JP6218175B2 - ヘルパーt細胞誘導性ポリペプチドの改変 - Google Patents
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Description
[1]腫瘍特異的抗原に由来し、MHCクラスII分子に結合する、単離されたポリペプチドの改変体;
[2]該改変が、該単離されたポリペプチドのC末端側および/またはN末端側への数個のアミノ酸の付加である、[1]に記載の改変体;
[3]該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、下式(I):
X1−X2−X3−X4 (I)
(式中、
(1)X1はビオチン化されたLys、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基を示す(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸を示す)、
(2)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はPro、X4は1個のアミノ酸を示す、または
(3)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はProを除く1個のアミノ酸または単結合、X4はβ−Alaを示す)
によって表されるアミノ酸配列である、[2]に記載の改変体;
[4]該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、該式(I)において、
(1)X1がビオチン化されたLys、X2は1個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸)、または
(2)X1は単結合、X2は単結合、X3がPro、X4は1個のアミノ酸、
によって表されるアミノ酸配列である、[3]に記載の改変体;
[5]該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、該式(I)において、
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3は単結合、X4はGlyまたはカルボキシル基、
X1は単結合、X2は単結合、X3はPro、X4はAlaまたはβ−Ala、または
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Ala
によって表されるアミノ酸配列である、[4]に記載の改変体;
[6]該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、下式(II):
Y1−Y2−Y3 (II)
(式中、
(1)Y1はPro、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合を示す、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLysを示す)
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である、[2]−[5]のいずれか1項に記載の改変体;
[7]該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、該式(II)において、
(1)Y1はPro、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である、[6]に記載の改変体;
[8]該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、該式(II)において、
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合、
Y1はアミノ基、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys、または、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列である、[7]に記載の改変体;
[9]該単離されたポリペプチドが、WT1、PSA、MAGE−3、survivin、CEA、tyrosinase、C型肝炎ウイルスまたはEBウイルスに由来し、MHCクラスII分子に結合するアミノ酸配列を含む、[1]−[8]のいずれか1項に記載の改変体;
[10]該単離されたポリペプチドが、WT1に由来し、MHCクラスII分子に結合するアミノ酸配列を含む、[9]に記載の改変体;
[11]配列番号:37、配列番号:38または配列番号:40によって示されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド;
[12][1]−[10]のいずれか1項に記載の改変体または[11]に記載の単離されたポリペプチドを含む、抗腫瘍剤;
[13]更に腫瘍特異的抗原に由来し、MHCクラスI分子に結合する、単離されたポリペプチドを含む、[12]に記載の抗腫瘍剤;
[14]更にアジュバントを含む、[12]または[13]に記載の抗腫瘍剤;
[15]アジュバントが百日咳ワクチンであることを特徴とする、[14]に記載の抗腫瘍剤;
[16][12]−[15]のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤を患者に有効量投与することを含む、腫瘍の治療方法;
[17]腫瘍の治療に使用するための、[1]−[10]のいずれか1項に記載の改変体または[11]に記載の単離されたポリペプチド、腫瘍特異的抗原に由来しMHCクラスI分子に結合する単離されたポリペプチドおよびアジュバントを含む組成物;
[18]抗腫瘍剤を製造するための[1]−[10]のいずれか1項に記載の改変体または[11]に記載の単離されたポリペプチドの使用;
[19]被験者由来の抗原提示細胞集団と[1]−[10]のいずれか1項に記載の改変体を培養し、抗原提示細胞集団と該改変体の結合を確認する、被験者が該改変体に含まれる単離されたポリペプチドに結合するMHCクラスII分子を持つか否かを検査する方法;
[20]特定のMHCクラスII分子を発現する抗原提示細胞とN末端および/またはC末端が改変された任意のペプチドを培養し、該抗原提示細胞と該ペプチドの結合を確認する、該抗原提示細胞に該ペプチドが結合しうるか否かを検査する方法;
などを提供する。
なお、本明細書におけるペプチドまたはタンパク質は、ペプチド標記の慣例に従って左端がN末端(アミノ末端)、右端がC末端(カルボキシル末端)である。
本発明の抗原ペプチドへ数個のアミノ酸を付加、挿入または置換する場合、付加、挿入または置換されるアミノ酸としては、20種類の天然アミノ酸(Gly、Ala、Leu、Ile、Val、Arg、Lys、Glu、Gln、Asp、Asn、Cys、Met、His、Pro、Phe、Tyr、Thr、Ser、Trp)あるいは修飾もしくは非天然アミノ酸(例えば、ビオチン化されたアミノ酸(例えば、ビオチン化されたLys(Lysのεアミノ基にビオチンを共有結合させたLys)、Nα−ビオチン化アミノ酸、アセチル化されたアミノ酸(N末端アミノ基をアセチル化させたアミノ酸)、2−アミノアジピン酸、3−アミノアジピン酸、β−Ala、2−アミノ酪酸、4−アミノ酪酸、6−アミノカプロン酸、2−アミノヘプタン酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、N−エチルグリシン、N−エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン等)であってよい。また、天然に存在する20種のα−アミノ酸のほか、β−アミノ酸(例えば、β−Ala)、γ−アミノ酸などをも含んでよい。また、これらのアミノ酸は、疎水性であっても親水性であってもよいが、親水性アミノ酸である方が好ましい。ここで疎水性アミノ酸とは、Ile、Leu、Val、Ala、Phe、Pro、Met、Trp、Tyr及びGlyを意味し、塩基性アミノ酸とは、Arg、Lys及びHisを意味し、酸性アミノ酸とは、Asp、Gluを意味し、親水性中性アミノ酸とは、Asn、Gln、Ser、Thr及びCysを意味する。これらのアミノ酸のうち、α―アミノ酸はL体であってもD体であってもよく、両者が混在していてもよいが、好ましくはL体である。また、抗原ペプチドにアミノ酸が付加される場合、その付加される位置は、ペプチド分解酵素による分解耐性であり、MHCクラスII分子によって抗原提示されるものである限り特に制限はないが、通常、本発明の抗原ペプチドのN末端および/またはC末端である。
