JP6216385B2 - ３，４−二置換オキサゾリジノン誘導体及びカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

３，４−二置換オキサゾリジノン誘導体及びカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における治療又は予防のために有用な有機化合物、特に、様々な分泌及び細胞内シグナル伝達事象に関与するチャネルであり、そのために、例えば、多発性嚢胞腎の治療又は予防に適する、ＫＣａ３．１阻害薬に関する。
式（Ｉ）の化合物は、ＫＣａ３．１（中間カルシウム活性化カリウムチャネル、別名ＫＣＣＮ４、ＩＫ１、ＩＫＣＡ１、ＫＣＡ４、ＳＫ４、ｈＩＫＣａ１、ｈＫＣａ４、ｈＳＫ４及びGardosチャネルとして知られている）の遮断薬である。
ＫＣａ３．１チャネルは、造血系由来細胞（すなわち、赤血球、血小板、リンパ球、肥満細胞及び単球／マクロファージ）、消化管、肺ならびに内分泌腺及び外分泌腺中の上皮組織；さらには、血管内皮細胞、線維芽細胞及び増殖性の新生内膜血管平滑筋細胞において見いだされる（H. Wulff Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010, 3, 385）。
消化管の上皮内膜、肺上皮、体液分泌腺（すなわち、唾液腺、涙腺、膵臓及び前立腺）の管、ならびに重層上皮（皮膚、角膜、口腔粘膜及び尿路上皮を含む）において発現されるＫＣａ３．１チャネルに関して、ＫＣａ３．１チャネルの活性化は、塩化物分泌及びそれに伴う上皮を横断する水輸送の促進を助ける、カリウムフラックスの経路を提供する。これは、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）、より特定すると常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の処置に対して特に関連性があり、この場合、ｃＡＭＰ依存性の塩化物分泌が嚢胞増大及び疾患進行の重要な推進力であると考えられている。ＡＤＰＫＤのＭＤＣＫ ３−Ｄ嚢胞モデルにおいて、ＫＣａ３．１遮断薬のＴＲＡＭ−３４の適用が嚢胞形成を阻害することが示された（M. Albaqumi et al. Kidney International 2008, 74, 740）。
細胞からのＫＣａ３．１チャネルを介したカリウムイオンの喪失は、また、負の膜電位の維持にも寄与しており、細胞へのカルシウム流入の保持を助ける。細胞内Ｃａ２＋の上昇は、Ｔ細胞、マクロファージ及び肥満細胞による炎症性ケモカイン及びサイトカインの産生に必要である。それはまた、多くの細胞タイプの増殖のための必要条件でもある。ＫＣａ３．１媒介性のＣａ２＋流入の制御は、マクロファージ（I. Chung et al. J. Neuroimmunol. 2002, 122, 40）、ミクログリア（T. Schilling et al. Eur.J. Neurosci. 2004, 19, 1496）、血管平滑筋細胞（D. Tharp et al. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006, 291, H2493）及び肥満細胞（G. Cruse et al. Thorax 2006, 61, 880）の遊走に関与していることがさらに示された。
ＫＣａ３．１遮断の抗炎症作用は、関節リウマチの動物モデル（C Chou in IBC Assays and Celluclar Targets 2005 (CA, USA）及びヒト（J. Wojtulewski et al Ann. Rheum. Dis. 1980, 39, 469）の両方において実証されている。ＫＣａ３．１遮断薬のセニカポク（Senicapoc）は、喘息のヒツジモデルにおいて、アレルゲン接種により誘発された気道抵抗性及び過敏性を低減させることが示された（米国特許２０１０／００５６６３７Ａ１号）。ＫＣａ３．１遮断薬はまた、神経保護作用を有し、ラットにおいて外傷性脳損傷の脳浮腫及び梗塞体積を減少させることも示された（F. Mauler et al. Eur. J. Neurosci. 2004, 20, 1761）。ＫＣａ３．１遮断薬のＴＲＡＭ−３４によるヒト炎症性腸疾患モデル（トリニトロベンゼンスルホン酸により誘発された大腸炎）におけるマウスの処置は、その症状の重症度を著しく低下させた（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1541）。また、ＫＣａ３．１遮断薬のＴＲＡＭ−３４とＫｖ１．３遮断薬の併用は、慢性腎臓移植拒絶反応の初期段階におけるＴ細胞及びマクロファージの浸潤を減少させたことが示された（I. Grgic Transplant. Proc. 2009, 41, 2601）。
ＫＣａ３．１遮断の増殖抑制作用は、多くの異なる動物モデルにおいて実証されている。例えば、頸動脈バルーン血管形成術を受けたラットのＴＲＡＭ−３４による処置は、新生内膜平滑筋過形成を著しく低下させ（R. Kohler et al. Circulation 2003, 108, 1119）、また、ブタのブタ冠動脈過伸張モデルにおいても同様であり（D. Tharp Thromb. Vasc. Biol. 2008, 28, 1084）、このことは再狭窄の処置に対して特に関連性がある。ＡｐｏＥ−／−マウスにおけるＫＣａ３．１遮断は、平滑筋細胞の増殖を減少させることによってアテローム性動脈硬化症の発症を著しく低下させた（K. Toyama et al. J. Clin. Invest. 2008, 118, 3025）。片側性尿管閉塞モデルにおいては、ＫＣａ３．１遮断薬のＴＲＡＭ−３４による処置は、線維芽細胞の増殖を抑制することによって腎線維症を著しく低下させたことが示された（I. Grgic Proc. Natl. Acad. Sci.USA 2009, 106, 14518）。
ＫＣａ３．１遮断は、また、種々の形態の癌の発症にある役割を果たしていることも示されており、ヒトＬＮＣａＰ及びＰＣ−３前立腺（prostrate）癌細胞、白血病ＨＬ−６０及び膠芽腫Ｇｌ−１５細胞、ＭＣＦ−７乳癌細胞、ＢｘＰＣ−３及びＭＩａＰａ Ｃａ−２膵臓癌細胞ならびにＨＥＣ−１ａ及びＫＬＥ子宮内膜癌細胞の増殖に関与している（C. Chou et al. Expert. Rev. Mol. Diagn. 2008, 8, 179）。ＫＣａ３．１遮断薬のクロトリマゾール（Clotrimazole）は、ヒト黒色腫を接種した重度の複合免疫不全マウスにおいて転移の数を減少させ（L. Benzaquen Nat. Med. 1995, 1, 534）、またヒト子宮内膜癌細胞を注射したヌードマウスにおいて腫瘍の成長を遅延させたことが示された（Z. Wang et al. Oncogene 2007, 26, 5107）。
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006216385
［式中、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＨであり；
ｎは、１〜４の整数であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ヘテロアリール又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル又はヘテオアリール（heteoaryl）であり；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上、特定すると、１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２ａは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２ｂは、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個以上、特定すると、１個又は２個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、水素、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個以上、特定すると、１〜３個の置換基で場合により置換されている］
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩に関する。
本出願は、多発性嚢胞腎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造工程、そのような化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤の生成のためのこれらの化合物の使用に関する。
特に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する：
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特定すると、クロロ又はフルオロ、より特定すると、フルオロを意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の分岐又は直鎖炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを指す。
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、式−ＯＲａ［式中、Ｒａは、本明細書において定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分である］で表される部分を意味する。（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ部分の例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
用語「ペルハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換わっている、上記に定義される（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を意味する。より特定すると、「（Ｃ１−Ｃ３）ペルハロアルキル」は、（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
「ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１個以上のハロゲン原子、特定すると、１〜３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義されるアルキルを指す。より特定すると、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。いくつかの特定の実施態様において、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、例えば、トリフルオロメチルを指す。
「ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子、特定すると、１〜３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義されるアルコキシを指す。より特定すると、ハロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、クロロ−及びフルオロ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の結合点が芳香族環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ又はＳ（好ましくは、Ｎ又はＯ）から選択される１，２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式部分を意味する。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、特に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びそれらの誘導体が含まれる。最も特定すると、「ヘテロアリール」は、ピリジニル、オキサゾリル又はトリアゾリル（より特定すると、１，２，４−トリアゾリル）を指す。
