JP6211061B2 - パーキンソン病の処置における使用のためのｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのピラゾールアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、且つパーキンソン病のようなＬＲＲＫ２媒介性疾患及び病状の処置に有用である化合物に関する。
パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病のような神経変性疾患は、何百万人もの人々が罹患している。パーキンソン病は、およそ１０００人に１人を苦しめる慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、患者全体の５〜１０％を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行性の喪失によって引き起こされ、患者は自らの運動を管理及び制御する能力が損なわれる。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、運動緩徐及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者はまた、情動変化、記憶喪失、会話障害及び睡眠障害のような他の症状も経験する。
ロイシン−リッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子が、遺伝性パーキンソン病と関連して同定されている（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロ研究は、パーキンソン病が関連する突然変異が、野生型と比較して、増加するＬＲＲＫ２キナーゼ活性と、減少するＧＴＰ加水分解速度とをもたらすことを示している（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体が、パーキンソン病と関連する脳幹レビー小体及びレビー小体型認知症と関連する皮質抗体を標識するために使用されており、このことは、ＬＲＲＫ２がレビー小体の形成及びこれらの疾患と関連する病因において重要な役割を果たし得ることを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２はまた、クローン病感受性及びハンセン病感受性の増加と潜在的に関連する遺伝子として同定されている（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
ＬＲＲＫ２はまた、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行（WO2007/149789）；Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；神経前駆体の分化と関連するＣＮＳ障害（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌及び肺癌のような癌ならびに急性骨髄性白血病（WO2011/038572）；乳頭状腎癌及び甲状腺癌（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；ならびに強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）と関連している。
したがって、ＬＲＲＫ２活性を調節することに効果的な化合物及び組成物は、パーキンソン病及びレビー小体型認知症のような神経変性疾患、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアのようなＣＮＳ障害、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌及び肺癌のような癌、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫、ならびにハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎のような炎症性疾患のための処置を提供し得る。特に、ＪＡＫ２のように他のキナーゼよりもＬＲＲＫ２に対して選択的であるＬＲＲＫ２親和性を有し、それがＰＤ（パーキンソン病）のような神経変性障害の処置のための効果的な薬物を提供することができる化合物の必要性がある。
本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｘは：−ＮＲａ−；又は−Ｏ−（ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であるか；
あるいは、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）を形成するか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｙは、Ｃ２−６アルキレン又は結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
各Ｒ５は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を場合により含有し得る、５員もしくは６員の不飽和又は飽和の炭素環であり、これは、Ｒ６で１回以上置換され得、そして
各Ｒ６は、独立して：オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
［式中、
Ｘは：−ＮＲａ−；又は−Ｏ−（ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であるか；
あるいは、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）を形成するか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｙは、Ｃ２−６アルキレン又は結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
各Ｒ５は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を場合により含有し得る、５員もしくは６員の不飽和又は飽和の炭素環であり、これは、Ｒ６で１回以上置換され得、そして
各Ｒ６は、独立して：オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用してもよく、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）が含まれる。
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与え得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように、場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、各々場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（それらの部分的に水素化された誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用してもよく、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用してもよく、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特別なシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。特記のない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介することと理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロアリール部分の例には、各々場合により置換されている、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それらの部分的に水素化された誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドリソキノリニル，テトラヒドロキノリニル、テトラヒドリソキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして同じであっても異なっていてもよい）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しないものとする）。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用してもよく、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合の「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して、水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して、水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、例えば１個又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に対する特定の特に任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが含まれる。一つの実施態様において、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれと関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられ得る原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要もなく、且つその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。そうではない旨の特定がない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性で、且つ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、且つ動物用及びヒト用の薬学的用途に許容し得ることを含む。
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるように薬学的に許容し得て、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
薬学的に許容し得る塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にそれと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換的に使用され、且つ合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、かかる組み合わせから、１個以上の水和物を形成することができる。
「パーキンソン病」は、運動能力、会話及び／又は認知機能を害する中枢神経系の変性疾患を意味する。パーキンソン病の症状には、例えば、筋硬直、震え、身体的動作の遅延（運動緩徐）及び身体的動作の喪失（無動症）を含み得る。
「レビー小体病」はまた、「レビー小体型認知症」、「びまん性レビー小体病」、「皮質性レビー小体病」とも呼ばれ、脳内のレビー小体の存在によって解剖学的に特徴付けられる神経生成障害を意味する。
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などを含むがこれらに限定されない、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてかかる処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば特定の定義がその言及によって包含される。
