JP5990511B2 - 血管新生に基づく眼障害の処置のための抗cd160特異的抗体 - Google Patents
血管新生に基づく眼障害の処置のための抗cd160特異的抗体 Download PDFInfo
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Description
・ 角膜移植、及び/又は、角膜感染症、又は、病原体感染症(ヘルペスのような)及び化学火傷を含む角膜環境障害の合併症として発症する血管新生を含む、角膜血管新生のすべての形態(その原因は何でもよい);
・ 糖尿病虚血性及び浮腫性の形態、早期糖尿病性網膜症、非増殖型及び増殖型の形態、類嚢胞黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(AMD)のすべての形態、ベスト病(それらが網膜及び/又は脈絡膜の新血管に関連するどのような場合も)フォン・ヒッペル・リンドウ病のような眼血管腫;イールズ病;コーツ病を含むすべての卵黄様黄斑変性症を含む、網膜症のすべての形態;
・ ノリエ病(先天性滲出性硝子体網膜症(congenital exsudative vitreoretinopathy));
・ 脈絡膜血管新生、ポリープ状網脈絡膜血管症(それらの臨床所見は何でもよい)、近視、ソースビージストロフィー(これは、脈絡膜血管新生異常にほぼ常に関連する)に関連するレトロフォビーオラー(retrofoveolar)脈絡膜血管新生のすべての形態;
・ 脈絡膜メラノーマを含むブドウ膜メラノーマ及びそれらの転移;ならびに
・ 虹彩ルベオーシス(iridal rbeosis)及び血管新生緑内障
を含む。
・ 角膜移植、及び/又は、角膜感染症、及び/又は、病原体感染症(ヘルペスのような)及び化学火傷から選択される角膜環境障害の合併症として発症する血管新生を含む、角膜血管新生のすべての形態;
・ 糖尿病虚血性及び浮腫性の形態、早期糖尿病性網膜症、非増殖型及び増殖型の形態、類嚢胞黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(AMD)のすべての形態、ベスト病;フォン・ヒッペル・リンドウ病のような眼血管腫;イールズ病;コーツ病を含むすべての卵黄様黄斑変性症を含む、網膜症のすべての形態;
・ ノリエ病;
・ 脈絡膜血管新生、ポリープ状網脈絡膜血管症、近視、ソースビージストロフィーに関連するレトロフォビーオラー脈絡膜血管新生のすべての形態;
・ 脈絡膜メラノーマを含むブドウ膜メラノーマ及びそれらの転移;ならびに
・ 虹彩ルベオーシス及び血管新生緑内障
からなる群より選択される。
材料と方法
マウス抗CD160 CL1−R2mAb。本発明者らの研究室において、マウス抗CD160 CL1−R2mAb(IgG1)を開発し、7th Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshop中に、抗CD160mAbとして評価した(26)。本発明者らは、高密度細胞システムCeLLine(VALDEA Biosciences)を使用することによって、特異的分泌ハイブリドーマ細胞株からCL1−R2mAbを製造した。マウスをB型肝炎表面抗原(HBs)で免疫することによって、マウスIgG1アイソタイプコントロールモノクローナル抗体He6を開発した。AKTA(商標)purifier systemにおいて、HiTrap(商標)protein G column(GE Healthcare)上でのアフィニティークロマトグラフィーによって、CL1−R2及びIgG1アイソタイプコントロールの両方を同様に精製し、PBS pH7.0に対して透析し、濃縮し、0.22−μmフィルターを通じてろ過した。
CL1−R2mAbは、ウサギ角膜及びマウスモデルにおける酸素誘導性網膜症における眼血管新生を阻害する。2つの異なる眼血管新生動物モデルを使用することによって、CL1−R2mAbの抗血管新生特性をin vivoで評価した。これらの研究にとって、脊椎動物の眼は、免疫特権部位(31)であると考えられ、従って、CL1−R2に結合し得る免疫細胞をおそらく欠いているという利点を有する。本発明者らは、最初に、ウサギ角膜ポケットアッセイ(28)を使用して、CL1−R2が線維芽細胞成長因子2(FGF2)誘導性角膜血管新生を阻害するか否かを決定した。角膜は、通常、血管及びリンパ管の両方を欠いており、この無血管状態を積極的に維持する(31)。このモデルにおいて、新血管は、角膜輪部から誘導される。FGF2を含む角膜移植物を移植し、100μgのCL1−R2又はコントロールIgG1を2回結膜下注射した後8日に、血管新生を評価した。コントロールIgG1処置したウサギと比較した場合、CL1−R2による処置は、角膜血管新生を顕著に減少させた(図1)。