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」は、そのアルキルが存在してもよいが存在する必要もなく、その記載は、アリール基がアルキル基で置換されている状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
「薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、動物用ならびにヒト用の薬学的用途に許容し得る賦形剤を含む。「薬学的に許容し得る賦形剤」は、本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、そのような賦形剤が１つの場合と２つ以上の場合の両方を含む。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成される酸付加塩；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンと置き換わっているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合しているかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられる。
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内で同じ又は異なる定義を有する変数が存在するか又は存在しないかに関わらず、変数が任意の１つの場合において適用されることを示すことに使用される。
定義が上に与えられている用語について特定のものは、実施例において具体的に例示されている用語である。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間的配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。それらの原子の空間的配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに鏡像であるが重ね合わせることができない立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって又はその分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）−異性体又は（−）−異性体として）表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。エナンチオマーを同じ割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができる。特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと混合物（ラセミ混合物又はそうでなければそれらの混合物）の両方、ならびに個々のエピマーとそれらの混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992 の４章の考察を参照されたい）。
ある種の化合物は、互変異性で存在し得る。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動により生じる。一般に、互変異性体は平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存している。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位であり；フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトトロピック互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、特に、ヘテロアリール及び複素環で一般的であり、本発明は当該化合物の全ての互変異性体を包含する。
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に規定しない限り、本発明が関連する技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に公知の種々の方法及び材料が参照として述べられている。薬理学の一般原則を記載する標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が挙げられる。当業者に公知の任意の好適な材料及び／又は方法が本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。以下の記載及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りのない限り、販売業者から入手することができる。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ’：
Figure 0006216385
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、本明細書において定義されるとおりである］
で表される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ''：
Figure 0006216385
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、本明細書において定義されるとおりである］
で表される化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｘ１が、Ｏである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、ｎが、１又は２であり、より特定すると、ｎが、１である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はヘテロアリールであり、特定すると、Ｒ１が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はトリアゾリル（より特定すると、１，２，４−トリアゾリル）であり、より特定すると、Ｒ１が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はトリアゾリルであり（より特定すると、１，２，４−トリアゾリル）、さらにより特定すると、Ｒ１が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、最も特定すると、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１ａが、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシであり、より特定すると、Ｒ１ａが、Ｃ１−Ｃ３アルコキシであり、最も特定すると、Ｒ１ａが、メトキシ又はエトキシである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、より特定すると、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、最も特定すると、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、各々独立して、水素、メチル又はエチルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２ａが、水素である、本明細書に記載される式Ｉ又はＩ’の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２ｂが、ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個以上、特定すると、１個又は２個の置換基で場合により置換されている、本明細書に記載される式Ｉ又はＩ’の化合物を提供する。
別の特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２ｂが、ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されており、特に、Ｒ２ｂが、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されている、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２ｂが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１個以上、特定すると、１〜２個のハロゲンで場合により置換されているフェニルであり、特に、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１〜２個のクロロ又はフルオロで場合により置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同じであり、そして、１個以上、特定すると、１〜２個のクロロ又はフルオロで場合により置換されているフェニルであり、より特定すると、Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が、１個のフルオロで置換されているフェニルであり、最も特定すると、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの両方が、１個のフルオロでパラ置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
より特定の実施態様において、本発明は、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、Ｒ２ａが、水素であり、Ｒ２ｂが、ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１個以上、特定すると、１〜２個のハロゲンで場合により置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩＩ''の化合物を提供する。
より特定すると、本発明は、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ２ａが、水素であり、Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１個以上、特定すると、１〜２個のハロゲンで場合により置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩＩ''の化合物を提供する。
より特定すると、本発明は、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ２ａが、水素であり、Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、１個のフルオロで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩＩ''の化合物を提供する。
より特定すると、本発明は、Ｘ１が、Ｏであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここで、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、水素であり、Ｒ２ａが、水素であり、Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、フルオロでパラ置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩＩ''の化合物を提供する。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下：
−２−［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−２−［（Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
−（Ｓ）−メチル２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセテート；
−（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
−（Ｓ）−２−（５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド；
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
さらに別の実施態様において、本発明は、多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防のための、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、多発性嚢胞腎の治療又は予防のための、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を提供する。
本発明によれば、癌は、特に、黒色腫、白血病、乳癌、膵臓癌及び子宮内膜癌を指す。
別の実施態様において、本発明は、多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物の使用を提供する。
１つの態様において、本出願は、ＫＣａ３．１関連障害を有する被験体におけるＫＣａ３．１障害を処置する方法を提供し、前記方法は、それを必要とする被検体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む。
別の実施態様において、本発明は、多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を投与することを含む方法を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、多発性嚢胞腎の治療又は予防の方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物を投与することを含む方法を提供する。
特に、ＫＣａ３．１障害又はＫＣａ３．１関連疾患は、多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄である。
１つの態様において、本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、例えば、賦形剤又は希釈剤と混合した上記実施態様のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ＫＣａ３．１と関連する疾患の処置のための医薬の調製における、式Ｉ、Ｉ’又はＩ''の化合物の使用を提供する。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因が含まれる。例えば、そのような量は、正常細胞又は哺乳動物に全体的に毒性である量より少ない量であり得る。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段により投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な薬学的に許容し得る担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用し得る１つ又は複数の物質であり得る。粉剤の場合、担体は、一般に微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤の場合、活性成分は、一般に必要な結合能を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０パーセント含有する。好適な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられる。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは、１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなり得る）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が適切であろう。しかしながら、本明細書においての上限値は、必要であれば、これを超えられることは明らかであろう。
そのため、ある実施態様は、本明細書に記載される本発明の化合物又はその立体異性体を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様において、本明細書に記載される本発明の化合物又はその立体異性体を薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を含む。
別の実施態様は、ＫＣａ３．１関連疾患の処置において使用するための本明細書に記載される本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、ＫＣａ３．１関連疾患の処置において使用するための本明細書に記載される本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造を提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。反応の間にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成する場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体を、本明細書に記載の方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
さらに、本発明の化合物は、市販の出発物質から、又は当業者に公知の一般的な合成技術及び手順の使用によって調製することができる。以下の概説は、そのような化合物の調製に好適な反応スキーム１である。以下の工程の説明において使用される置換基及び指数は、本明細書に与える意味を有する。さらなる例示については、以下に詳述する具体例に見出すことができる。
スキーム１
Figure 0006216385
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである。
一般合成手順
エステル１は、市販されているか又は市販のアミノ酸から公知の方法によって容易に調製することができる（Ｒ４は、典型的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、例えば、メチル又はエチルである）。１と過剰なグリニャール試薬（市販されているか又は対応するハロゲン化物から公知の方法を使用して、例えば、還流ＴＨＦ中の金属マグネシウムでの処理もしくは低温（例えば、０〜１０℃）でのＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体との交換反応によって調製されるかのいずれか）との直接反応は、Ｒ３ａ及びＲ３ｂ基を導入し、アミノアルコール２を与える。その後のオキサゾリジノン３への２の環化は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、低温（０℃以下）で、ホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、ジホスゲン、トリホスゲン）の使用によって、又は同じ溶媒中で１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用することによって実施することができる。代替的に、３（式中、Ｒ５＝Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、最初に、公知の方法によって１のアミン官能基をカルバメート保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）で保護して５を得て、その後過剰なグリニャール試薬と反応させて保護アミノアルコール６を得ることによって調製することができる。Ｒ５＝tert−ブチルの場合、酸（例えば、ジオキサン中の４Ｎ塩酸、又はトリフルオロ酢酸（純粋又はジクロロメタン溶液のいずれか））によって脱保護することで、化合物２に至る。Ｒ５が低級アルキル、例えばメチル又はエチルである場合、エタノールのような極性溶媒中、室温で又は加熱（例えば、８０℃で）しながら、６を化学量論量の強塩基、例えばカリウムtert−ブチレートで処理することで、直接オキサゾリジノン３に至る。次に、オキサゾリジノン３を、脱プロトン化及びその後のアルキル化基との反応によって誘導体化することができる。例えば、オキサゾリジノン３を、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、周囲温度又は低温（例えば、０℃）で、強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化することによって、ヘテロアリールアルキルハロゲン化物（alkyhalide）と反応させて生成物４を得るか、又は代替的に、ハロアルキル酢酸誘導体と同一条件下で反応させてエステル７（式中、Ｒ１ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシである）を得ることができる。次に、このエステルを、公知の方法を使用して、複素環４に変換することができる。エステル７は、次に、標準的な条件下で鹸化（例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液で処理）して、カルボン酸７を得ることができる。この酸を、ＤＭＦのような極性溶媒中、標準的な試薬（例えば、１、１−カルボニルジイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）を使用して活性化し、アミンと反応させることで生成物９（式中、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、本明細書において定義されるとおりである）を得るか、又はアンモニアと反応させることで生成物１０を得る。代替的に、生成物１０は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、周囲温度又は低温（例えば、０℃）でオキサゾリジノン３を強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化し、例えば２−ブロモアセトアミド（ｎ＝１の場合について）でアルキル化することによって、オキサゾリジノン３から直接調製することができる。Ｒ３ａ及びＲ３ｂが同じでない場合は、代替アプローチが必要である（スキーム２）。保護アミノ酸１１（式中、Ｒ５は、本明細書において記載されるとおりである）は、慣用のアミドカップリング法によって、対応するＮ−メトキシＮ−メチルアミド１２に変換することができる。１２を過剰なグリニャール試薬（本明細書に記載されるような）と反応させることでケトン１３が得られる。その後、このケトンを異なるグリニャール試薬と反応させて、アミノアルコール６（式中、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、本明細書に記載されるように同じではない）を得ることができる。Ｒ３ｂ＝Ｈの場合については、ケトン１３をメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで選択的に還元して、cis−アルコールにすることができる。その後、アミノアルコール６から、スキーム１に記載される手法で最終生成物を合成することができる。
スキーム２．非対称Ｒ３ａ／Ｒ３ｂ置換誘導体の一般合成
Figure 0006216385
スキーム２において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ５は、本明細書において定義されるとおりである。
イミダゾリノン誘導体の合成は、アミノアルコール２（スキーム１）から開始し、次にこれを、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような不活性溶媒中、酸に不安定な基Ｒ６（例えば、４−メトキシベンジル）を有するイソシアネートと反応させることで、尿素１４が得られる。この化合物を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、三フッ化ホウ素エーテラートのようなルイス酸と共に加熱することによって同時に環化及び脱保護して、イミダゾリノン１５を得ることができる。その後、この中間体から３と同様にして合成していくことができる（スキーム１）。
スキーム３．イミダゾリノン誘導体の一般合成
Figure 0006216385
スキーム３において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ６は、本明細書において定義されるとおりである。
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に実証するのに役立つ。しかしながら、実施例は、決して本発明の範囲を限定することを意図していない。反応は全て、特に指定しない限り、不活性雰囲気下で実施される。
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPAC体系的命名法を作成するためのPerkin ElmerのコンピューターシステムであるStruct2Nameに基づいている。描かれた構造とその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものと解釈されたい。
略語：
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｎ−Ｈｅｐｔ ｎ−ヘプタン
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
実施例１
（Ｓ）−２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
Figure 0006216385
Ａ）（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノール
ＴＨＦ（５０ml）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−フェニルアセタート塩酸塩（１ｇ、５．０mmol）の氷冷懸濁液に、（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（１９．８ml、ＴＨＦ中１M、２０mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 １：４〜１：１）により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体（０．８ｇ、５０％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３２６．２。
Ｂ）（Ｓ）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
塩化メチレン（１５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノール（０．８ｇ、２．５mmol）及びトリエチルアミン（１．０ml、７．５mmol）の氷冷溶液に、塩化メチレン（２ml）中のクロロギ酸トリクロロメチル（０．３ml、２．５mmol）の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 １：４〜３：２）により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体（０．７ｇ、８０％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３５２．２。
Ｃ）（Ｓ）−エチル２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセタート
ＴＨＦ（５ml）中の（Ｓ）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．２ｇ、０．６mmol）及びエチル２−ブロモアセタート（７６μｌ、０．７mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０５ｇ、鉱油中６０％分散液、１．１mmol）を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプト ２：３）により精製して、標記化合物をオフホワイトの結晶質固体（０．２５ｇ、８４％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４３８．２。
Ｄ）（Ｓ）−２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）酢酸
エタノール（５ml）中の（Ｓ）−エチル２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセタート（０．１９ｇ、０．４mmol）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．１５ml、水中６M、０．９mmol）を加え、反応物を１５分間撹拌した。次に反応物をアンバーライト（登録商標）IR120樹脂を用いて酸性化し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．１８ｇ、１００％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−４０８．２。
Ｅ）（Ｓ）−２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ml）中の（Ｓ）−２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）酢酸（０．１２ｇ、０．３mmol）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（６１mg、０．３mmol）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。周囲温度まで冷ました後、水酸化アンモニウム（０．５ml、水中２５％、３．１mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、その後それを濃縮乾固した。残留物を水と酢酸エチルとに分配し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 ０：１〜１：０）により精製して、標記化合物を白色の泡状物（０．０８３ｇ、６５％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４０９．３。
実施例２
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 0006216385
Ａ）（Ｓ）−tert−ブチル２，２−ビス（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバマート
水浴で冷却したイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（３８．５ml、ＴＨＦ中１．３M、５０mmol）に、１−フルオロ−２−ヨードベンゼンを、温度が４０℃未満に保たれるような速度で加えた。添加完了後、混合物を０．５時間撹拌した。次にそれをＴＨＦ（２０ml）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート（３．８ｇ、１４．３mmol）の溶液に、水浴冷却しながら加えた。混合物をさらに３時間撹拌し、その後それを飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 ０：１〜１：１）により精製し、続いてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから再結晶させて、標記化合物を無色の結晶質固体（１．８ｇ、３０％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−４２４．３。
Ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ビス（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノール
塩化メチレン（２５ml）中の（Ｓ）−tert−ブチル２，２−ビス（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバマート（１．８ｇ、４．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．６ml、４６mol）を加え、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次に混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物を無色の固体（１．４ｇ、９６％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３２６．１。
Ｃ）（Ｓ）−５，５−ビス（２−フルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
塩化メチレン（６ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ビス（２−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノール（０．３ｇ、０．９mmol）及びトリエチルアミン（０．４ml、２．８mmol）の氷冷溶液に、塩化メチレン（２．５ml）中のクロロギ酸トリクロロメチル（０．０６ml、０．５mmol）の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、１N 塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 ０：１〜１：０）により精製して、標記化合物を無色の固体（０．２ｇ、５８％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３５２．２。
Ｄ）２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
（Ｓ）−５，５−ビス（２−フルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンから、実施例１（工程Ｃ、Ｄ及びＥ）と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋４０９．３。
実施例３
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、実施例２と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋４０９．２。
実施例４
Figure 0006216385
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
Ａ）tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１００ml）中のメチル２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（２．７ｇ、１３．４mmol）に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２．９ｇ、１３．４mmol）を加え、反応物を１６時間撹拌した。次にそれを蒸発させて、標記化合物（４．２ｇ、１００％）を粗製物として使用するのに充分な純度で得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３０２．２。
Ｂ）［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）、続いて実施例１工程Ｃと同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋４７４．４。
実施例５
