができることを結論付けることを可能にする。これは、特に視力を損なうことの影響により、重度の機能的制限を進行させる疾患を含めた、外側血液網膜関門の機能不全を引き起こす網膜疾患を治療及び／又は予防するうえで_興味深く、また効率的なアプローチさえも示すものである。
Claims (11)
- 糖尿病性網膜症の治療及び／又は予防のための医薬であって、ヘモペキシンに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、医薬。
- 前記ヘモペキシンが哺乳動物のヘモペキシンである、請求項１に記載の医薬。
- 前記哺乳類ヘモペキシンが配列番号１のヒトヘモペキシンである、請求項１又は２に記載の医薬。
- 配列番号２に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
- 配列番号３に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬。
- ポリクローナル抗体又は前記ポリクローナル抗体からの抗原結合フラグメントを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬。
- モノクローナル抗体又は前記モノクローナル抗体からの抗原結合フラグメントを含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬。
- 局所用薬学的及び／又は獣医学的組成物である、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬。
- 眼投与用の局所用薬学的及び／又は獣医学的組成物である、請求項８に記載の医薬。
- 注射用薬学的及び／又は獣医学的組成物である、請求項１から７のいずれか１項に記載の医薬。
- 硝子体内投与用の注射用薬学的及び／又は獣医学的組成物である、請求項１０に記載の医薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12382161.3 | 2012-04-30 | ||
| EP20120382161 EP2660251A1 (en) | 2012-04-30 | 2012-04-30 | Antibodies or fragments thereof against hemopexin for use in the treatment of ocular diseases |
| PCT/EP2013/058836 WO2013164290A2 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-29 | Antibodies or fragments thereof for use in the treatment of ocular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015516986A JP2015516986A (ja) | 2015-06-18 |
| JP6242862B2 true JP6242862B2 (ja) | 2017-12-06 |
Family
ID=48236932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015509393A Active JP6242862B2 (ja) | 2012-04-30 | 2013-04-29 | 眼疾患の治療における使用のための抗体又はそのフラグメント |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9631030B2 (ja) |
| EP (2) | EP2660251A1 (ja) |
| JP (1) | JP6242862B2 (ja) |
| BR (1) | BR112014026786A2 (ja) |
| CA (1) | CA2871170C (ja) |
| DK (1) | DK2844671T5 (ja) |
| ES (1) | ES2663876T3 (ja) |
| WO (1) | WO2013164290A2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101808234B1 (ko) * | 2015-06-23 | 2017-12-12 | (주)알테오젠 | IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 안정한 액상 제제 |
| WO2023089597A2 (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Venn Biosciences Corporation | Predicting sarcoma treatment response using targeted quantification of site-specific protein glycosylation |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002220349A (ja) | 2001-01-25 | 2002-08-09 | Univ Waseda | 分化誘導療法の適性検査方法 |
| US7723045B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-05-25 | The Regents Of The University Of California | Assays to predict atherosclerosis and dysfunctional high-density lipoprotein |
| KR100792630B1 (ko) | 2006-07-05 | 2008-01-09 | 고려대학교 산학협력단 | 당뇨병성 신증 진단용 바이오 마커 |
| BRPI0806599A2 (pt) | 2007-01-15 | 2014-05-06 | Ct De Rech Public De La Sante | Marcador e plataforma de diagnóstico para elaboração de fármaco em infarto do miocárdio e falência cardíaca |
| WO2008141285A2 (en) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for early diagnosis of kidney disease |
| US20140249087A1 (en) * | 2011-09-28 | 2014-09-04 | The General Hospital Corporation | Use of hemopexin to sequester hemoglobin |
-
2012
- 2012-04-30 EP EP20120382161 patent/EP2660251A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-04-29 JP JP2015509393A patent/JP6242862B2/ja active Active
- 2013-04-29 EP EP13719831.3A patent/EP2844671B9/en active Active
- 2013-04-29 US US14/398,110 patent/US9631030B2/en active Active
- 2013-04-29 BR BR112014026786A patent/BR112014026786A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-04-29 ES ES13719831.3T patent/ES2663876T3/es active Active
- 2013-04-29 DK DK13719831.3T patent/DK2844671T5/en active
- 2013-04-29 WO PCT/EP2013/058836 patent/WO2013164290A2/en active Application Filing
- 2013-04-29 CA CA2871170A patent/CA2871170C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2844671B9 (en) | 2018-09-26 |