これらの知見は、CL1−R2処置が、成長因子誘導性角膜血管新生を阻害することを示している。次に、早産新生仔マウス(P7〜P12)を高酸素レベルに曝露することによって、ヒト未熟網膜症のマウスモデルにおいて、CL1−R2の効果を調査した(32、33)。これらのマウスの100%において、酸素正常条件への復帰は、網膜虚血及びVEGF依存性前網膜血管新生を誘導した(32)。CL1−R2又はコントロールIgG1の硝子体内注射後に、平らに載せたFITC−デキストランかん流全網膜上で、網膜血管系の定性的評価を最初に実施した(データは示さない)。未処置正常動物に由来する網膜は、正常な血管新生(すなわち、視神経から周辺部に広がった表面及び深部血管層の両方)を示した。血管は、表面網膜層において放射分枝パターンを、深部網膜層において多角形網状パターンを形成した。眼内注射をしていないか(「モック」)、又はコントロールIgG1(「コントロール」)を眼内注射した酸素処置動物に由来する網膜は、フルオレセインを放出し、蛇行性放射状血管及び中心無血管帯を有する新生血管網を示したが、これは、このモデルの過去の記述と一致している(32、33)。CL1−R2の眼内注射後に、無血管野は大きさが劇的に減少し、網膜に含まれる新生血管網及び蛇行性放射状拡張血管は少なかったが(データは示さない)、これは、中心血管におけるより良いかん流効率を示している。さらに、組織学によって、様々な未処置又は酸素処置動物に由来する眼を分析した。眼組織の連続切片を過ヨウ素酸シッフ試薬で染色して、内皮細胞の核を可視化した(データは示さない)。酸素正常環境におけるマウスに由来する網膜(正常網膜)とは異なり、モック処置マウスの網膜は、典型的には、硝子体腔及び内網膜ならびに内皮細胞核において、縦方向及び横方向に迷入した様々な大きさの微小血管を豊富に含んでいた。コントロールIgG1処置動物に由来する網膜は、豊富な迷入微小血管及び内皮細胞核を伴う同様の血管新生を示した。対照的に、CL1−R2で注射したマウスに由来する網膜は、迷入血管が顕著に少なく、これらは、特に硝子体腔における大きさが非常に縮小しており、網膜内では、内皮細胞核が少なかった。網膜血管新生を定量化するために、抗血管新生処置又はコントロール処置を施す前及び施した後に、多数のサンプルにおいて、内皮細胞核及び新血管腔をカウントした(図2A及びB)。これらは、あらゆる網膜抗血管新生効果を正確に評価するための重要なパラメーターである。CL1−R2の硝子体内注射は、コントロールIgG1を注射した動物と比較して、神経節細胞及び内顆粒層の両方において、切片あたりの内皮細胞核の平均数を顕著に減少させた(P<0.001;図2A)。さらに、CL1−R2の眼内注射は、モック処置(P<0.001)又はIgG1処置コントロールマウス(P<0.001)と比較した場合、切片あたりの血管腔の平均数を、それぞれ、〜50%及び〜30%減少させた(図2B)。次いで、マウスVEGF−Aを中和するbevacizumabの特異性に関しては議論があるものの(34)、同じマウスモデルにおいて、CL1−R2処置の効果を、広く使用されているmAbであるbevacizumabのものと比較した。実際、マウス、ラット、モルモット及びウサギによって産生されるVEGF−Aに対するbevacizumabの親和性は弱いにもかかわらず、bevacizumabが、これらの動物において実験的に誘導された角膜血管新生を処置するのに有効であることを、いくつかの報告は決定的に実証している(35〜39)。さらに、最近の研究は、bevacizumabが、酸素誘導性網膜症マウスモデルにおける網膜血管新生に対して、非常に顕著な阻害効果を有することを明確に示した。これらの後者の結果は、本発明者らのものと全く一致している。bevacizumabの眼内投与後に、CL1−R2処置に得られたものと同程度の標準網膜血管新生が平らに載せた網膜上で認められた(データは示さない)。定量的分析は、bevacizumab注射マウスにおける切片あたりの血管腔の平均数が、IgG1処置コントロールマウスよりも少なく、CL1−R2処置及びbevacizumab処置マウスの間に有意差がないことを示していた(図3、P=0.93)。全体的には、これらのデータは、CL1−R2mAb単独療法が、ウサギ角膜及び未熟網膜症モデルのマウスにおける病的血管新生を効率的に抑制していることを示している。
本発明者らは、実施例1におけるFGF2処置移植物を有する角膜血管新生モデルを使用することによって、抗VEGF抗体(Avastin(登録商標))と組み合わせたCL1−R2mAbのin vivo抗血管新生特性を評価した。
− IgG1単独(25μgの注射);
− Avastin(登録商標)単独(25μgの2回注射);
− CL1−R2単独(25、50又は100μgの2回注射);