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例４）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物をラセミ体として調製した。キラルパック（登録商標）ＡＤカラム（溶離剤 エタノール：ｎ−ヘプタン １：３）を用いてキラル分離を行い、所望の（−）異性体を白色の固体として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４５．５。
実施例６
Figure 0006216385
［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例１（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）、続いて実施例１工程Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５６．２。
実施例７
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例６）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２７．３。
実施例８
Figure 0006216385
２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
Ａ）メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセタート
メチル２−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセタートから実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、粘性油状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３０２．２。
Ｂ）２−［４−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
標記化合物を、メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから実施例２と同様に調製し、白色の固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４５．４。
実施例９
Figure 0006216385
２−（４−（３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
Ａ）メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）アセタート
メチル２−アミノ−２−（３−フルオロフェニル）アセタートから、実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、粘性油状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋２８４．２。
Ｂ）２−（４−（３−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−フルオロフェニル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２７．３。
実施例１０
Figure 0006216385
［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
Ａ）（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート
（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）アセタートから、実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、無色の結晶質固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋２８４．１。
Ｂ）（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）と同様にして、標記化合物を調製し、無色の固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ＋ＭｅＣＮ）＋４１１．１。
Ｃ）［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンから、実施例、続いて実施例１工程Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５６．２。
実施例１１
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
ＴＨＦ（１ml）中の（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．２ｇ、０．５mmol、実施例１０Ｂ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０３ｇ、鉱油中６０％分散液、０．８mmol）をアルゴン下で加えた。反応物を５分間撹拌し、その後固体の２−ブロモアセトアミド（０．１ｇ、０．８mmol）を加え、反応物をさらに０．５時間撹拌した。反応物を、１N 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 ２：８〜７：３）により精製して、標記化合物を無色の泡状物（０．２ｇ、８６％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２７．２。
実施例１２
Figure 0006216385
［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート（実施例１１Ａ）及び１−フルオロ−２−ヨードベンゼンから、実施例２（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）、続いて工程１Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５６．１。
実施例１３
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１２）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２７．５。
実施例１４
Figure 0006216385
［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート（実施例１１Ａ）及び１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから、実施例２と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５６．５。
実施例１５
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１４）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２７．４。
実施例１６
Figure 0006216385
［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート（実施例１１Ａ）及びフェニルマグネシウムブロミドから、実施例２（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）続いて工程１Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２０．５。
実施例１７
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１６）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３９１．５。
実施例１８
Figure 0006216385
（Ｓ）−２−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド
Ａ）（Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ウレア
塩化メチレン（１０ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエタノール（実施例１Ａ）（０．７５ｇ、２．３mmol）の溶液に、１−（イソシアナトメチル）−２，４−ジメトキシベンゼン（０．５３ｇ、２．８mmol）を加え、反応物を１時間撹拌した。次に混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプト １：９〜１：１）により精製して、標記生成物を無色の結晶質固体（０．８９ｇ、７５％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１８．５。
Ｂ）（Ｓ）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン
密閉管内の塩化メチレン（５ml）中の（Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）ウレア（０．８９ｇ、１．７mmol）の懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４ml、３．４mmol）を加え、混合物を５０℃に３時間加熱した。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプトの勾配 １：１〜１：０）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（０．４８ｇ、８０％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋３５１．２。
Ｃ）（Ｓ）−２−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アセトアミド
無水ＴＨＦ（３ml）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アセトアミド（０．１７ｇ、０．４mmol、２−無水クロロ酢酸及びビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミンの反応により調製 ＭＳ：（ＭＨ、Ｃｌ）＋３９４．１）及び（Ｓ）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン（０．１ｇ、０．３mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．０３ｇ、鉱油中６０％分散液、０．６mmol）を加え、反応物を０℃で１時間、周囲温度で１時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの勾配 １：０〜１：９）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（０．２ｇ、５０％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋７０８．６。
Ｄ）（Ｓ）−２−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニルイミダゾリジン−１−イル）アセトアミド
塩化メチレン（２ml）中の（Ｓ）−２−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−フェニルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アセトアミド（０．１ｇ、０．１mmol）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．０４ml、０．３mmol）を加え、混合物を６時間撹拌した。さらに三フッ化ホウ素エーテラート（０．０４ml、０．３mmol）を加え、混合物を一晩撹拌し、その後反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色の固体（０．０２ｇ、３３％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４０８．３。
実施例１９
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
Ａ）（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−クロロフェニル）アセタート
（Ｓ）−メチル２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）アセタートから、実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、明褐色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ−Ｂｏｃ，Ｃｌ）＋２００．２。
Ｂ）［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２と同様にして、標記化合物を調製し、結晶質固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５６．２。
実施例２０
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−ｏ−トリル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
Ａ）メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｏ−トリルアセタート
メチル２−アミノ−２−ｏ−トリルアセタート塩酸塩から、実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、明黄色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ−Ｂｏｃ）＋１８０．２。
Ｂ）［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ｏ−トリルアセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２と同様にして、標記化合物を調製し、結晶質固体を得た。キラルパック(登録商標)ＡＤカラム（溶離剤 イソプロパノール：ｎ−ヘプタン １：９）を用いてキラル分離を行い、所望の（−）異性体を白色の固体として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２３．５。
実施例２１
Figure 0006216385
（Ｓ）−メチル２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン３−イル）アセタート
（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１０Ｂ）及びブロモ酢酸メチルエステルから、工程１０Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４２．３。
実施例２２
Figure 0006216385
（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ａ）［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸
［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１０）から、工程１Ｄと同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４２８．４。
Ｂ）（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸（５０mg、０．１０mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロノニウムテトラフルオロボラート（４１mg、０．１３mmol）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１ml、０．５９mmol）を、続いてメチルアミン塩酸塩（９mg、０．１３mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後反応物を１N 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン 勾配 ０：１〜１：１）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（２３mg、４５％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４１．５。
実施例２３
Figure 0006216385
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン３−イル）アセトアミド
［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸（実施例２２Ａ）及びエチルアミン塩酸塩から、実施例２２と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５５．５。
実施例２４
Figure 0006216385
［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトニトリル
ＴＨＦ中の（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（０．０３５ｇ、０．０９mmol）（実施例１０Ｂ）及び３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．０１５ｇ、０．１２mmol）の混合物に、水素化ナトリウム（０．００８ｇ、鉱油中６０％分散液、０．１９mmol）をアルゴン下で加え、反応物を２４時間撹拌した。その後、混合物をアンバーライト(登録商標)IR120樹脂で中和し、濾過し、濃縮した。２０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶により精製して、標記生成物を白色の結晶として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４０８．１。
実施例２５
Figure 0006216385
（Ｓ）−３−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
Ａ）（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセトヒドラジド
エタノール（３ml）中の［５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３６mmol、実施例１０）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１８ml、３．６２mmol）を加え、混合物を８０℃に２時間加熱した。次に混合物を蒸発乾固させて、標記化合物を無色の泡状物（０．１６ｇ、１００％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４２．３。
Ｂ）（Ｓ）−３−（（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＰ（０．６ml）中の（Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン３−イル）アセトヒドラジド（０．０５ｇ、０．１mmol）の溶液に、エチルホルムイミダート塩酸塩（０．０６ｇ、０．６mmol）を加え、混合物をマイクロ波中で２００℃に１５分間加熱した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで繰り返し洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ４：６〜７：３）により精製して、標記化合物を結晶質固体（８mg、１５％）として得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４５１．３。
実施例２６
Figure 0006216385
エチル２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）オキサゾリジン−３−イル）アセタート
Ａ）エチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）アセタート
エチル２−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）アセタートから、実施例４Ａと同様にして、標記化合物を調製し、無色の結晶質固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋２８４．１。
Ｂ）エチル２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）オキサゾリジン−３−イル）アセタート
エチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）アセタート及び（４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例１（工程Ａ、Ｂ、Ｃ）、続いて実施例１工程Ｃと同様にして、標記化合物を調製し、橙色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４３９．４。
実施例２７
Figure 0006216385
２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
エチル２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）オキサゾリジン−３−イル）アセタート（実施例２６）から、実施例１（工程Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４１０．４。
実施例２８
Figure 0006216385
（Ｓ）−２−（５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
Ａ）（Ｓ）−エチル２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバマート
（Ｓ）−メチル２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸、及び１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから調製したグリニャールから、実施例２Ａと同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：（Ｍ−ＯＨ）＋４１６。
Ｂ）（Ｓ）−５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
ＥｔＯＨ中の（Ｓ）−エチル２，２−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバマート（１．５ｇ、３．５mmol）の溶液に、カリウムtert−ブチラート（０．４ｇ、３．５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次に反応物をアンバーライト(登録商標)IR120樹脂で酸性化し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体（１．２ｇ、８９％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−３８６．５。
Ｃ）（Ｓ）−２−（５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｓ）−５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンから、実施例１（工程Ｃ、Ｄ、Ｅ）と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４５．３。
実施例２９
Figure 0006216385
２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−４−フェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド
（Ｓ）−メチル２−（エトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸及び（３−クロロフェニル）マグネシウムブロミドから、実施例２８と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体を得た。ＭＳ：（ＭＨ，２Ｃｌ）＋４４１．３。
実施例３０
Figure 0006216385
２−（５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
エチル２−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）アセタートから実施例２７と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋４１０．５。
実施例３１
Figure 0006216385
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
Ａ）（４−フルオロフェニル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（４０ml）中の２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン（２．００ｇ、７．５７mmol、J. Organometallic Chem. 2000，220）の溶液に、ｎ−Ｂulｉ（５．２ml、８．３２mmol、ヘキサン中１．６M）を−７８℃で加えた。それを−７８℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（６ml）中の４−フルオロベンズアルデヒド（０．８５ml、７．８mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に周囲温度まで温めた。次にそれを飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ０：１〜３：７）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（２．７０ｇ、９２％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋ＮＨ４）＋４０６．３。
Ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
アセトニトリル（１２ml）及び水（２ml）中の（４−フルオロフェニル）（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（２．６７ｇ、６．９mmol）の溶液に、アセトニトリル（８ml）中の［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（４．４３ｇ、１０．３mmol）の溶液を滴下した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ０：１〜４：６）により精製して、標記化合物を無色の油状物（０．５ｇ、２５％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−２９７．２。
Ｃ）（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンＯ−ベンジルオキシム
ＴＨＦ（７ml）及び水（３ml）中の２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４８７mg、１．６mmol）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２８７mg、１．８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（１４７mg、１．８mmol）を加えた。反応物を１２時間加熱還流し、次に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ０：１〜３：７）により精製して、標記化合物を無色の油状物（６０３mg、９２％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０４．３。
Ｄ）（１ＳＲ，２ＲＲ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
メタノール（５ml）中の（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンＯ−ベンジルオキシム（２００mg、０．５mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を水素の１気圧（バルーン）下で１６時間撹拌し、その後それをハイフロで濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物（１１１mg、７５％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３００．２。
Ｅ）［（４ＲＳ，５ＳＲ）−５−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（１ＳＲ，２ＲＲ）−２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールから、実施例１（工程Ｂ、Ｃ）と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．３。
実施例３２
Figure 0006216385
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
Ａ）tert−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバマート
ジクロロメタン（１５０ml）及びジメチルホルムアミド（３２ml）中の２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（１４．５ｇ、５４mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４ｇ、８６mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（９．５ml、８６mmol）及びジメチルアミノピリジン（０．７ｇ、５mmol）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．４ｇ、５mmol）を０℃で加えた。反応物を室温に温めるにまかせ、２時間撹拌し、次に冷１N 塩酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物を白色の固体（１４．５ｇ、９９％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．４。
Ｂ）tert−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバマート
３−ヨードベンゾトリフルオリド（２．３ml、１６mmol）を、イソプロピル塩化マグネシウム−塩化リチウム（１２．３ml、１６mmol、ＴＨＦ中１．３M）に、水浴を用いることにより温度を４０℃未満に保ちながら、滴下した。３０分後、ＴＨＦ（２６ml）中のtert−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバマート（２．００ｇ、６．４mmol）の溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で１５分間、室温で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ０：１〜１：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（２．４２ｇ、９５％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−３９６．４。
Ｃ）tert−ブチル（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバマート
メタノール（４０ml）中のtert−ブチル１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバマート（２．４ｇ、６．０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２４８mg、６．６mmol）を加え、泡立てた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、１０分間撹拌し、次に濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物を白色の固体（２．２３ｇ、９５％）として得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−３９８．５。
Ｄ）（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
ジクロロメタン（３５ml）中のtert−ブチル（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバマート（２．２ｇ、５．６mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（４．８ml、６２．５mmol）を加えた。反応物を室温で９０分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記生成物を無色のガム状物（１．８ｇ、１００％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３００．４。
Ｅ）（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（４５ml）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１．７ｇ、５．７mmol）及びトリエチルアミン（２．４ml、１６．９mmol）の溶液を、０℃に冷却した。次にジクロロメタン（５ml）中のジホスゲン（３７５μＬ、３．１mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に１M 塩酸とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤 ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタンの勾配 ０：１〜１：０）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．４ｇ、７７％）として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３２６．４。
Ｆ）［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−２−オンから、実施例１工程Ｃと同様にして、標記化合物を調製した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１２．２。
実施例３３
Figure 0006216385
（４ＲＳ，５ＳＲ）−２−オキソ−４，５−ビス−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジチアン及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、実施例３１と同様にして、標記化合物を調製した。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６２．０。
実施例３４
Figure 0006216385
（４ＲＳ，５ＳＲ）−２−オキソ−４，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン及び４−フルオロベンズアルデヒドから出発して、実施例３１と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．２。