疾患状態を「処置する」又は「処置」には、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン（Beilstein）研究所のコンピューターシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づいている。本明細書で示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に記載のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃのような変数がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結し得る。１個以上のキラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、かかるキラル中心の各々と関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書で示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、かかる互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書で構造中に表される原子は、かかる原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書で表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン（Beilstein）研究所のコンピューターシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づいている。本明細書で示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に記載のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃのような変数がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結し得る。１個以上のキラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、かかるキラル中心の各々と関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書で示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、かかる互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書で構造中に表される原子は、かかる原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書で表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｘは：−ＮＲａ−；又は−Ｏ−（ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であるか；
あるいは、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）を形成するか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により、置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｙは、Ｃ２−６アルキレン又は結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
各Ｒ５は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を場合により含有し得る、５員もしくは６員の不飽和又は飽和の炭素環であり、これは、Ｒ６で１回以上置換され得、そして
各Ｒ６は、独立して：オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｘは：−ＮＲａ−；又は−Ｏ−（ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であるか；
あるいは、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）を形成するか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により、置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｙは、Ｃ２−６アルキレン又は結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）、ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
各Ｒ５は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を場合により含有し得る、５員もしくは６員の不飽和又は飽和の炭素環であり、これは、Ｒ６で１回以上置換され得、そして
各Ｒ６は、独立して：オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ１は、メチルであり、そしてＲ２は、ＣＦ３である）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ１は、エチルであり、そしてＲ２は、ＣＦ３である）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ１は、シクロプロピルであり、そしてＲ２は、ＣＦ３である）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢ：
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＡの化合物である。
特定の実施態様において、化合物は、式ＩＩＢの化合物である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−又は−Ｏ−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；ヘテロシクリル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ１が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル（各々、本明細書に定義されたように場合により置換されている）であり得る。
Ｒ１が、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル（各々、本明細書に定義されたように場合により置換されている）であり得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル又はオキセタニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、オキセタニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；テトラヒドロピラニル；２，２−ジフルオロエチル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；テトラヒドロピラニル；２，２−ジフルオロエチル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；メトキシエチル；オキセタニル；テトラヒドロピラニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、２，２−ジフルオロエチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；又はイソブチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；又はシクロプロピルエチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：シクロペンチル；シクロヘキシル；又はシクロペンチルメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１は：シクロプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環を形成し得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員の複素環を形成し得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、４員の複素環を形成し得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、５員の複素環を形成し得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、６員の複素環を形成し得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）を形成する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキルを形成する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）を形成する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）を形成する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル又はシアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：フルオロ；ブロモ；クロロ；ヨード；トリフルオロメチル；又はシアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：クロロ；トリフルオロメチル；又はシアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は：ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、クロロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、ヨードである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、メトキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルケニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ２は、−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリルである）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はＣ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、シアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はメチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリルである）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、ヘテロシクリルである）である。
Ｒｃが、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり得る。
Ｒｃが、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；メチル；イソプロピル；シクロプロピル；クロロ；又はモルホリン−４−イル−カルボニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は：水素；メチル；イソプロピル；シクロプロピル；又はクロロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、イソプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、クロロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、モルホリン−４−イル−カルボニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、２−フルオロ−エチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上、又は１回もしくは２回場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ６で１回以上、又は１回もしくは２回場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ３は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、結合である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、Ｃ２−６アルキレンである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、イソプロピリジン（isopropylidine）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、メチレンである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、エチレンである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、１−メチル−シクロプロピル；メチルアミノ；ジメチルアミノ；ピロリジン−１−イル；メトキシ；シクロプロピル−メチル；エチル；２，２，２−トリフルオロ−エチル；tert−ブチル；又はイソプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、１−メチル−シクロプロピルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、メチルアミノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ジメチルアミノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、ピロリジン−１−イルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、メトキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、シクロプロピル−メチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、エチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、２，２，２−トリフルオロ−エチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、tert−ブチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒｄは、イソプロピルである。
Ｒｄが、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニル（各々、本明細書に定義されたＲ５で１回以上、又は１回もしくは２回場合により置換されている）であり得る。
Ｒｄが、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニル（各々、非置換であるか又はＲ５で１回以上置換されている）であり得る。
Ｒｄが、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニル（各々、非置換であるか又はＲ５で１回以上置換されている）であり得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；又はハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ４は、オキソである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、シアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、オキソである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
Ｒ５が、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得る。
Ｒ５が、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得る。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、５員環である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、６員環である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、飽和である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、不飽和である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、炭素環である。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含有する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、ヘテロ原子Ｏを含有する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、ヘテロ原子Ｎを含有する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、ヘテロ原子Ｓを含有する。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、基Ｒ６で少なくとも１回置換されている。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、基Ｒ６で少なくとも１回置換されている。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、基Ｒ６で１回、２回又は３回置換されている。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、環Ａは、基Ｒ６で１回、２回、３回又は４回置換されている。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、シアノである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの特定の実施態様において、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。
Ｒ６が、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得る。
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるＣ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルは、以下のいずれかによって環Ａに結合し得る：（ａ）環Ａの１個の原子への単結合によって；（ｂ）ジェミナルな関係で、環Ａの同じ炭素原子への二つの結合によって（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該ヘテロシクリル又はＣ３−６シクロアルキルは、「スピロ」二環を形成する）；あるいは（ｃ）ビシナルな関係で、環Ａの隣接する炭素原子（複数）にそれぞれ結合する二つの結合によって（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該ヘテロシクリル又はＣ３−６シクロアルキルは、「縮合」している）。
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるＣ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルは、環Ａの原子への単結合によって、環Ａに結合している。
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるＣ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルは、ジェミナルな関係で、環Ａの同じ炭素原子への二つの結合によって環Ａに結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該ヘテロシクリル又はＣ３−６シクロアルキルは、「スピロ」二環を形成する）。
Ｒ６が、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるＣ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルは、ビシナルな関係で、環Ａの隣接する炭素原子（複数）にそれぞれ結合する二つの結合によって環Ａに結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該ヘテロシクリル又はＣ３−６シクロアルキルは、「縮合」している）。
Ｒ６が、ヘテロシクリルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得る。
Ｒ６が、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである式Ｉ、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢの実施態様において、かかるヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、［１，３］ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得る。
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩ：
［式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、−Ｏ−又は−ＮＲ７−であり、そしてもう一方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であるか；
あるいは、Ｚ１及びＺ２の両方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であり；
各Ｒ７は、独立して：水素；又はＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、炭素環である４員〜７員の不飽和環か、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含む４員〜７員の不飽和環を形成し得；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
［式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、−Ｏ−又は−ＮＲ７−であり、そしてもう一方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であるか；
あるいは、Ｚ１及びＺ２の両方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であり；
各Ｒ７は、独立して：水素；又はＣ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、炭素環である４員〜７員の不飽和環か、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含む４員〜７員の不飽和環を形成し得；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｚ１は、−Ｏ−であり、そしてＺ２は、−Ｃ（Ｒ７）２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｚ１は、−ＮＲ７−であり、そしてＺ２は、−Ｃ（Ｒ７）２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｚ２は、−Ｏ−であり、そしてＺ１は、−Ｃ（Ｒ７）２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｚ２は、−ＮＲ７−であり、そしてＺ１は、−Ｃ（Ｒ７）２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｚ１及びＺ２は、−Ｃ（Ｒ７）２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の少なくとも一つは、Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の一つ又は二つは、Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の一つ、二つ又は三つは、Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、炭素環である４員〜７員の不飽和環か、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含む４員〜７員の不飽和環を形成する。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、４員〜７員の不飽和炭素環を形成する。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含む４員〜７員の不飽和環を形成する。
Ｒ７の二つが環を形成する式ＩＩＩの実施態様において、かかるＲ７基は、下記のいずれかであり得る：（ａ）ジェミナルな関係で、環Ａの同じ炭素原子へ結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該Ｒ７基で形成された該環は、「スピロ」二環を形成する）；（ｂ）ビシナルな関係で、環Ａの隣接する原子（複数）に結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該Ｒ７基で形成された該環は、「縮合」している）；あるいは（ｃ）環Ａの別個の非隣接原子（複数）に結合している。
Ｒ７の二つが環を形成する式ＩＩＩの実施態様において、かかるＲ７基は、ジェミナルな関係で、環Ａの同じ炭素原子へ結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該Ｒ７基で形成された該環は、「スピロ」二環を形成する）。
Ｒ７の二つが環を形成する式ＩＩＩの実施態様において、かかるＲ７基は、ビシナルな関係で、環Ａの隣接する原子（複数）に結合している（すなわち、環Ａ及びそれに結合している該Ｒ７基で形成された該環は、「縮合」している）。
Ｒ７の二つが環を形成する式ＩＩＩの実施態様において、かかるＲ７は、環Ａの別々の非隣接原子（複数）に結合されている。
本発明はまた、ＬＲＲＫ２受容体によって媒介される、又はそうでなければＬＲＲＫ２受容体に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病又はレビー小体認知症のような神経変性疾患であり得る。
疾患は、アルツハイマー病又はＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアのようなＣＮＳ障害であり得る。
疾患は、癌又は増殖性疾患、例えば、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌又は肺癌、急性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫であり得る。
疾患は、ハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、リウマチ性関節炎、又は強直性脊椎炎のような炎症性疾患であり得る。
本発明はまた、認知記憶を向上させるための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための本明細書で記載された化合物を提供する。
実施態様において、本発明は、パーキンソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための本明細書で記載された化合物を提供する。
実施態様において、本発明は、パーキンソン病の治療的及び／又は予防的処置において本明細書で記載された化合物の使用を提供する。
本発明の方法による代表的な化合物を、以下の実験的実施例に示す。
合成
本発明の化合物は、下記に示し且つ記述する実例的な合成反応スキーム中に図示した様々な方法によって製造することができる。
本発明の化合物は、下記に示し且つ記述する実例的な合成反応スキーム中に図示した様々な方法によって製造することができる。
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又は参照文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載されている手順に従い、当業者に公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる数種の方法の単なる例示に過ぎず、様々な変更をこれらの合成反応スキームに加えることが可能であり、且つ様々な変更は、本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含むがこれらに限定されない慣用の技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
そうではない旨の特定がない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、例えば約０℃〜約１２５℃、又は慣用的には、およそ室温（又は周辺温度）、例えば約２０℃で、実施され得る。
下記のスキームＡは、式１（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されるとおりである）の具体的な化合物を調製するために利用可能な一合成手順を例示する。
スキームＡの工程１において、ジクロロピリミジン化合物ａを、試薬ｂと反応させて、ピリミジン化合物ｃを与える。工程１の反応は、極性溶媒条件下で実行し得る。Ｘが−Ｏ−（試薬ｂは、アルコールである）である本発明の実施態様において、工程１の反応は、塩基の存在下で実施し得る。
工程１に続いて、工程２ａ又は工程２ｂのうちの一方を実施する。工程２ａにおいて、ピリミジン化合物ｃは、４−アミノ−ピラゾール化合物ｄ１との反応を経て、式ＩＩａのアミノピリミジン化合物を提供する。工程２ｂにおいて、ピリミジン化合物ｃを５−アミノ−ピラゾール化合物ｄ２と反応させて、式ＩＩｂのアミノピリミジン化合物を与える。工程２ａ及び２ｂの反応は、極性プロトン性溶媒中、及びＨＣｌのような酸の存在下で実行し得る。
スキームＡの手順に対する多くの変形が可能であり、当業者にとっては自明であろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、下記の実施例の欄で記載される。
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容し得る任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医療従事者の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、幾つかの態様においては、１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、あるいは、吸入又は注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与し得る。特別な投与方法は、一般に、罹患の程度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用する経口である。
本発明の化合物は、１つ以上の慣用的な補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れ得る。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まずに、慣用的な比率で慣用的な成分から構成され得、そして単位用量形態は、採用する目的の１日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤のような固体として、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは、直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用し得る。したがって、錠剤１錠あたり約１mgの活性成分、より広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化し得る。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに圧縮されている。散剤及び錠剤は、活性化合物を約１％〜約７０％含む。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアのような乳化剤を含み得る。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が包含され、且つ活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤化し得、且つアンプル、予め充填してある注射器もしくは小容積輸液内の単位投与形態で供し得るか、又は、保存剤を添加してある複数回服用のための容器で供し得る。その組成物は、懸濁剤、液剤、又は、油性もしくは水性溶剤中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取り得る。油性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、且つ、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含み得る。あるいは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか、又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切な溶剤（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化し得、且つ一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬剤を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液がある。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化し得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化し得る。活性成分に加えて、かかる担体を含有しているペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又はスプレー剤は、当技術分野で公知であるように適切である。
主題化合物は、鼻腔内投与用に製剤化し得る。液剤又は懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化し得る。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、５ミクロン以下の粒径を有する。かかる粒径は、当技術分野において公知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合にはまた、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブで調節し得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の化合物の混合粉末の形態で供し得る。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン）又はブリスターパックに入れて供し得、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与し得る。
望ましい場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイス又は皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、及び患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。対象の化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
医薬調製物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であることができ、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることもできる。
他の適切な医薬用担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
有用性
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病のような神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２媒介性疾患又は病状の処置に、ならびに一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の向上に有用である。
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病のような神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２媒介性疾患又は病状の処置に、ならびに一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の向上に有用である。
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、且つ実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示及び代表的な例としてのみ考えるべきである。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、且つ実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示及び代表的な例としてのみ考えるべきである。
特記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果である必要はないこと、すなわち最終的に表示及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。下記の略語が調製例及び実施例において使用され得る。
略語
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ． 気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−tert−ブチル
ｄｂａ トリス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ． 気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−tert−ブチル
ｄｂａ トリス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｘｐｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
液体クロマトグラフィー − 質量分析 方法Ａ
ＬＣ−ＭＳを、Agilent SD-C18カラム（１．８μm、２．１×３０mm）を使用する、Agilent 6140四重極質量分析計に連結させたAgilent 1200シリーズＬＣで実施し、８．５分以内は３〜９５％アセトニトリル／水（各移動相において０．０５％ トリフルオロ酢酸を含む）の直線勾配を用い、そして２．５分間は９５％に維持した。
ＬＣ−ＭＳを、Agilent SD-C18カラム（１．８μm、２．１×３０mm）を使用する、Agilent 6140四重極質量分析計に連結させたAgilent 1200シリーズＬＣで実施し、８．５分以内は３〜９５％アセトニトリル／水（各移動相において０．０５％ トリフルオロ酢酸を含む）の直線勾配を用い、そして２．５分間は９５％に維持した。
液体クロマトグラフィー − 質量分析 方法Ｂ
ＬＣ−ＭＳを、Phenomenex Luna C18 (2)カラム（５μm、１００×４．６mm、ガードカートリッジ付き）を使用する、Micromass ZQ、単一四重極質量分析計に連結させたWaters 2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT ＨＰＬＣで実施し、３．５分以内は５〜９５％アセトニトリル／水（各移動相において０．１％ギ酸を含む）の直線勾配を用い、そして２．０分間は９５％に維持した。
ＬＣ−ＭＳを、Phenomenex Luna C18 (2)カラム（５μm、１００×４．６mm、ガードカートリッジ付き）を使用する、Micromass ZQ、単一四重極質量分析計に連結させたWaters 2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT ＨＰＬＣで実施し、３．５分以内は５〜９５％アセトニトリル／水（各移動相において０．１％ギ酸を含む）の直線勾配を用い、そして２．０分間は９５％に維持した。
液体クロマトグラフィー − 質量分析 方法Ｃ
ＬＣ−ＭＳを、Waters Xterra MS C18カラム（５μm、１００×４．６mm、ガードカートリッジ付き）を使用する、Micromass ZQ、単一四重極質量分析計に連結させたWaters 2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT ＨＰＬＣで実施し、最初は０．５分間５％アセトニトリル／水（水系移動相において、１０mM 重炭酸アンモニウムを含む）で維持し、続いて３．５分以内は５〜９５％の直線勾配を用い、次いで１．５分間は９５％で維持した。
ＬＣ−ＭＳを、Waters Xterra MS C18カラム（５μm、１００×４．６mm、ガードカートリッジ付き）を使用する、Micromass ZQ、単一四重極質量分析計に連結させたWaters 2996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters 2795 Alliance HT ＨＰＬＣで実施し、最初は０．５分間５％アセトニトリル／水（水系移動相において、１０mM 重炭酸アンモニウムを含む）で維持し、続いて３．５分以内は５〜９５％の直線勾配を用い、次いで１．５分間は９５％で維持した。
分析方法
１Ｈ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に断りない限り、Bruker機器を使用し、およそ室温で、記載された溶媒を使用して４００又は５００MHzで操作して実施した。全ての場合で、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特有の化学シフト（δ）は、主要ピークの指定のための慣用の略語を使用して百万分率で示される：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重項；ｂｒ、広幅。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、それは、シリカゲルＭＫ６Ｆ ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、化合物が移動した距離を、ＴＬＣプレート上の溶媒が移動した距離で割ったものである。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4又はIsolara 4 MPLCシステム（Biotage社製）；予め充填されたシリカゲルカートリッジ（Biotage社供給）を使用するか；あるいは、慣用のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して、実施される。
１Ｈ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、特に断りない限り、Bruker機器を使用し、およそ室温で、記載された溶媒を使用して４００又は５００MHzで操作して実施した。全ての場合で、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致した。特有の化学シフト（δ）は、主要ピークの指定のための慣用の略語を使用して百万分率で示される：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重項；ｂｒ、広幅。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用された場合、それは、シリカゲルＭＫ６Ｆ ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、化合物が移動した距離を、ＴＬＣプレート上の溶媒が移動した距離で割ったものである。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4又はIsolara 4 MPLCシステム（Biotage社製）；予め充填されたシリカゲルカートリッジ（Biotage社供給）を使用するか；あるいは、慣用のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して、実施される。
化合物調製
出発物質の調製が記載されていない場合、これらは、市販されているか、文献で公知であるか、又は標準的手順を使用して当業者によって容易に得られるものである。化合物が、先の実施例又は中間体と同様にして調製されたと記載されている場合、反応時間、試薬の当量数及び温度は、各々の特異的な反応のために修正することができること、そして異なる処理又は精製技術を利用することが必要又は望ましい場合があるということは、当業者によって認識されるであろう。反応がマイクロ波照射を使用して実施される場合、使用されるマイクロ波は、Biotageによって供給されるInitiator 60である。供給される実際電力は、一定温度を維持するために反応の過程の間に変化する。
出発物質の調製が記載されていない場合、これらは、市販されているか、文献で公知であるか、又は標準的手順を使用して当業者によって容易に得られるものである。化合物が、先の実施例又は中間体と同様にして調製されたと記載されている場合、反応時間、試薬の当量数及び温度は、各々の特異的な反応のために修正することができること、そして異なる処理又は精製技術を利用することが必要又は望ましい場合があるということは、当業者によって認識されるであろう。反応がマイクロ波照射を使用して実施される場合、使用されるマイクロ波は、Biotageによって供給されるInitiator 60である。供給される実際電力は、一定温度を維持するために反応の過程の間に変化する。
以下の実施例で生成される化合物は、以下の表に要約されており、その表は、ＬＣＭＳ方法（Ｍ）、ＬＣ保持時間（ＲＴ）（単位−分）、及び質量分析m/z値（分子量）と共に、代表的な化合物についてのＬＲＲＫ２（Ｋｉ、μmol）への親和性値を示す。
中間体１： ２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン
メタノール（１００mL）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２０ｇ、０．０８９mol）の冷却した（−１０℃）溶液に、トリエチルアミン（１２．５mL、０．０８９mol）及びメタノール中のメチルアミンの２M 溶液（４５mL）を加えた。反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（８．６ｇ、４５％）を与えた。1H-NMR (DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.90 (s, 3H)。