また、付加される数個のアミノ酸(ペプチド)は直鎖ペプチドであっても分枝鎖(デンドリマー型)ペプチドであってもよい。例えば、本発明の改変体がArgやLysなどの側鎖にアミノ基を有するアミノ酸を含有する場合、該アミノ基と他のアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基とを結合させることにより、分枝鎖を形成することができる。また、本発明の改変体がGluやAspなどの側鎖にカルボキシル基を有するアミノ酸を含有する場合、該カルボキシル基と他のアミノ酸もしくはペプチドのアミノ基とを結合させることにより、分枝鎖を形成することができる。さらに、本発明の改変体がCysを含有する場合には、他のCysもしくはそれを含むペプチドとのジスルフィド結合を介して分枝鎖を形成することもできる。
X1−X2−X3−X4 (I)
(式中、
(1)X1はビオチン化されたLys、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基を示す(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸を示す)、
(2)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はPro、X4は1個のアミノ酸を示す、または
(3)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はProを除く1個のアミノ酸または単結合、X4はβ−Alaを示す)
によって表されるアミノ酸配列である。
なお、本明細書においてXnが単結合であるとは、実質的にXnにアミノ酸が存在せず、X(n−1)のアミノ酸の不斉炭素原子に結合したカルボキシル基とX(n+1)のアミノ酸の不斉炭素原子に結合したアミノ基がペプチド結合による単結合によって連結されていることをいう。従って、例えば、式(I)において、X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はProおよびX4はβ−Alaであるとは、そのアミノ酸配列はビオチン化されたLys−Pro−β−Alaのアミノ酸配列として表現される。
(1)X1はビオチン化されたLys、X2は1個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸)、または
(2)X1は単結合、X2は単結合、X3がPro、X4は1個のアミノ酸、
によって表されるアミノ酸配列である。
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3は単結合、X4はGlyまたはカルボキシル基、
X1は単結合、X2は単結合、X3はPro、X4はAlaまたはβ−Ala、または
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Ala
によって表されるアミノ酸配列などが挙げられる。
最も好ましくは、本発明の抗原ペプチドのC末端側に付加されてもよいアミノ酸は、式(I)において、X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Alaによって表されるアミノ酸配列である。
Y1−Y2−Y3 (II)
(式中、
(1)Y1はPro、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合を示す、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLysを示す)
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である。
なお、本明細書においてYnが単結合であるとは、上記のXnが単結合である場合と同様である。
(1)Y1はPro、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である。
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合、
Y1はアミノ基、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys、または、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列である。
最も好ましくは、本発明の抗原ペプチドのN末端側に付加されてもよいアミノ酸は、式(II)において、Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLysによって表されるアミノ酸配列である。
ここでエステルにおけるRとしては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチルなどのC1−6アルキル基;例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3−8シクロアルキル基;例えば、フェニル、α−ナフチルなどのC6−12アリール基;例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−C1−2アルキル基;α−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−C1−2アルキル基などのC7−14アラルキル基;ピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
本発明の改変体がC末端以外にカルボキシル基(またはカルボキシレート)を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明のタンパク質に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したC末端のエステルなどが用いられる。
さらに、本発明の改変体には、N末端のアミノ酸残基(例、メチオニン残基)のアミノ基が保護基(例えば、ホルミル基、アセチル基などのC1−6アルカノイルなどのC1−6アシル基、またはビオチン化など)で保護されているもの、生体内で切断されて生成するN末端のグルタミン残基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基(例えば−OH、−SH、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など)が適当な保護基(例えば、ホルミル基、アセチル基などのC1−6アルカノイル基などのC1−6アシル基など)で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ポリペプチドなども含まれる。
ペプチド合成法は、例えば、固相合成法、液相合成法のいずれであってもよい。本発明の改変体を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合し、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的とする改変体を製造することができる。
ここで、縮合や保護基の脱離は、自体公知の方法、例えば、以下の(i)〜(v)に記載された方法に従って行われる。
(i)M. Bodanszky および M.A. Ondetti、ペプチド・シンセシス (Peptide Synthesis), Interscience Publishers, New York (1966年)
(ii)SchroederおよびLuebke、ザ・ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
(iii)泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) (1975年)
(iv)矢島治明 および榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
(v)矢島治明監修、続医薬品の開発、第14巻、ペプチド合成、広川書店
上記方法で得られる改変体が遊離体である場合には、該遊離体を公知の方法あるいはそれに準じる方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に改変体が塩として得られた場合には、該塩を公知の方法あるいはそれに準じる方法によって遊離体または他の塩に変換することができる。
原料のアミノ基の保護基としては、例えば、Z、Boc、ターシャリーペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl−Z、Br−Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、2−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Fmocなどが用いられる。
カルボキシル基は、例えば、アルキルエステル化(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ターシャリーブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、2−アダマンチルなどの直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルエステル化)、アラルキルエステル化(例えば、ベンジルエステル、4−ニトロベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル、4−クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル化)、フェナシルエステル化、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド化、ターシャリーブトキシカルボニルヒドラジド化、トリチルヒドラジド化などによって保護することができる。
セリンの水酸基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えば、アセチル基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭酸から誘導される基などが用いられる。また、エーテル化に適する基としては、例えば、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、t−ブチル基などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、Bzl、Cl2−Bzl、2−ニトロベンジル、Br−Z、ターシャリーブチルなどが用いられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えば、Tos、4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル、DNP、ベンジルオキシメチル、Bum、Boc、Trt、Fmocなどが用いられる。
改変体のエステル体を得るには、例えば、カルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基を所望のアルコール類と縮合しアミノ酸エステルとした後、改変体のアミド体と同様にして、所望の改変体のエステル体を得ることができる。
投与に用いられる医薬組成物としては、本発明の改変体と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤、界面活性剤などを含むものであっても良い。このような医薬組成物は、経口的、経粘膜的、経皮的、または非経口的投与に適する剤形として提供される。また、除放性を付与するために、基材に吸着あるいは包埋してもよい。
(式中、
(1)X1はビオチン化されたLys、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基を示す(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸を示す)、
(2)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はPro、X4は1個のアミノ酸を示す、または
(3)X1はビオチン化されたLysを除く1個のアミノ酸または単結合、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3はProを除く1個のアミノ酸または単結合、X4はβ−Alaを示す)
によって表されるアミノ酸配列である。
(1)X1はビオチン化されたLys、X2は1個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸)、または
(2)X1は単結合、X2は単結合、X3がPro、X4は1個のアミノ酸、
によって表されるアミノ酸配列である。
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3は単結合、X4はGlyまたはカルボキシル基、
X1は単結合、X2は単結合、X3はPro、X4はAlaまたはβ−Ala、または
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Ala
によって表されるアミノ酸配列などが挙げられる。
最も好ましくは、該ペプチドのC末端側に付加されてもよいアミノ酸は、式(I)において、X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Alaによって表されるアミノ酸配列である。
Y1−Y2−Y3 (II)
(式中、
(1)Y1はPro、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合を示す、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLysを示す)
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である。
(1)Y1はPro、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3は1個のアミノ酸または単結合、または
(2)Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である。
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合、
Y1はアミノ基、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys、または、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列である。
最も好ましくは、該ペプチドのN末端側に付加されてもよいアミノ酸は、式(II)において、Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLysによって表されるアミノ酸配列である。
DNA :デオキシリボ核酸
cDNA :相補的デオキシリボ核酸
A :アデニン
T :チミン
G :グアニン
C :シトシン
RNA :リボ核酸
mRNA :メッセンジャーリボ核酸
dATP :デオキシアデノシン三リン酸
dTTP :デオキシチミジン三リン酸
dGTP :デオキシグアノシン三リン酸
dCTP :デオキシシチジン三リン酸
ATP :アデノシン三リン酸
EDTA :エチレンジアミン四酢酸
SDS :ドデシル硫酸ナトリウム
Gly :グリシン
Ala :アラニン
Val :バリン
Leu :ロイシン
Ile :イソロイシン
Ser :セリン
Thr :スレオニン
Cys :システイン
Met :メチオニン
Glu :グルタミン酸
Asp :アスパラギン酸
Lys :リジン
Arg :アルギニン
His :ヒスチジン
Phe :フェニルアラニン
Tyr :チロシン
Trp :トリプトファン
Pro :プロリン
Asn :アスパラギン
Gln :グルタミン
pGlu :ピログルタミン酸
Sec :セレノシステイン(selenocysteine)
β−Ala :β−アラニン
腫瘍細胞としてEL4およびEL4にOVA遺伝子を導入してOVAタンパク質を発現するようになったE.G7−OVA(EG7)をH.N.Eisen博士より譲渡された。CD4 T細胞クローンであるDO11.10細胞はDO11.10 TCRトランスジェニックマウス(DO11.10tg)由来のものを用いた(Murphy,K.et al.,Science 250:1720−1723,1990)。DO11.10細胞は、2%ラットConA上清(RCS)を含む10% FCS DMEM中で、0.75μM OVAIIペプチド(ISQAVHAAHAEINEAGR)とインキュベートしたBALB/c由来脾臓細胞を放射線処理したもので週一回刺激をして、培養した。また、I−Ak拘束性にMCCペプチドを認識する、AND TCRtgをNakano博士より譲渡された。CH1細胞はATCCより購入し、10%FCS−Iscove’s MDM(IMDM)中で維持した。CH1−IAdおよびCH1−IAb細胞は、発現ベクターとしてpMX(Kitamura博士より譲渡)を用いて、レトロトランスダクションによって調製した。これらはいずれも、I−AβおよびI−Aα鎖のcDNAに、この順番でタンデムに並び、その間にIRES配列が入るように挿入した。F−2♀(F2)細胞は、CBF1マウス由来のUV形質転換細胞株としてバイオリソースセンター(つくば市)より購入した。また、F2−IAd細胞は上記のCH1−IAd細胞と同様の手法で樹立した。
(ペプチド)
OVII(ISQAVHAAHAEINEA;配列番号:17)は、ovalbumin由来の既報のI−Ad結合性エピトープOVAII 323−339(ISQAVHAAHAEINEAGR;配列番号:16)(Shimonkevitz,R.et al.,J Immunol 133:2067−2074,1984)から、323−337番目のアミノ酸配列を抜き出したペプチドである。MCC(NERADLIAYLKQATK;配列番号:42)は、I−Ak結合性蛾cytochrome Cペプチドの89−103番目のアミノ酸配列である(Buus,S.et al,Science 235:1353−1358,1987)。Fmoc法で手動合成し、C18カラム用いた逆相HPLCによって95%以上の純度に精製した。ペプチド濃度は、BSAを標準として用いてMicroBCAアッセイ(Pierce,Rockford,IL)によって決定した。ビオチン化ペプチドは、Fmoc−Lys(Biot)−OHを用いて合成した。合成したペプチドを表1に示す。
EL4細胞は最初にRGDペプチドでオプソニン化した。次に、浸透圧負荷によって5mg/mlのOVAタンパク質を細胞質に負荷した。充分に洗浄した後、24wellプレートのF2−IAd細胞(500U/mlのrmIFN−γの存在下、予め2日間培養した)のコンフルエント培養液に2×106のEL4細胞を加えた。コントロールとして、PBSをmock負荷したEL4およびEG7を同様の方法でRGD修飾し、用いた。EL4その他の標的細胞を、F2−IAdに加え、この細胞混合液を24時間培養した。F2−IAd細胞を直接OVAIIペプチドで負荷したコントロールwellについては、培養の最後に2時間、細胞をペプチドでパルスした。浮遊細胞と死細胞の残骸を除去後、接着したF2−IAd細胞の表面充分に洗浄した。また、クロロキンを用いた抗原提示阻害実験では、EL4、OVAで負荷したEL4または0.25mg/mlOVAタンパク質を加える30分前に100μMクロロキンを加えた。さらにクロロキンの持続的存在下でF2−IAd細胞を3日間培養した。
(抗原提示マーカーの検出)
F2−IAd細胞が該細胞表面上に標的抗原ポリペプチドを抗原提示したか否かは、DO11.10細胞のCD69の発現をモニターすることで判定した。抗原提示したF2−IAd細胞とDO11.10細胞を混ぜて遠心し、細胞同士を接触させたのち、6時間および24時間後に、ビオチン標識抗CD69 mAb(H1.2F3,BD Biosciences)で染色し、フローサイトメトリーによってDO11.10細胞(抗clonotypic TCR mAbであるKJ1.26をFITC標識したもので陽性に染色される)のCD69の発現を検出した。
(細胞遊走試験)
F2−IAd細胞を、Transwellプレート(BD Labware,Billerica,CA)のインサート上でコンフルエントになるまで培養した。培養の最後3日間は500U/mlのrmIFN−γの存在下で培養した。また、培養の最後2時間は、種々の濃度のOVAIIペプチドでF2−IAd細胞をパルスした。培養後、F2−IAd細胞を洗浄し、DO11.10トランスジェニック脾臓細胞からネガティブセレクション(Dynal mouse CD4 negative isolation kit(Invitrogen))により、CD4+細胞が純度95%以上になるように単離し、これを、1穴あたり、4×106個加えた。37℃でインキュベートし、6時間後までにチャンバーの下に遊走したDO11.10の数を数えた。
(ペプチド結合アッセイ)
CH1−IAdまたはCH1−IAb細胞を2x106cells/mlになるように2%BSA IMDM中に懸濁した。この細胞懸濁液100μlを、血清を含まないIMDM中で連続的に希釈したペプチド100μlに加えた。37℃で2時間、6時間あるいは16時間インキュベートし、細胞を洗浄後、FITC−ストレプトアビジンで染色した。細胞に結合したペプチドの量をフローサイトメトリーで計測した。
(CD4 T細胞の増殖)
2%RCSを含有する10%FCS−DMEM中で段階希釈をして濃度傾斜をつけた各OVII改変ペプチドと共に、96穴Uプレートに、1穴あたり1x105個のDO11.10tgまたはANDtg由来の脾臓細胞を入れてインキュベートし、該脾臓細胞の増殖を測定した。37℃で72時間インキュベートし、3H−thymidineを添加し、シンチレーションカウントのため24時間後に細胞を回収した。特に記載をした実験では、FCSは56℃で30分間の熱不活化を行った。特に記載をした実験では、カプトプリルを培地中に添加した。いくつかの実験では、AIM−V(Invitrogen,Carlsbad,CA)培地を用いた。それらの実験では、3x105個のDO11.10の脾臓細胞/wellを各OVII改変ペプチドで刺激した。
(ペプチドの分解)
10%の新鮮マウス血清または新鮮ヒト血清を含むTBS中でペプチドを消化した。37℃で示された時間インキュベート後、多様な血清タンパク質を沈殿して除くため、1%トリフルオロ酸を添加した。短い遠心分離の後、可溶性画分を、C18分析用カラムを用いた逆相HPLCで分析した。HPLC毎にロードしたペプチドの総量の振れを補正するため、内部コントロールとして血清に含まれる非蛋白性の220nmの波長で吸収されるピークを使った。未消化ペプチドのピーク面積をChromatopac C−R8A(Shimadzu Corp.,Kyoto,Japan)で定量的にモニターし、残存ペプチド量を計算した。
(ACE活性の測定)
細胞表面のACEの活性をSabatini,R.et al.,Anal Biochem 363:255−262,2007に記載の方法を改変して測定した。
(Th細胞誘導性ペプチドを用いたin vivo免疫)
CBF1マウスを、Thエピトープペプチドとしてλリプレッサーペプチド(LEDARRLKAIYEKKK;配列番号:39)またはOVAIIペプチドのいずれかとCTL誘導性ペプチドであるKb−結合性OVA−Iペプチドでパルスした脾細胞のLPSブラストで免疫した。1つの脾臓由来のLPSブラストをペプチドでパルスしたものを、2匹のマウスに腹腔内注射して免疫した。3回目の免疫の翌日に、9×106個のEL4細胞および1.2×107個のEG7細胞をマウスの背面皮膚に対になるように皮内移植した。腫瘍サイズを一日おきに計測した。免疫は腫瘍移植から2週間後にもう一度行った。
(改変ペプチドを用いたin vivo免疫)
PBSに溶解したペプチドと1x107個の熱不活化百日咳全菌体ワクチンを直前に混合し、足蹠に皮下注射してBALB/cマウスを免疫した。翌日(24時間後)、膝窩および鼠径リンパ節を摘出し、CD69+(H1.2F3,BD Pharmingen)陽性DO11.10(a clonotypic anti−TCR mAb KJ1.26+)細胞をフローサイトメトリーで計測した。
10Gyのγ線照射をしたCBF1マウスあるいは、9.5Gyの照射をしたI−Aβ bKOマウスまたは、骨髄キメラマウス(I−Aβ bKO骨髄をCBF1マウスに移植した骨髄キメラマウス、CBF1マウス骨髄をI−Aβ bKOマウスに移植した骨髄キメラマウス)に、1.5x107個の骨髄移植の前日から移植後14日まで、1.5%oxytetracycline(DENKA生研)を飲み水に加えた。Th移入実験は、骨髄移植から、少なくとも28日以降に行った。完全にドナー由来の骨髄由来細胞に置き代わっていることは、末梢血単核細胞を抗Ld mAb(30−5−7S)、抗Kb mAb(Y3)、抗I−Ad mAb(39−10−8)および、抗I−Ab mAb(25.9−3)で染色して確認した。PKH標識DO11.10は、腫瘍細胞(4x106個のEL4、および3x106個のEG7)を、それぞれ1匹のCBF1マウスの背部の、左右の皮内に植えて6日目に腫瘍径が5−7mm程度になった頃に、2x107個移入した。2日後に腫瘍を摘出し、5μm厚さの切片を作製した。細胞の重複計数を防ぐため、連続切片の3枚ごとに1枚を標本にしてPKH陽性細胞の数を数えた(図1)。400倍の蛍光顕微鏡の20視野に見えたPKH陽性細胞の数を、10スライスについて数え、積算した。
発明者は、アポトーシスした腫瘍細胞を取り込んだ血管内皮細胞(EC:endothelial cell)が、腫瘍細胞中の細胞質抗原を分解し、その分解産物であるポリペプチドをMHCクラスII分子に結合させ、提示することが出来るか否かを検証した。F2−IAd細胞による抗原提示の程度は、反応性DO11.10細胞上の早期活性化マーカーであるCD69の発現をモニターすることにより調べた。図2に示すように、OVAIIペプチドをパルスした内皮細胞はDO11.10細胞を刺激することができた。F2−IAd細胞をオプソニン化EL4またはEG7と共にインキュベートした場合、約30%の細胞がアポトーシス腫瘍細胞を取り込んだ。しかし、オプソニン化EG7は数回の試行を繰り返しても、DO11.10細胞中のCD69の発現を誘導しなかった。このことは一部には、EG7細胞中のOVAタンパク質の濃度が低い可能性があると思われた。0.1μMのOVAIIでパルスしたF2−IAd細胞は、OVAを負荷したEL4(OVA−loaded EL4)を取り込んだ場合と同程度に、DO11.10細胞にCD69の発現を誘導した。F2−IAd細胞のごく一部の細胞のみがOVAを負荷したEL4を取り込んだが、DO11.10細胞のCD69発現誘導するに充分な抗原提示があった。本実施例に使った、脾臓細胞からネガティブセレクションで単離したDO11.10細胞の純度は、85%以上がKJ1.26(DO11.10のclonotypic TCRに特異的mAb)陽性であり、中全CD4細胞中では95%以上がKJ1.26陽性であった。
取り込まれた腫瘍細胞が持つ腫瘍抗原は、MHCクラスII分子によって抗原提示されることから、外因経路を介した抗原プロセシングが起こっていると予想されたため、発明者はエンドソーム経由の抗原提示の阻害剤であるクロロキンに抗原提示が感受性であるか否かを検証した。図3、4に示す通り、F2−IAd細胞をクロロキンで処理した場合、外因経路で提示されることが知られているOVAタンパク質の提示は低下した。OVAを負荷したEL4の抗原提示もまた、クロロキンに対して感受性であった。従って、EL4の細胞内に存在するOVAタンパク質のF2−IAdによる抗原提示は、主に外因経路を介していると示唆された。
発明者は、内皮細胞に抗原提示させることによってDO11.10 CD4 T細胞に内皮細胞層を貫いて通過する遊走活性を誘導できるか否かを検証した。DO11.10細胞との接触前に、予めF2−IAd細胞をプレートのtranswell上に播種し、OVAIIペプチドでパルスした。図5に示したように、パルスしたOVAIIペプチド濃度が高かった場合、DO11.10細胞はF2−IAd細胞に強く接着し、その場で活性化され、F2−IAd細胞層を貫いて遊走することはしなかった。パルスしたOVAIIペプチド濃度が低かった(0.1μM以下)場合、DO11.10細胞は活発に遊走し、F2−IAd細胞層を通過した。また、該範囲の低濃度のOVAIIペプチドでは、CD69の発現誘導はほとんど確認できなかった。先に調べたOVAを負荷したEL4を取り込んだ内皮細胞による抗原提示により、いくらかCD69の発現誘導が起こっており(図2)、それに匹敵するCD69の発現誘導は、0.1μMのOVAIIペプチドでパルスした内皮細胞による抗原提示で起こっているため、おそらく、OVAを負荷したEL4を取り込んだ内皮細胞では、0.1μMのOVAIIペプチドでパルスした内皮細胞に匹敵する密度で抗原が提示されていることが推測される。その程度の密度で抗原を提示した内皮細胞を認識してDO11.10が高い遊走活性を示すことから、OVAを負荷したEL4を取り込んだ内皮細胞でも、同程度にDO11.10の遊走活性が誘導されると推定される。
EL4−EGFPまたはEG7−EGFP細胞をCBF1マウスに接種した。成長した固形腫瘍を採取し、20%FCS HBSS(GIBCO,Carlsbad,CA)に溶かした2.5mg/mlコラゲナーゼD(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)で37℃、3時間、消化した。抗CD45マウス抗体30−F11(Biolegend,SanDiego,CA)でコートしたDynabeads M−280(Invitrogen,Carlsbad,CA)で、CD45陽性細胞の除去を2回行った。コラーゲンTypeIコートベースディッシュ(AGC Techno Glass Co.Ltd.,Chiba,Japan)上で単一細胞懸濁液を培養し、付着した細胞を顕微鏡観察に用いた。DiI標識アセチル化LDL(Invitrogen)を20μg/mlで添加し、37℃で4−5時間、内皮細胞にエンドサイトーシスさせた。アセチル化LDL洗浄後、細胞をビオチン化30−F11およびAlexa 647標識ストレプトアビジン(Molecular Probes,Carlsbad,CA)で染色した。内皮細胞は、DiI標識LDLを取り込み、赤色に染まって見える。内皮細胞のうち、腫瘍細胞を取り込んだものは、細胞内にEGFPの緑の蛍光を発する腫瘍細胞の残骸を有し、マゼンタ色(CD45陽性細胞)に染まらない細胞として同定できる(黒の矢印)。腫瘍細胞を取り込んでいない内皮細胞は、白い矢印で示した。DO11.10細胞を添加し、共焦点レーザー顕微鏡FV1000D IX81(Olympus,Tokyo,Japan)を用いて、37℃で1時間、15秒ごとに蛍光像を撮影することによって、DO11.10細胞のin vivo移動を観察した。顕微鏡像を図6に示す。また、内皮細胞の下に潜り込んだDO11.10細胞数を図7に示す。
発明者は、in vivoにおける腫瘍特異的Th細胞誘導の抗腫瘍効果を検証すべく、1.CTLのみ、2.CTLと第三者抗原特異的Th細胞、3.CTLと腫瘍特異的Th細胞を誘導する免疫プロトコルを比較した。抗原提示細胞としては、脾臓細胞のLPSブラストを用い、それぞれのペプチドを単独あるいは混合して加えて結合させたものを毎週1回、3回腹腔注射した。3回目の免疫の日に、背中の対側に、9x106個のEL4および1.2x107個のEG7腫瘍を植え、4日目から腫瘍径を測定した。図8に示す通り、OVA−Iペプチドによる腫瘍抗原特異的CTLの誘導のみでは限られた程度までしか腫瘍のコントロールが出来なかった。また、CTLと共に、第三者抗原であるλペプチドを用いてλ特異的Th細胞を誘導する免疫法では、CTL単独誘導に比べ、腫瘍増殖を遅らせることはできたが、最終的にはマウスは死亡した。一方、OVA−Iと共に、代理腫瘍抗原であるOVAIIペプチドでマウスを免疫した場合は、よりよく腫瘍をコントロールすることができた。一部のマウスでは腫瘍が完全に消失した。
CBF1マウスの左右の背部にEL4またはEG7を実施例1と同様に植え、7日目にPKH標識したOT−1(OVAペプチド257−264がKbに結合したものを認識するTCRを発現するトランスジェニックマウスからクローニングしたCD8陽性細胞傷害性T細胞(CTL))を2x107個、単独あるいはDO11.10と共に静脈注射をし、その2日目に腫瘍を摘出した。凍結標本を作り、5μm厚の切片中のPKH陽性細胞数を計測した。DAPIで核染色を加えた。計数の重複を防ぐため、連続した3枚のうち1枚を標本にした。DO11.10を1x106個静脈注射したマウスでは、EG7への顕著なOT−1の浸潤が観察された(図9)。DO11.10を2x107個移入したマウスでは、EL4への非特異的浸潤が増え、EG7内への特異的浸潤はかえって減少する傾向があった。IFN−γ遺伝子欠損DO11.10を移入した場合には、DO11.10依存性のOT−1の腫瘍内浸潤の増加が見られなくなった。一方、CXCR3遺伝子欠損OT−1を移入すると、腫瘍内浸潤数が減少し、DO11.10を移入してもほとんど増加しなかった。また、抗原特異性が異なり、VSV8ペプチドをKb拘束性に認識するCD8陽性CTLクローンであるVSV8を移入した場合には、EL4とEG7腫瘍への浸潤数の違いはなかったが、DO11.10によるCTLのEG7への浸潤の促進効果が、OT−1の場合より程度は少なかったが、みられた。
CBF1マウスの背部の左右に、4x106個のEL4および3x106個のEG7腫瘍を植え、6日後に直径が5−7mmになった頃に、DO11.10あるいはOT−1の養子移入を開始した。1x106個のDO11.10をまず静脈注射し、OT−1はその翌日に2x106個静脈注射した。2日ごとに腫瘍径を測定した。以降、それぞれ5日おきにDO11.10とOT−1の養子移入を繰り返した(図10)。
発明者は、上記実施例1〜8から、腫瘍組織に侵入したThがIFN−γを分泌し、それを受けて、IFN−γ依存性ケモカインのレセプターであるCXCR−3を高発現するCTLの腫瘍内浸潤が促され、その結果、固形腫瘍が縮退すると考えた。発明者は、かかるメカニズムに基づいて、Thを誘導するMHCクラスII結合性ポリペプチドに、分解酵素に対する消化耐性を付与する修飾を加えることでTh誘導効率を高め、抗腫瘍免疫を効率的に活性化する戦略を考案した。
発明者は、DO11.10 CD4 T細胞によって認識されるI−Ad結合性ovalbumin(OVA)ペプチドを基本にして、プロテアーゼに対して耐性となるようなN末端またはC末端の修飾について検討した。OVII(323−337)は、元々のOVAIIペプチド(323−339)から2アミノ酸を取り除いたエピトープを含むペプチドである。合成の容易さを勘案し、野生型ペプチドとしてOVIIを用いた。アンギオテンシンI変換酵素(ACE)は、MHCクラスI結合性ペプチドの前駆体ペプチドのプロセシングに関わる、血清中の主要プロテアーゼであることが報告されている(Sherman,L.et al.,J Exp Med 175:1221−1226,1992;Kozlowski,S.et al.,J Exp Med 175:1417−1422,1992)。ACEはジペプチジルカルボキシペプチダーゼであるため(Bersanetti,P.et al.,Biochemistry 43:15729−15736,2004)、発明者はOVIIのC末端にアミノ酸を付加、特にACE酵素による分解を阻害するためにC末端から2番目にProを有するペプチドを設計した(表1)。また、N末端Proに対する切断特異性を持つようなアミノペプチダーゼは哺乳類が持つ酵素の中には同定されていないことから(Vanhoof,G.et al.,FASEB J 9:736−744,1995)、N末端にPro−Serジペプチドを付加した(表1)。Serは水溶性であり、また側鎖が小さめであることから、Thによる抗原認識を物理的に妨げる可能性が少ないと推測してspacerとして入れた。プロリン特異的アミノペプチダーゼとして、免疫細胞上に発現されるジペプチジルペプチダーゼIVおよびアミノペプチダーゼPの2種類は、N末端のX−Proを基質として分解することが報告されている(Vanhoof,G.et al.,FASEB J 9:736−744,1995;Yu,D.et al.,FEBS J 277:1126−1144,2010)。各改変ペプチドの感作活性はI−Ad拘束性にOVAエピトープを認識するDO11.10細胞の増殖カーブを指標として測定した。
図11に示す通り、N末端にProを導入したペプチド(POVII)は、OVIIよりも感作活性が約5倍増加した。C末端を修飾したペプチドはより大きな感作活性の増大をもたらした。ACE耐性のOVIIPAは、OVIIに比してほぼ100倍の感作活性を示した。β−AlaによってC末端修飾したペプチドは、OVIIPAと類似するが、若干低い活性を示した程度であった。また、N末端のアセチル化(ac−OVII)は感作活性にほとんど影響を与えなかった。N末端およびC末端の両方を修飾しても、さらに感作活性を高めることはできなかった。これら修飾の効果が血清中のぺプチダーゼに対する耐性によるものか否かを検討するためFCSの熱不活化をしたが、滴定曲線には全く影響が見られなかった(図12、13)。
酵素活性の熱不活化に対して、ACEのC末端ドメインのみが感受性であることが報告されていたため(Voronov,S.et al.,FEBS Lett 522:77−82,2002)、発明者はACEのN末端ドメインおよびC末端ドメインの両ドメインに対して強力な特異的阻害効果があるカプトプリルを用いて阻害試験を行った(Dalkas,G.et al.,J Pept Sci 16:91−97,2009)。図14、15に示す通り、2.5mMのカプトプリルの添加によって、OVIIの感作活性はC末端保護されたOVIIPAペプチドに近い水準にまで改善された。DO11.10細胞は5mMカプトプリル存在下では生存できなかったため、高濃度のカプトプリルについては試験を行わなかった。ACEは元々膜結合性の細胞外酵素CD143として産生され、タンパク分解酵素によって遊離されることが報告されている。内皮細胞は強くACEを発現しているが、その他の細胞も一部ACEを発現していることが知られている(Coates,D.Int J Biochem Cell Biol 35:769−773,2003)ことから、発明者は、抗原提示細胞(APC)の中にも細胞表面にACEを発現している細胞があると予想した。免疫細胞のうち、ヒト樹状細胞はACEを発現していることが報告されてはいるものの(Lapteva,N.et al.,Biochem Biophys Res Commun 296:194−200,2002)、抗原提示に対してなんらかの関与があるか否かは未だ報告されてはいない。また、単球やリンパ球は無視できるほどのACEしか発現していないことが報告されている(Danilov,S.et al.,Exp Hematol 31:1301−1309,2003)。
血清のプロテアーゼ活性を排除するため、無血清AIM−V培地中でペプチドのTh誘導活性を試した。DO11.10脾臓細胞は、AIM−V培地中では脆く壁に付着する傾向があったため、細胞同士の出会いが起こりにくく、結果として細胞増殖が鈍く不均一となった。そこで、本実施例では、well当たり3倍数のDO11.10細胞を用いて、より安定したデータを得た。図16に示す通り、血清中のプロテアーゼの除去によって、OVIIの滴定曲線がシフトし、N末端にのみ修飾を持つPOVIIと重なった。しかし、他の改変体ペプチドは依然高い誘導活性を示した。このことは、血清中のプロテアーゼ(おそらくACE)はペプチドの提示にある程度の影響があるが、修飾ペプチドの活性の大部分は抗原提示細胞(APC)またはTh細胞に直接依存していることを示唆している。また、ビオチン化バリアントPbOVIIbPβは最も高い活性を示した。ビオチン化ペプチドは以降の実施例においてさらに検討した。
本実施例において、発明者は標識目的で、ペプチドのN末端および/またはC末端の内側にビオチン化Lys(Kbio)を導入した。予想外にも、このビオチン化ペプチドは高い感作活性を示し、Th細胞の著明な増殖を誘導した。この理由を探るため、発明者は種々のビオチン化ペプチドを設計し(表1)、さらに検討を行った。ビオチン化ペプチドは、一般に溶解性が低い傾向にあったため、OVIIのC末端にArgを加えたOVII+を基本にデザインを行った。Argの付加は、I−Ad分子への結合活性には影響しなかった(図17)。図18、19に示す通り、ビオチン化ペプチドは、末端にProまたはβ−Alaが存在するか否かに関わらず、非常に高い活性を示し、Kbioそれ自体に感作活性を高める効果があることがわかった。N末端から2番目のアミノ酸の位置にKbioを導入するだけで、感作活性は3倍高まった(bOVII+)。C末端側へのKbioの導入(bOVII+b)はより大きな効果を持ち、C末端から2番目のProおよび/またはC末端のβ−Alaで修飾したペプチド(OVIIβ、OVIIPA、図11)と比して、感作活性を100倍高めた。さらにC末端にPro−β−Alaを付加しても効果はなかった。一方、N末端にProを付加するとさらに5倍活性が高まった。ビオチン化による上記のような活性の変化は、DO11.10細胞を無血清条件下で培養した場合においても見られた(図16)。PbOVIIbPβは、両端にKbio、N末端側にProおよびC末端側にPro−β−Alaの修飾を有し、最も高い活性を示した。Kbioは、PbOVIIbPβのN末端Proに加えて付加的な活性を与えているため、Kbioはプロテアーゼ耐性以外の理由で感作活性の増大に貢献した可能性もある。AIM−V無血清培地においても、PbOVIIbPβはPOVIIPβより5倍高い活性を示した(図16)。
また、発明者は、ビオチン化OVIIペプチドの感作活性はリジンの効果によるものか否かについても併せて検証を行った。その結果、OVII+のN末端または両末端それぞれリジンを付加したKOVII+またはKOVII+Kは共に、OVII+と比較すると感作活性に差がなかった。一方、ビオチン化リジンをOVII+のN末端に付加したbOVII+、両末端に付加したbOVII+bはそれぞれKOVII+およびKOVII+Kに対して、前者で2倍程度、後者で10倍程度、DO11.10 Th細胞の増殖を誘導する活性が高かった(図20)。
これまでの実施例の検討結果から、修飾がペプチドにぺプチダーゼ耐性を与えている可能性が高い。そこで発明者は、in vitroで10%の新鮮マウス血清中でのペプチドの消化耐性を調べた。未消化ペプチドの残存量は、HPLCで定量した。図21に示す通り、OVIIの40%が2時間以内に消化され、6時間後には、未消化ペプチドは残っていなかった。C末端にβ−Ala(OVIIβ)もしくはC末端から2番目にPro(OVIIPA)を導入すると、単独でも4時間以内に消化されるはずのペプチドの約半分が消化から守られることがわかった。その両方を容れたPro−β−AlaをC末端にすると(OVIIPβ)、保護効果がさらに高まり、16時間後の残存ペプチド量が増した。N末端のacetyl化(ac−OVII)は、上記C末端側のPro−Xもしくはβ−Alaの単独修飾より、保護効果が大きかった。N末端をProにすると、非常に強い酵素耐性がみられ(POVII)、ほぼ70%が16時間後においても消化を受けずに残っていた。N末端Proの消化保護効果は、C末端をPro−β−Alaにするより強力で、このN、C末端修飾を両方とももつペプチドでは、さらに相加的な保護効果が観察された(POVIIPβ)。この結果は、図11に示すThの増殖誘導活性と、やや食い違うようにみえる。例えば、ac−OVIIは、OVIIPAやOVIIPβより消化耐性が高かったが、Th誘導活性はOVIIと差がなかった。ところが、OVIIPAやOVIIPβの消化実験では、それぞれ主要な分解産物のピークが現れることがわかった。これらのピークを質量分析により解析したところ、いずれもN末端のIleが欠け、epitopeは温存しているペプチドであることがわかった。これらのピークと未消化のピークを合わせた残存epitopeの量を図21aに点線で示す。これらのC末端保護ペプチドにTh増殖誘導活性が高かった理由がこれで説明できる。POVIIは、血清中での消化耐性は高かったが、Th増殖試験では活性が低かった。N末端を保護したac−OVII、POVIIのどちらもTh増殖誘導活性が低く、C末端保護の方が著明なTh増殖誘導活性を持つ理由のひとつとして、DO11.10が主としてC末端側のepitopeを認識しているT細胞であることがあげられるかもしれない(Robertson,J.et al.,J Immunol 164:4706−4712,2000)。これらの結果は、血清中のぺプチダーゼ活性がThへの抗原提示効率に影響する一方、血清以外、おそらくは抗原提示細胞に付随するぺプチダーゼ活性が、ペプチドの抗原提示に大きく影響することを示唆している。
発明者は次に、ビオチン化ペプチドの消化耐性を調べた。同様にマウス血清中でインキュベートすると、図21bに示すように、C末端側にKbioを加えた改変体は、消化耐性を持つことがわかった。N末端側にのみKbioをもつbOVII+では、一見消化耐性がまったくないように見えたが、前述の解析同様、主要な分解産物が長く存在するため、そのピークを質量分析により解析した結果、両端から1個または2個のアミノ酸が削られたものの、コアepitopeは完全に残った分解産物であることがわかった。すべてのビオチン化ペプチドに共通にみられたのは、ビオチンを1個失った産物であった。この産物は、イオントラップ質量分析により、少なくともPbOVII+bPβでは、ほとんどすべてN末端側のビオチンが失われたものであった。その他、bOVII+ではC末端のArgが欠けたもの、bOVIIbPβとOVII+bGではN末端のSerが欠けたもの、bOVII+bでは、C末端のRKbioが欠けた産物が主に観察された。これらの主要分解産物のピークを未消化ペプチドのピークと合算すると、epitopeの残存量は図21c、dの点線のようであった。これらepitopeの残存量は、図18、19のTh誘導活性によく対応する。ペプチドの分解においては、一般にC末端のKbioの方がよりぺプチダーゼに対する保護効果が強かった。また、N末端、C末端のビオチン化を両方とも持つ改変体、さらに前記のN末端ProおよびC末端Pro−β−Alaと組み合わせたデザインの改変体では、相加的に消化耐性が高まった。ただし、血清中でのepitopeの保存の程度は、POVIIPβとこれにKbioを加えたPbOVIIbPβでほとんど変わらないにもかかわらず、図16のTh誘導活性および、無血清培地中でのTh誘導活性が、いずれもPbOVIIbPβの方が5倍程度高い理由はわかっていない。APCに付随するぺプチダーゼによる影響か、消化耐性以外の活性による抗原提示の効率化の可能性が残される。
同様の結果はヒト血清でも得られた(図21e)。また、コアペプチドをMCCに変えたペプチドでも、同様の保護効果がみられた(図21f)。
上記実施例を受けて、発明者は、血清中のぺプチダーゼが何かを探るため、ぺプチダーゼ阻害剤のペプチド消化に対する効果を調べた。マウス血清を用いたOVIIペプチドの消化実験にACEの特異的阻害剤であるカプトプリルを加えると、図22のように、濃度依存性にペプチドの消化が抑えられた。低濃度で阻害活性が部分的である理由として、ACEのC末端の活性部位の方がN末端の活性部位よりACEに対する感受性が高いことが考えられた。(Dalkas,G.et al.,J Pept Sci 16:91−97,2009)さらに、ACEや血清中のアミノペプチダーゼが属するメタロペプチダーゼに対する阻害剤であるo−フェナントロリンを加えたところ、濃度依存性にペプチダーゼ活性がほとんど完全に阻害された(図23)。次に、M1ファミリーのアミノペプチダーゼに対する選択的阻害剤であるベスタチンを加えたところ、濃度依存性に約半分程度のぺプチダーゼ活性が抑制された(図24)。このことから、血清中のぺプチダーゼ活性は、アミノペプチダーゼとACEによるものであることが明らかとなった。
CH1−IAd細胞をPBSに懸濁し、あらかじめ2.5mMのo−フェナントロリンまたはカプトプリルの存在下で37℃20分インキュベートをした後、10μMのAbz−FRK(Dnp)P−OH(Sigma、St.Louis)を加えて指定の時間、37℃でインキュベートした。氷上に乗せて反応を止めて遠心し、上清中の蛍光を、励起波長320nm、測定波長420nmで計測した(図25)。この結果、生きた細胞に会合したペプチド分解酵素活性が確認され、さらにその活性は、ACEの特異的阻害剤であるカプトプリルおよびACEが属するメタロペプチダーゼの阻害剤であるo−フェナントロリンにより阻害されることがわかった。
発明者はin vivo免疫における修飾ペプチドのTh誘導活性を検討した。図26に示す通り、ぺプチダーゼ耐性のPOVIIPβは、in vivo免疫でOVIIに比べて効率よくDO11.10 Th細胞の活性化を起こすことがわかった。POVIIPβにKbioを加えたPbOVIIbPβは、さらに効率よく活性化を誘導した。さらに、自然な腫瘍抗原であるWT1由来のWA36ペプチドで免疫した場合も、WA36単独では極めてTh細胞の誘導が困難であったが、ビオチン化末端修飾ペプチドを使えば、弱いながらも、腫瘍抗原に対するTh細胞を誘導できることがわかった(図27)。
10%AB血清含有DMEM培地中で、HLA−DR15を有するヒト由来の末梢血単核細胞(PBMCs)をW332ペプチドまたはPbW332bPβペプチドの各濃度で刺激した。培地中には20U/ml組み換えヒトIL−2および0.1μg/mlフィトヘマグルチニン(PHA)を添加した。1週間後、同じ人のPBMCsに同様にペプチドを加えて、ペプチドを結合させた抗原提示細胞を用いて、上記の細胞に2度目の抗原刺激を行った。その4日後に、再度上記の各濃度のそれぞれのペプチドを加えて、細胞を4時間刺激培養し、brefeldin Aを加えてさらに1時間培養した後、細胞内IFNγ染色とCD4染色を行いフローサイトメーターで解析した。CD4陽性細胞中の細胞内IFNγ陽性細胞の割合を示す(図28)。
発明者は、自然な腫瘍抗原であるWilms’ Tumor 1(WT1)を認識するTh細胞を誘導することによるin vivo抗腫瘍活性を調べた。自然な腫瘍抗原に対するTh細胞を誘導することには慎重を期する必要がある。自然な腫瘍抗原に対するTh細胞を誘導する結果、抗腫瘍活性をかえって減弱させる可能性のある制御性T細胞(Treg:regulatory T cell)を誘導する可能性もあるからである。そこで、本実施例では、免疫賦活活性の高い、百日咳全菌体ワクチン(Bordetella pertussis whole cell vaccine:Wc)を加えて免疫し、Th1細胞の誘導を促す工夫をした。
これまでに、マウスのMHCクラスII分子に結合するWT1由来のペプチドは同定されていない。そこで発明者は、それを探索することからはじめた。ヒトのWT1腫瘍抗原由来のW332ペプチドは、HLA−DRB1*04:05分子結合性で、ヒトのTh細胞を誘導することが知られている。その後、W332は、ヒトのHLA−DRB1*15:01,HLA−DRB1*15:02,HLA−DPB1*09:01にも共通に結合することが報告された。また、W332のアミノ酸配列は、対応するマウスWT1腫瘍抗原においても同一の配列を持つ。マウスのMHCクラスII遺伝子のひとつであるI−A遺伝子は、ヒトのHLA−DR遺伝子のオルソログであることがわかっている。そこで、ヒトの複数のMHCクラスII分子に共通に結合するペプチドであれば、W332がマウスのI−A分子にも結合する可能性を考えて、結合実験を試みた。CH1−IAd細胞にPbW332bPβを加えて5時間培養した後、FITC−streptavidinを加えて染色をし、フローサイトメトリーにて解析をした。ビオチン化したW332ペプチドであるPbW332bPβは、HLA−DR分子を発現するCH1−DR4細胞に結合することがわかった(図29A)。
そこで、マウスを用いた免疫実験は、PbW332bPβペプチドをTh誘導性ペプチドとして、Db126ペプチドをCTL誘導性ペプチドとしてマウスに免疫することとした。マウスに接種する腫瘍としては、WT1腫瘍抗原を自然に高発現するFBL3赤白血病細胞を用いた。FBL3は、Friend leukemia virusに感染されたために腫瘍化した細胞株であり、ウイルス抗原も発現する可能性が高い。実際、2x107個のFBL3細胞をマウスの廃部に皮内注射すると、固形腫瘍として成長したが、いったん腫瘍径が大きく成長した後、自然に縮小する傾向がみられた。しかし、興味深いことに、縮小はするが、完全に拒絶されることはなく、腫瘍接種後1ヶ月以上にわたり、小さな固形腫瘍が残存する。やがて、その腫瘍が急速に成長することも長期観察例では見られることがあった。
あらかじめ、CBF1マウスの背中の上下左右4箇所に、50nmolesのDb126ペプチド単独、あるいは、Db126ペプチドと、50nmolesのW332ペプチドを皮下注射して免疫した。対照のPBS接種群を含むすべての免疫群に、アジュバントとして、5x107個のBordetella pertussis全菌体ワクチンを加えた。マウスは、毎週一回、3回免疫をした後、背中に2x107個のFBL3細胞を皮下注射した。
W332とDb126ペプチドを用いて免疫をすると、Db126ペプチド単独免疫よりも、強い抗腫瘍活性が見られた。興味深いことに、W332とDb126ペプチドを両方免疫したマウスの群では、Wcのみ、または、Db126、あるいはW332単独免疫群では長期にわたって残存する腫瘍が、縮小する傾向にあることがわかる(図29B−F)。このことから、腫瘍特異的Th細胞をCTLとともに誘導することで、より効果的なin vivo抗腫瘍活性が得られることが示唆された。