実施例３５
Figure 0006216385
［（Ｓ）−４−tert−ブチル−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート塩酸塩から、実施例４と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１７．４。
実施例３６
Figure 0006216385
２−（（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３２Ｅ）から、実施例２２と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３９７．４。
実施例３７
Figure 0006216385
Ｎ−エチル−２−（（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）アセトアミド
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３２Ｅ）から、実施例２３と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４１１．４。
実施例３８
Figure 0006216385
２−（（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）アセトニトリル
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３２Ｅ）から、実施例２４と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３６５．４。
実施例３９
Figure 0006216385
（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−（オキサゾール−２−イルメチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３２Ｅ）及び２−（クロロメチル）オキサゾールから、実施例２４と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０７．５。
実施例４０
Figure 0006216385
（（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
［（４ＲＳ，５ＳＲ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル（実施例３２Ｅ）及び２−（クロロメチル）−５−メチルオキサゾールから、実施例２４と同様にして、標記化合物を調製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４２１．４。
ＫＣａ３．１チャネル遮断アッセイ；
タリウム流入アッセイ
タリウム流入アッセイは、Evotecから得られ、１０％ウシ胎仔血清、１００U/ml ペニシリン／１００mg/ml ストレプトマイシン及び２５０μg/ml Ｇ４１８を補充したＭＥＭα培地中で維持した、ＫＣａ３．１を過剰発現するＣＨＯＫ１細胞を用いて実施した。
ＣＨＯＫ１野生型細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２mM グルタミン、１００U/ml ペニシリン／１００mg/ml ストレプトマイシンを補充したＦ１２／Ｈａｍ’ｓ培地を使用して継代した。細胞は全て、Ｔ１７５フラスコ中で培養した。
アッセイの前日に、標準的なトリプシン消化を使用して細胞を培養フラスコから回収した。細胞をカウントし、密度を調整して、３８４ウェルのポリ−Ｄ−リシンコートプレート中に７５００個の細胞／５０μl／ウェルで分注し、アッセイプレートをＣＯ２インキュベーター内３７℃で一晩インキュベートした。
翌日、成長培地を除去し、続いて、グルコン酸ベースアッセイバッファー（１３５mM グルコン酸Ｎａ、２．５mM グルコン酸Ｋ、２mM ＣａＮＯ３、１mM ＭｇＮＯ３、１０mM ＨＥＰＥＳ（酸）、５mM グルコース、ｐＨは７．４に調整）中のFluxOR（商標）（Invitrogen）ローディングダイを２５ul／ウェルで加えた。アッセイプレートを３７℃で１時間インキュベートした。次に、ローディングダイを、プロベネシドを含有するグルコン酸アッセイバッファーに置換した。
グルコン酸バッファー中に希釈した化合物をアッセイプレートに移し（２５μl／ウェル）、続いて、室温で２０分間インキュベートした。次に、アッセイプレートを蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に移し、ベースラインを２０秒間捕捉で読み取り、続いて、グルコン酸バッファー中のチャネル活性化溶液（ＫＣａ３．１細胞については、タリウム（３．３mM）／イオノマイシン（１μM）を使用し、野生型については、イオノマイシンのみを使用した）を２５μl／ウェルで加え、次に、蛍光をさらに９０秒間モニタリングした。
本発明の化合物（Ｉ）は、タリウムアッセイにおいて、１０nM〜２０μM、好ましくは１０nM〜１μMのタリウム流入に対するＩＣ５０値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物についての測定値を示す。
Figure 0006216385
電気生理パッチクランプ
ChanTest Corporation, 14656 Neo Parkway, Cleveland, Ohioで、PatchXpress（登録商標）（Model 7000A, Molecular Devices, Union City CA）を使用し、ｈ ＫＣａ３．１を過剰発現するＣＨＯ細胞で化合物を試験した。
本発明の化合物（Ｉ）は、パッチクランプアッセイにおいて、１０nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜１μMのパッチクランプに対するＩＣ５０値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物についての測定値を示す。
Figure 0006216385

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006216385
    ［式中、
    Ｘ１は、Ｏ又はＮＨであり；
    ｎは、１〜４の整数であり；
    Ｒ１は、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、ヘテロアリール又はＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル又はヘテロアリールであり；
    Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２ａは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２ｂは、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、各々独立して、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
    で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｘ１が、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、１又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、水素、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ又はトリアゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ又は１，２，４−トリアゾリルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１ａが、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２ａが、水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２ｂが、ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２ｂが、ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２ｂが、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２ｂが、ハロゲン及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１個以上のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１〜２個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、同じであり、そして、１個以上のクロロ又はフルオロで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、各々独立して、１〜２個のクロロ又はフルオロで置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３ａとＲ３ｂの両方が、１個のフルオロで置換されているフェニルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 以下から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩：
    − ２−［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−４，５，５−トリス−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−５，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − ２−［（Ｓ）−４−（２−クロロ−フェニル）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミド；
    − （Ｓ）−メチル ２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセテート；
    − （Ｓ）−２−（４−（２−フルオロフェニル）−５，５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
    − （Ｓ）−２−（５，５−ビス（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）アセトアミド。
  23. ２−［（Ｓ）−５，５−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−アセトアミドである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  25. 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、若しくは再狭窄の治療又は予防に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 多発性嚢胞腎の治療又は予防に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
  27. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を治療活性物質として含む、医薬組成物。
  28. 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、若しくは再狭窄の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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