メタノール（１００mL）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（２０ｇ、０．０８９mol）の冷却した（−１０℃）溶液に、トリエチルアミン（１２．５mL、０．０８９mol）及びメタノール中のメチルアミンの２M 溶液（４５mL）を加えた。反応物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（８．６ｇ、４５％）を与えた。1H-NMR (DMSO): δ 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 2.90 (s, 3H)。
上記と同様の方法を使用して調製したさらなる中間体を、以下の表１に列記する。
中間体５： ６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
工程１ − １−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール
トルエン（４０mL）中の２，２−ジメチルオキシラン（１５．０mL、１６８mmol）及びフェニルメタノール（４．８mL）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１２mL）を加えた。混合物を１００℃で３０時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．３６ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.38 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.23 (s, 6H)。
トルエン（４０mL）中の２，２−ジメチルオキシラン（１５．０mL、１６８mmol）及びフェニルメタノール（４．８mL）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１２mL）を加えた。混合物を１００℃で３０時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．３６ｇ、９９％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.38 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.23 (s, 6H)。
工程２ − （（２−メチル−２−（プロパ−２−イニルオキシ）プロポキシ）メチル）ベンゼン
ＴＨＦ（５０mL）中のＮａＨ（５．０ｇ）の混合物に、０℃で、１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（９．３６ｇ、５１．９mmol）を滴下した。室温で０．５時間撹拌した後、３−ブロモプロパ−１−イン（１２．４ｇ、１０４mmol）を０℃でゆっくりと加えた。次に混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．７２ｇ、８６％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.35 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 6H)。
ＴＨＦ（５０mL）中のＮａＨ（５．０ｇ）の混合物に、０℃で、１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（９．３６ｇ、５１．９mmol）を滴下した。室温で０．５時間撹拌した後、３−ブロモプロパ−１−イン（１２．４ｇ、１０４mmol）を０℃でゆっくりと加えた。次に混合物を還流下で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．７２ｇ、８６％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.35 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.25 (s, 6H)。
工程３ − ３−（（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
（（２−メチル−２−（プロパ−２−イニルオキシ）プロポキシ）メチル）ベンゼン（１．００ｇ、４．５８mmol）と（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２．２９mL）との混合物を、マイクロ照射下、１３５℃で１時間撹拌した。溶媒の除去により、標記化合物（１．１９ｇ、８０％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
（（２−メチル−２−（プロパ−２−イニルオキシ）プロポキシ）メチル）ベンゼン（１．００ｇ、４．５８mmol）と（ジアゾメチル）トリメチルシラン（２．２９mL）との混合物を、マイクロ照射下、１３５℃で１時間撹拌した。溶媒の除去により、標記化合物（１．１９ｇ、８０％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
工程４ − ２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール
ＥｔＯＨ（１００mL）中の３−（（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．５ｇ、２１mmol）と１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．２ｇ）との混合物を、１００℃でＨ２（４atm）下、１２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮して、標記化合物（３．０ｇ、８３％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 171.1 (M+H)+。
ＥｔＯＨ（１００mL）中の３−（（１−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．５ｇ、２１mmol）と１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．２ｇ）との混合物を、１００℃でＨ２（４atm）下、１２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮して、標記化合物（３．０ｇ、８３％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 171.1 (M+H)+。
工程５ − ２−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール
アセトニトリル（３０mL）中の２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（３．００ｇ、１７．６mmol）の溶液に、ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．４mmol）を一度に加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（１．８ｇ、４１％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 249.1 (M+H)+。
アセトニトリル（３０mL）中の２−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（３．００ｇ、１７．６mmol）の溶液に、ＮＢＳ（３．４５ｇ、１９．４mmol）を一度に加えた。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（１．８ｇ、４１％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 249.1 (M+H)+。
工程６ − 硝酸２−メチル−２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）プロピル
２−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（３００mg、１．２mmol）が入った冷却している（０℃）フラスコに、発煙硝酸（３．０mL）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５mL×３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２６０mg、５２％，純度６９％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
２−（（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（３００mg、１．２mmol）が入った冷却している（０℃）フラスコに、発煙硝酸（３．０mL）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物を氷でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５mL×３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（２６０mg、５２％，純度６９％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
工程７ − ６，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
ＤＭＦ（１５mL）中の硝酸２−メチル−２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−プロピル（５８０mg、１．１２mmol）の冷却している（０℃）溶液に、ＮａＨ（８９．０mg、２．２３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４３．５mg、２０％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198.3 (M+H)+。
ＤＭＦ（１５mL）中の硝酸２−メチル−２−（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）−プロピル（５８０mg、１．１２mmol）の冷却している（０℃）溶液に、ＮａＨ（８９．０mg、２．２３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０／１〜５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４３．５mg、２０％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198.3 (M+H)+。
工程８ − ６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３mL／３mL）中の６，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３５．０mg、０．１７７mmol）の冷却している（０℃）溶液に、ラネーニッケル（１００mg）及びヒドラジン水和物（１mL）を加えた。１６時間撹拌した後、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２６mg、８９％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 168.1 (M+H)+。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３mL／３mL）中の６，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３５．０mg、０．１７７mmol）の冷却している（０℃）溶液に、ラネーニッケル（１００mg）及びヒドラジン水和物（１mL）を加えた。１６時間撹拌した後、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（２６mg、８９％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 168.1 (M+H)+。
中間体６： ４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
工程１ − ４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＣＭ（５０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５６５０mg、５０．００mmol）及びＰＴＳＡ（８６０mg、５．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中のＤＨＰ（５０４０mg、６０．００mmol）の溶液を滴下した。室温で２０時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．５ｇ、８６％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+。
ＤＣＭ（５０mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５６５０mg、５０．００mmol）及びＰＴＳＡ（８６０mg、５．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中のＤＨＰ（５０４０mg、６０．００mmol）の溶液を滴下した。室温で２０時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８．５ｇ、８６％）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+。
工程２ − ５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１００mL）中の４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８８０mg、４０．００mmol）の溶液に、−７０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１N、４４mL）をＮ２下、４０分間かけて加えた。−３０℃で３０分間撹拌した後、混合物を−７０℃で再び冷却した。ＴＨＦ（６０mL）中のＣ２Ｃｌ６（１０．５ｇ、４４．０mmol）の溶液を、この温度で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２mL）でクエンチした。濃縮した後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．５ｇ、８１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 232 (M+H)+。
ＴＨＦ（１００mL）中の４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７８８０mg、４０．００mmol）の溶液に、−７０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１N、４４mL）をＮ２下、４０分間かけて加えた。−３０℃で３０分間撹拌した後、混合物を−７０℃で再び冷却した。ＴＨＦ（６０mL）中のＣ２Ｃｌ６（１０．５ｇ、４４．０mmol）の溶液を、この温度で加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２mL）でクエンチした。濃縮した後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（８／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．５ｇ、８１％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 232 (M+H)+。
工程３ − ５−（１−エトキシビニル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ジオキサン（１００mL）中の５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．９３ｇ、３０．０mmol）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スタンナン（１１．９ｇ、３３．０mmol），及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７４ｇ、１．５０mmol）の混合物を、Ｎ２下、２０時間還流した。冷ました後、ＫＦ（１．０ｇ）を加えた。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．５ｇ、８０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 268 (M+H)+。
ジオキサン（１００mL）中の５−クロロ−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．９３ｇ、３０．０mmol）、トリブチル−（１−エトキシビニル）スタンナン（１１．９ｇ、３３．０mmol），及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７４ｇ、１．５０mmol）の混合物を、Ｎ２下、２０時間還流した。冷ました後、ＫＦ（１．０ｇ）を加えた。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．５ｇ、８０％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 268 (M+H)+。
工程４ − １−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン
メタノール（２０mL）中の５−（１−エトキシビニル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．６７ｇ、１０．０mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ／メタノール（１０mL）を加えた。混合物を１０時間撹拌した。濃縮した後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、６３％）を油状物として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 240 (M+H)+。
メタノール（２０mL）中の５−（１−エトキシビニル）−４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．６７ｇ、１０．０mmol）の溶液に、２N ＨＣｌ／メタノール（１０mL）を加えた。混合物を１０時間撹拌した。濃縮した後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５ｇ、６３％）を油状物として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 240 (M+H)+。
工程５ − ２−（メチル（１−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール
メタノール（２０mL）中の１−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１．２ｇ、５．０mmol）、２−（メチルアミノ）エタノール（４５０mg、６．００mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３０mg、１０．０mmol）、及びＺｎＣｌ２（６８mg、０．５０mmol）の混合物を、２時間還流した。冷ました後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（８２０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 299 (M+H)+。
メタノール（２０mL）中の１−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（１．２ｇ、５．０mmol）、２−（メチルアミノ）エタノール（４５０mg、６．００mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（６３０mg、１０．０mmol）、及びＺｎＣｌ２（６８mg、０．５０mmol）の混合物を、２時間還流した。冷ました後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（８２０mg、８８％）を黄色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 299 (M+H)+。
工程６ − ２−（メチル（１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール
トルエン（１０mL）中の２−（メチル（１−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール（７５０mg、２．５０mmol）及びＳＯＢｒ２（１．０４ｇ、５．００mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物をを逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（４６０mg、８５％）を白色の固体として与えた。 LC-MS (ESI): m/z = 215 (M+H)+。
トルエン（１０mL）中の２−（メチル（１−（４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール（７５０mg、２．５０mmol）及びＳＯＢｒ２（１．０４ｇ、５．００mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残留物をを逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（４６０mg、８５％）を白色の固体として与えた。 LC-MS (ESI): m/z = 215 (M+H)+。
工程７ − ４，５−ジメチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
ＴＨＦ（１０mL）中の２−（メチル（１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール（４３０mg、２．００mmol）及びＰＰｈ３（７８６mg、３．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（６０６mg、３．００mmol）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（２６０mg、６６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI):m/z= 197 (M+H)+。
ＴＨＦ（１０mL）中の２−（メチル（１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）アミノ）エタノール（４３０mg、２．００mmol）及びＰＰｈ３（７８６mg、３．００mmol）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（６０６mg、３．００mmol）を加えた。５０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を逆相Combiflashにより精製して、標記化合物（２６０mg、６６％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI):m/z= 197 (M+H)+。
工程８ − ４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