MHCクラスII分子結合性ペプチドの結合活性を測定する方法として、生きた細胞上のMHCクラスII分子に、非標識ペプチドを加えてビオチン化指標ペプチドのMHCクラスII分子への結合を競合させる方法があるが、この方法では生きた抗原提示細胞が有するpeptidase活性により、非標識ペプチドは速やかに消化されるが、ビオチン化指標ペプチドは消化されにくいせいで、結合が競合試験で測定できない。そこで発明者は、競合させる非標識ペプチドの末端にpeptidase耐性を付与するような修飾を加えることにより、競合試験が可能にならないか、調べた。CH1−IAd細胞にビオチン化指標である5μMのPbOVIIbPβと連続希釈したPOVIIPβペプチドをそれぞれ加えて一晩インキュベーションした後、細胞をPE−streptavidinを加えて染色し、フローサイトメーターにより計測した。その結果、加えたPOVIIPβペプチドの濃度依存性に、ビオチン化指標ペプチドの結合が低下していることが確認できた(図30A)。また、PE−streptavidinの平均蛍光強度(MFI)をグラフ化すると、30μMの濃度で半阻害が起こった(図30B)。
本実施例では、生きた抗原提示細胞状のMHCクラスII分子へのペプチド結合活性を測定する方法は、実施例19で示した、マウスMHCクラスII分子であるI−Ad分子について可能であるばかりではなく、ヒトのMHCクラスII分子であるMHCクラスII分子にてついても、同様の測定が可能であることを示す。また、本実施例では、p−chlorophenol(PCP)を加えることにより、4時間のインキュベーションでペプチドの結合活性が測定できるよう工夫を加えた。
CH1−DRB1*04:05細胞(CH1−DR4細胞)を2x106/mlになるように20%FCS IMDM(Iscove’s minimum essential medium)に懸濁し、96穴Uプレートの1穴に50μl(1x105/穴)ずつ入れるように調製した。次に、20μMのbiotin化指標ペプチドであるbTR174(PSKbioREFKLSKVWRDQKbioPβA:配列番号41)を、1穴あたり100μlいれ、さらに8mM PCPを含むIMDMを1穴あたり50μl入れ、最後に、CH1−DR4細胞を50μl(1x105/穴)入れて37℃で4時間インキュベーションした。遊離のペプチドを遠心により除いたのち、FITC−streptavidinで染色し、フローサイトメーターで測定した。PCPの濃度依存性に、内在性にもとよりHLA−DR4分子に結合していたペプチドをbiotin標識bTR174ペプチドが置換し、結合したbiotin標識bTR174ペプチドの量を定量的に測定できることがわかった(図31)。この実験系に、非標識ペプチドの末端にpeptidase耐性配列を加えたものを競合ペプチドとして加えることにより、非標識ペプチドの結合活性を定量測定することが可能になった。
本出願は、日本で出願された特願2011−273922(出願日:平成23年12月14日)を基礎としており、その内容はすべて本明細書に包含されるものとする。
Claims (18)
- 腫瘍特異的抗原の部分ペプチドであり、MHCクラスII分子に結合する、単離されたポリペプチドの改変体であって、
該単離されたポリペプチドが、9−20アミノ酸長であって、
該改変が、該単離されたポリペプチドのC末端側およびN末端側へのアミノ酸の付加であって、
該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、下式(II):
Y1−Y2−Y3 (II)
(式中、
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合を示す、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLysを示す、または
Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は数個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLysを示す)
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)であって、
該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、下式(I):
X1−X2−X3−X4 (I)
(式中、
X1はビオチン化されたLys、X2は数個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基を示す(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸を示す))
によって表されるアミノ酸配列である、改変体。 - 該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、該式(II)において、
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys、または
Y1はProを除く1個のアミノ酸またはアミノ基、Y2は1個のアミノ酸または単結合、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列(但し、N末端から2番目のアミノ酸がProであるアミノ酸配列は除く)である、請求項1に記載の改変体。 - 該単離されたポリペプチドのN末端側に付加されるアミノ酸が、該式(II)において、
Y1はPro、Y2はSer、Y3は単結合、
Y1はアミノ基、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys、または、
Y1はPro、Y2はSer、Y3はビオチン化されたLys
によって表されるアミノ酸配列である、請求項2に記載の改変体。 - 該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、該式(I)において、X1はビオチン化されたLys、X2は1個のアミノ酸または単結合、X3は1個のアミノ酸または単結合、X4は1個のアミノ酸またはカルボキシル基(但し、X3がProの場合、X4は1個のアミノ酸)によって表されるアミノ酸配列である、請求項1−3のいずれか1項に記載の改変体。
- 該単離されたポリペプチドのC末端側に付加されるアミノ酸が、該式(I)において、X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3は単結合、X4はGlyまたはカルボキシル基、または
X1はビオチン化されたLys、X2は単結合、X3はPro、X4はβ−Ala
によって表されるアミノ酸配列である、請求項4に記載の改変体。 - 該単離されたポリペプチドが、WT1、PSA、MAGE−3、survivin、CEAまたはtyrosinaseの部分ペプチドであり、MHCクラスII分子に結合するアミノ酸配列を含む、請求項1−5のいずれか1項に記載の改変体。
- 該単離されたポリペプチドが、配列番号:1〜8のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の改変体。
- 該単離されたポリペプチドが、配列番号:10〜12のいずれかで表されるアミノ酸配列を含む、請求項1−5のいずれか1項に記載の改変体。
- 該単離されたポリペプチドが、WT1の部分ペプチドであり、MHCクラスII分子に結合するアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の改変体。
- WT1の部分ペプチドであり、MHCクラスII分子に結合するアミノ酸配列が、配列番号:1または2で表されるアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の改変体。
- 配列番号:37または配列番号:38によって示されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
- 請求項1−10のいずれか1項に記載の改変体または請求項11に記載の単離されたポリペプチドを含む、抗腫瘍剤。
- 更に腫瘍特異的抗原に由来し、MHCクラスI分子に結合する、単離されたポリペプチドを含む、請求項12に記載の抗腫瘍剤。
- 更にアジュバントを含む、請求項12または13に記載の抗腫瘍剤。
- アジュバントが百日咳ワクチンであることを特徴とする、請求項14に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項1−10のいずれか1項に記載の改変体または請求項11に記載の単離されたポリペプチド、腫瘍特異的抗原に由来しMHCクラスI分子に結合する単離されたポリペプチドおよびアジュバントを含む組成物。
- 抗腫瘍剤を製造するための請求項1−10のいずれか1項に記載の改変体または請求項11に記載の単離されたポリペプチドの使用。
- 被験者由来の抗原提示細胞集団と請求項1−10のいずれか1項に記載の改変体を培養し、抗原提示細胞集団と該改変体の結合を確認する、被験者が該改変体に含まれる単離されたポリペプチドに結合するMHCクラスII分子を持つか否かを検査する方法。
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