| ES2663876T3 (es) | 2018-04-17 |
| US20150110795A1 (en) | 2015-04-23 |
| EP2844671B1 (en) | 2017-12-27 |
| WO2013164290A2 (en) | 2013-11-07 |
| CA2871170A1 (en) | 2013-11-07 |
| EP2660251A1 (en) | 2013-11-06 |
| DK2844671T5 (en) | 2018-11-26 |
| BR112014026786A2 (pt) | 2017-07-11 |
| EP2844671A2 (en) | 2015-03-11 |
| WO2013164290A3 (en) | 2014-10-30 |
| DK2844671T3 (en) | 2018-03-26 |
| CA2871170C (en) | 2020-07-07 |
| JP2015516986A (ja) | 2015-06-18 |
| US9631030B2 (en) | 2017-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baudouin et al. | In vitro and in vivo experimental studies on trabecular meshwork degeneration induced by benzalkonium chloride (an American Ophthalmological Society thesis) | |
| Pfeiffer et al. | First-in-human phase I study of ISTH0036, an antisense oligonucleotide selectively targeting transforming growth factor beta 2 (TGF-β2), in subjects with open-angle glaucoma undergoing glaucoma filtration surgery | |
| Znoiko et al. | Identification of the RPE65 protein in mammalian cone photoreceptors | |
| Hoerauf et al. | Pars plana vitrectomy for diabetic macular edema. Internal limiting membrane delamination vs posterior hyaloid removal. A prospective randomized trial | |
| CN107206009B (zh) | 用于治疗视觉障碍的组合物和方法 | |
| Izzedine et al. | Eye and kidney: from clinical findings to genetic explanations | |
| US11123412B2 (en) | Method of treating macular degeneration using botulinum toxin-based pharmaceuticals | |
| JP5990511B2 (ja) | 血管新生に基づく眼障害の処置のための抗ｃｄ１６０特異的抗体 | |
| JP2018035197A (ja) | Ａｐｐ特異性のｂａｃｅ（ａｓｂｉ）およびその使用 | |
| Gao et al. | Localization of organic anion transport protein 2 in the apical region of rat retinal pigment epithelium | |
| JP2022512946A (ja) | 自己抗体媒介性眼疾患の治療および診断 | |
| JP6242862B2 (ja) | 眼疾患の治療における使用のための抗体又はそのフラグメント | |
| Ushida et al. | Influence of preoperative intravitreal bevacizumab on visual function in eyes with proliferative diabetic retinopathy | |
| Kashiwagi | Changes in trend of newly prescribed anti-glaucoma medications in recent nine years in a Japanese local community | |
| Cham et al. | Secondary glaucoma in CAPN5-associated neovascular inflammatory vitreoretinopathy | |
| Morawski et al. | Aggrecan-based extracellular matrix shows unique cortical features and conserved subcortical principles of mammalian brain organization in the Madagascan lesser hedgehog tenrec (Echinops telfairi Martin, 1838) | |
| US20180344806A1 (en) | Novel Method of Treating Macular Degeneration Using Botulinum Toxin-Based Pharmaceuticals | |
| US20160367629A1 (en) | Compositions and methods for delivery of bioencapsulated proteins across blood-brain and retinal barriers | |
| Patel | Systemic associations of corneal deposits: a review and photographic guide | |
| JP2023521155A (ja) | 網膜神経障害を予防及び治療するための方法及び組成物 | |
| Bacharach et al. | Omidenepag isopropyl versus timolol in patients with glaucoma or ocular hypertension: two randomized phase 3 trials (SPECTRUM 4 and 3) | |
| US20200046813A1 (en) | Novel Method of Treating Macular Degeneration Using Botulinum Toxin-Based Pharmaceuticals | |
| TWI592423B (zh) | 可辨識致病性ｔｄｐ－４３之抗體及其用途 | |
| Oshitari et al. | Werner syndrome with refractory cystoid macular edema and immunohistochemical analysis of WRN proteins in human retinas | |
| Fong et al. | Exon-skipping variant of RGR opsin in human retina and pigment epithelium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160426 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170522 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171010 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171108 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6242862 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |