JP6218287B2 - シスプラチン耐性がんの治療のためのHMG−CoA還元酵素阻害薬の使用 - Google Patents
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Description
そこで本発明は、シスプラチン耐性がんの治療のための手段を提供することを目的とする。
[1] HMG-CoA還元酵素阻害剤を含有してなる、シスプラチン耐性がん細胞傷害剤。
[2] 有効成分がHMG-CoA還元酵素阻害剤から成る、[1]に記載の剤。
[3] HMG-CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、コンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びセリバスタチン、並びにその医薬上許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種である、[1]又は[2]に記載の剤。
[4] HMG-CoA還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、ロバスタチン、コンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びプラバスタチン、並びにその医薬上許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種である、[3]に記載の剤。
[5] がんが、前立腺がん又は子宮頸がんである、[1]〜[4]のいずれかに記載の剤。
[6] HMG-CoA還元酵素阻害剤を含有してなる、シスプラチン耐性がん治療剤。
[7] 有効成分がHMG-CoA還元酵素阻害剤から成る、[6]に記載の剤。
[8] 被験者に有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することを含む、シスプラチン耐性がん細胞の傷害方法。
[9] 被験者に有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することを含む、シスプラチン耐性がんの治療方法。
[10] HMG-CoA還元酵素阻害剤を含有してなる、シスプラチン耐性がん細胞の傷害において使用するための剤。
[11] HMG-CoA還元酵素阻害剤を含有してなる、シスプラチン耐性がんの治療において使用するための剤。
本発明は、HMG-CoA還元酵素阻害剤が、意外にも、シスプラチン感受性がん細胞株よりもシスプラチン耐性がん細胞株に対して強い細胞傷害性を示すことを初めて見出したことに基づくものである。
使用細胞株
シスプラチン耐性がん細胞株及びその対照株として、前立腺がん細胞株PC3細胞とそのシスプラチン耐性株PCDP5細胞(鹿児島大学の中川昌之教授から譲り受けた(J Urol. 1993 Dec;150(6):1970-3.参照。))、並びに子宮頸がん細胞株HeLa細胞とそのシスプラチン耐性株HCP4細胞(鹿児島大学の秋山伸一教授から譲り受けた(Jpn J Cancer Res. 1994 Apr;85(4):426-33.参照。尚、前記文献中、HeLa細胞及びHCP4細胞は、それぞれKB細胞及びKCP4細胞と表記されている。))を使用した。
尚、PC3細胞、PCDP5細胞、HeLa細胞及びHCP4細胞の生存率に関するシスプラチンの50%阻害濃度は(IC50)は以下の通りである。
PC3: 1.92 μM
PCDP5: 16.8 μM(8.8倍耐性)
HeLa: 0.46 μM
HCP4: 22.5 μM(49倍耐性)
PC3細胞とHeLa細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり1,000細胞まき、PCDP5細胞とHCP4細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり2,000細胞まいた。培地としては、Minimum Essential Medium(MEM)を使用した。播種後、96ウェルプレートを5%CO2濃度、37℃の湿潤雰囲気中でインキュベートした。
DLD1細胞とそのオキサリプラチン耐性株並びにCaco2細胞とそのオキサリプラチン耐性株は、培地としてRPMIを使用したこと以外は、上記と同様にして培養した。
インキュベーション終了後、培養培地を、下記各薬剤を下記最大濃度となるように添加した培地、これを1〜9回3倍希釈することにより調製した培地、又は薬剤を含まない培地(各100μL)に交換し、更に72時間インキュベートした。
1)シンバスタチン(SIGMA S6196)、ロバスタチン(WAKO 125-04581)、コンパクチン(WAKO 033-17301)、フルバスタチンナトリウム(WAKO 069-05571)、アトルバスタチンカルシウム(WAKO 012-23901)及びピタバスタチンカルシウム(WAKO 012-23901):最大濃度100μM。
2)プラバスタチンナトリウム(WAKO 163-24861)及びケルセチン(SIGMA Q4951)(コントロール):最大濃度500μM。
72時間インキュベーションした後、以下の手順でWST-8アッセイを行った。
各ウェルの培地を吸引して除去した後、培地で10倍に希釈したTetraColor ONE(コード番号;800560、生化学バイオビジネス株式会社)を100μLずつ加えた。2〜4時間後にマイクロプレートリーダー(Bio-Radモデル550)で吸光度(450 nm)を測定した。細胞のないウェルにTetraColor ONEを加えたときの吸光度をバックグランドとした。
薬剤を含まない培地中でインキュベートしたウェルの吸光度を1として、各ウェルの吸光度から細胞の生存率を算出した。各濃度におけるデータは、4ウェルの平均値±SDを示す。
各種スタチン系阻害剤のシスプラチン耐性がん細胞株への細胞傷害性
シンバスタチン、ロバスタチン、コンパクチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ピタバスタチンカルシウム、プラバスタチンナトリウム及びケルセチンの結果を、それぞれ図1〜8に示す。
シンバスタチンの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約7分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約15分の1の濃度に低下した。
ロバスタチンの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約530分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約29分の1の濃度に低下した。
コンパクチンの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約9分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約43分の1の濃度に低下した。
フルバスタチンナトリウムの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約11分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約13分の1の濃度に低下した。
アトルバスタチンカルシウムの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約3分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約9分の1の濃度に低下した。
ピタバスタチンカルシウムの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約2分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約23分の1の濃度に低下した。
プラバスタチンナトリウムの50%阻害濃度は、前立腺がん細胞株については、シスプラチン耐性のPCDP5細胞においてシスプラチン感受性の親株PC3細胞に比較して約3分の1の濃度に低下し、また子宮頸がん細胞株については、シスプラチン耐性のHCP4細胞においてシスプラチン感受性の親株HeLa細胞に比較して約5分の1の濃度に低下した。
一方、スタチン系阻害剤ではないケルセチンでは、シスプラチン耐性細胞株特異的な細胞傷害性は認められなかった。
以上の結果から、スタチンがシスプラチン感受性がん細胞株よりもシスプラチン耐性がん細胞株に対して高い抗がん作用(細胞傷害性)を有することが示された。
シスプラチンと同じ白金製剤であるオキサリプラチンに対する耐性がん細胞株について、上記と同様にHMG-CoA還元酵素阻害剤の抗腫瘍効果を検討した。
シンバスタチンの結果を図9及び10に示す。
DLD1細胞を親株とするオキサリプラチン耐性がん細胞株は、シンバスタチンに対する感受性を示さなかった(図9)。
またCaco2細胞を親株とするオキサリプラチン耐性がん細胞株については、Caco2 OX4細胞では50%阻害濃度が親株の2.2分の1の濃度に低下したものの、他の耐性株のシンバスタチン感受性はそれ程高くなく、また株毎にばらつきが見られた(図10)。
以上の結果から、スタチンの抗がん作用(細胞傷害性)は、オキサリプラチン耐性がん細胞株に対しては、シスプラチン耐性がん細胞株ほどには高くないことが示された。即ち、スタチンがシスプラチン耐性がん細胞に対して特異的に細胞傷害性を発揮することが示された。
Claims (5)
- コンパクチンを含有してなる、シスプラチン耐性がん細胞傷害剤。
- 有効成分がコンパクチンから成る、請求項1に記載の剤。
- がんが、前立腺がん又は子宮頸がんである、請求項1又は2に記載の剤。
- コンパクチンを含有してなる、シスプラチン耐性がん治療剤。
- 有効成分がコンパクチンから成る、請求項4に記載の剤。
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