− IgG1と組み合わせたAvastin(登録商標);及び
− CL1−R2と組み合わせたAvastin(登録商標)
を投与したいくつかのグループのウサギにおける結果を比較した。
本発明者らは、角膜血管新生に対する完全型CL1−R2の効果とFab’2型CL1−R2の効果を比較した。この目的のために、本発明者らは、コントロールIgG1を使用した。
本研究の目的は、AMDの多くの特徴を再現する脈絡膜血管新生(CNV)のマウスモデルにおいて、病的眼血管新生を阻害することに関して、マウス及びキメラ抗CD160mAb両方の治療効果を評価することであった。クリプトンレーザー衝撃を施すことによって、脈絡膜血管新生を誘導した。in vivo血管造影によって定性的に、及び、平らに載せた脈絡膜上のCNV領域の直接測定によって定量的に、CNVを評価した。
動物
Janvier Laboratories(Lassalle, QC)から、雌のC57Bl/6Jマウス(6週齢)を得た。1日12時間明期である従来の恒温室(21℃)において、動物を飼育した。Jackson研究室によって推奨されるC57BL/6Jマウス系統用のバランスの取れた食事で、動物を自由に食餌させた。施設内倫理委員会によって承認されたプロトコールを使用するinstitutional animal care committeeのガイドラインに従って、及び、ARVO Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Researchに従って、動物を取り扱った。in vivo実験全体を通じて、体重、食物摂取及び行動を含むマウスの一般的な状態をモニタリングした。
以前に説明したように(Tobe et al., 1998, Edelman Jl 2000; Montezuma SR et al 2009)、ブルッフ膜のクリプトンレーザー誘導性破裂によって、CNVを生じさせた。100mg/kgケタミン(Ketamine 1000(登録商標)、Virbac France、Carros、フランス)及び10mg/kgキシラジン(Rompun 2%(登録商標)、Bayer Pharma、Puteaux、フランス)の混合物の筋肉内注射によって、マウスを麻酔した。0.4%オキシブプロカイン塩酸塩(Cebesine(登録商標)、Chauvin Laboratory、Montpellier、フランス)で、マウス角膜を麻酔し、10%フェニレフリン(Neosynephrine Faure 10%(登録商標)、Pharmaster、Erstein、フランス)及び0.5%トロピカミド(Mydriaticum(登録商標)、Farmila、Thea Farmaceutici、Settimo Milanese、イタリア)点眼薬で、瞳孔を拡大させた。
手術用顕微鏡下ですべての手順を実施し、クリプトンレーザー施行後1日に、各動物は、硝子体内注射を眼に受けた。
グループ1:キメラ抗ヒトCD160mAb処置マウス(CL1−R2 chim.、n=15);
グループ2:マウス抗ヒトCD160mAb処置マウス(CL1−R2、n=17);
グループ3:マウスIgG1アイソタイプコントロールmAb処置マウス(HE6、n=15);
グループ4:ラット抗マウスCD160mAb処置マウス(CNX46−3、n=14);
グループ5:マウス抗ヒトCD160mAbのFab’2フラグメント処置マウス(Fab’2、n=15);
グループ6:Kenacort retard 40(登録商標)処置マウス(Kenacort、n=15)。
* キメラ抗ヒトCD160mAb(10μg/μl、batch 29120-00、MAT biopharma)、
* マウス抗ヒトCD160mAb(10μg/μl、batch 280910-00、MAT Biopharma)、
* マウスIgG1アイソタイプコントロールmAb(10μg/μl、batch 191110-00、MAT Biopharma)、
* ラット抗マウスCD160mAb(10μg/μl、eBioscience)、
* マウス抗ヒトCD160mAbのFab’2フラグメント(10μg/μl、batch 191110-00、MAT Biopharma)
* Kenacort retard 40(登録商標)(40mg/ml、Bristol Myers Squibb、フランス)。
脈絡膜血管新生の定性的評価のために、クリプトンレーザー施行後14日及び21日に、マウスをフルオレセイン血管造影した。平らに載せた脈絡膜の定量的分析のために、クリプトンレーザー施行後21日に、マウスを屠殺した。
データを、平均±標準誤差として提示する。グループ間の有意差の検出のために、パラメトリック検定(分散ANOVAの分析及びPLSDフィッシャー検定−Statview Software, version 5)を使用して、統計的分析を実施した。P値<0.05を、統計的に有意であると考えた。
実験中、グループにおける死亡率は、類似していた:グループ2において3/17(5.8%)、グループ3において2/15(13%)、グループ4において1/14(7.1%)、グループ5において2/15(13.3%)及びグループ1及び6においては死亡なし。死亡は、レーザー光凝固術もしくはin vivo血管造影のための麻酔中又は麻酔後に起こった。
Claims (12)
- 抗CD160抗体を含む調製物及び抗VEGF抗体を含む調製物を含む、組み合わせた調製物。
- 該抗CD160抗体が、抗CD160抗体モノクローナル抗体、そのFab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2、及びdAb、並びに、scFv、(scFv)2、ダイアボディ、及び、頭部から尾部で結合した少なくとも2つのFabを含む抗体から選択される化合物である、請求項1に記載の組み合わせた調製物。
- 該抗CD160抗体が、CL1−R2モノクローナル抗体、そのFab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2、及びdAb、並びに、scFv、(scFv)2、ダイアボディ、CL1−R2に由来し、Fcフラグメントに結合した多量体scFv、共に結合して凝集型を達成する全CL1−R2抗体、及び、頭部から尾部で結合した少なくとも2つのFabを含む抗体から選択される化合物である、請求項1又は2に記載の組み合わせた調製物。
- 血管新生眼疾患を治療及び/もしくは予防するための同時使用、個別使用又は逐次使用のための、請求項1〜3のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 血管新生眼疾患が、
・ 角膜血管新生のすべての形態;
・ 網膜症のすべての形態;
・ ノリエ病;
・ 脈絡膜血管新生、ポリープ状網脈絡膜血管症、近視及びソースビージストロフィーに関連するレトロフォビーオラー脈絡膜血管新生のすべての形態;
・ ブドウ膜メラノーマ;ならびに
・ 虹彩ルベオーシス及び血管新生緑内障
から選択されることを特徴とする、請求項4記載の組み合わせた調製物。 - 血管新生眼疾患が、
・ 角膜移植、及び/又は、角膜感染症、及び/又は、病原体感染症及び化学火傷から選択される角膜環境障害の合併症として発症する血管新生;
・ 糖尿病虚血性及び浮腫性網膜症、早期糖尿病性網膜症、非増殖型及び増殖型網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(AMD)のすべての形態、ベスト病;フォン・ヒッペル・リンドウ病のような眼血管腫;イールズ病;コーツ病を含むすべての卵黄様黄斑変性症;
・ ノリエ病;
・ 脈絡膜血管新生、ポリープ状網脈絡膜血管症、近視及びソースビージストロフィーに関連するレトロフォビーオラー脈絡膜血管新生のすべての形態;
・ 脈絡膜メラノーマ及びそれらの転移;ならびに
・ 虹彩ルベオーシス及び血管新生緑内障
から選択されることを特徴とする、請求項5記載の組み合わせた調製物。 - 抗VEGF治療に抵抗性である被験体における血管新生眼疾患を治療及び/又は予防するために使用するための、請求項1〜6のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 加齢黄斑変性症(AMD)を治療するために使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 化合物が、モノクローナル抗体CL1−R2であることを特徴とする、請求項3〜8のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 化合物が、CL1−R2のFab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2及びdAbから選択されるCL1−R2の保存的フラグメントであることを特徴とする、請求項3〜8のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 化合物が、scFv、(scFv)2、ダイアボディ、CL1−R2に由来し、Fcフラグメントに隔合した多量体scFv、共に結合して凝集型となるCL1−R2全抗体、及び、頭部から尾部で結合した少なくとも2つのFabを含む抗体から選択されるCL1−R2の保存的誘導体であることを特徴とする、請求項3〜8のいずれか一項記載の組み合わせた調製物。
- 保存的誘導体が、一価又は多価のscFvであることを特徴とする、請求項11に記載の組み合わせた調製物。
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