メタノール（５mL）中の４，５−ジメチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２６０mg、１．３０mmol）の溶液に、ラネーニッケル（５０mg）及びヒドラジン水和物（２mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮して、標記化合物（２００mg、９１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 167 (M+H)+。
メタノール（５mL）中の４，５−ジメチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２６０mg、１．３０mmol）の溶液に、ラネーニッケル（５０mg）及びヒドラジン水和物（２mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮して、標記化合物（２００mg、９１％）を白色の固体として与えた。LC-MS (ESI): m/z = 167 (M+H)+。
中間体７： （６Ｒ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
工程１ − （（（２Ｒ）−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）プロポキシ）メチル）ベンゼン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０wt％分散液）（１３８０mg、３４．６mmol）の懸濁液に、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシプロパン−２−オール（５．００ｇ、３０．１mmol）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次にメタンスルホン酸１−メチルプロパ−２−イニル（４７８０mg、３２．３mmol）を滴下し、反応混合物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（２．３６ｇ、３６％、ジアステレオマーの混合物）として与えた。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０wt％分散液）（１３８０mg、３４．６mmol）の懸濁液に、（２Ｒ）−１−ベンジルオキシプロパン−２−オール（５．００ｇ、３０．１mmol）を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次にメタンスルホン酸１−メチルプロパ−２−イニル（４７８０mg、３２．３mmol）を滴下し、反応混合物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（２．３６ｇ、３６％、ジアステレオマーの混合物）として与えた。
工程２ − ５−（１−（（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
［（２Ｒ）−２−（１−メチルプロパ−２−イルオキシ）プロポキシ］メチルベンゼン（１０００mg、４．５８mmol）が入ったマイクロ波用のバイアルに、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０mol／Ｌ）（２．９mL、５．７３mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１３５℃に４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１．０４ｇ、８７％、ジアステレオマーの混合物）として得た。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
［（２Ｒ）−２−（１−メチルプロパ−２−イルオキシ）プロポキシ］メチルベンゼン（１０００mg、４．５８mmol）が入ったマイクロ波用のバイアルに、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０mol／Ｌ）（２．９mL、５．７３mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、１３５℃に４０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１．０４ｇ、８７％、ジアステレオマーの混合物）として得た。LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+。
工程３ − （２Ｒ）−２−（１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）プロパン−１−オール
５−［１−［（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール（１０４０mg、４．００mmol）が入っている還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、エタノール（３５mL）を、次に炭素担持水酸化パラジウム（２０wt％）（２８１mg、０．４０mmol）を加えた。まず、窒素を溶液に泡立て入れ、続いて水素を泡立て入れた（それぞれ、５分間）。次に溶液を一晩、加熱還流（８０℃）した。反応混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（６７４mg、９９％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 171.1 (M+H)+。
５−［１−［（１Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチル−エトキシ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール（１０４０mg、４．００mmol）が入っている還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、エタノール（３５mL）を、次に炭素担持水酸化パラジウム（２０wt％）（２８１mg、０．４０mmol）を加えた。まず、窒素を溶液に泡立て入れ、続いて水素を泡立て入れた（それぞれ、５分間）。次に溶液を一晩、加熱還流（８０℃）した。反応混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（６７４mg、９９％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 171.1 (M+H)+。
工程４ − 硝酸（２Ｒ）−２−（１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ）プロピル
０℃に冷却した硫酸（１５．０mL、２７６mmol）中の（２Ｒ）−２−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］プロパン−１−オール（６７４mg、３．９６mmol）の溶液に、発煙硝酸（１５．０mL）を滴下した。反応混合物を０℃で撹拌し、一晩、室温にゆっくりと温まるにまかせた。氷水１００mL中に注ぐことによってクエンチし、全ての酸がクエンチされるまで、固体の炭酸ナトリウムを少しずつゆっくりと加えた（注意：激しい反応！）。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を暗橙色の油状物（９５２mg、９２％、ジアステレオマーの混合物）として得た。
０℃に冷却した硫酸（１５．０mL、２７６mmol）中の（２Ｒ）−２−［１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］プロパン−１−オール（６７４mg、３．９６mmol）の溶液に、発煙硝酸（１５．０mL）を滴下した。反応混合物を０℃で撹拌し、一晩、室温にゆっくりと温まるにまかせた。氷水１００mL中に注ぐことによってクエンチし、全ての酸がクエンチされるまで、固体の炭酸ナトリウムを少しずつゆっくりと加えた（注意：激しい反応！）。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を暗橙色の油状物（９５２mg、９２％、ジアステレオマーの混合物）として得た。
工程５ − （６Ｒ）−４，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL、３８７mmol）中の硝酸［（２Ｒ）−２−［１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］プロピル］（９５２mg、３．６６mmol）の溶液に、油中の６０％水素化ナトリウム（１７６mg、４．３９mmol）を加えた。反応混合物がゆっくりと室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水の中に注ぐことによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４０８mg、５７％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198.0 (M+H)+。
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL、３８７mmol）中の硝酸［（２Ｒ）−２−［１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エトキシ］プロピル］（９５２mg、３．６６mmol）の溶液に、油中の６０％水素化ナトリウム（１７６mg、４．３９mmol）を加えた。反応混合物がゆっくりと室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水の中に注ぐことによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（４０８mg、５７％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 198.0 (M+H)+。
工程６ − （６Ｒ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
丸底フラスコに、（６Ｒ）−４，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０８mg、２．０７mmol）を加えた。フラスコを窒素でパージし、エタノール（３５mL、５７５mmol）を、続いて炭素担持１０％パラジウム（２２０mg、０．２１mmol）を加えた。水素バルーンを加え、水素を反応混合物中に５分間泡立て入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、Celiteを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（３４４mg、９９％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 168.1 (M+H)+。
丸底フラスコに、（６Ｒ）−４，６−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（４０８mg、２．０７mmol）を加えた。フラスコを窒素でパージし、エタノール（３５mL、５７５mmol）を、続いて炭素担持１０％パラジウム（２２０mg、０．２１mmol）を加えた。水素バルーンを加え、水素を反応混合物中に５分間泡立て入れた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、Celiteを通して濾過し、ジクロロメタンで溶離させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（３４４mg、９９％、ジアステレオマーの混合物）を与えた。LC-MS (ESI): m/z = 168.1 (M+H)+。
中間体８： （６Ｓ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
（６Ｓ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミンを、（６Ｒ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミンの方法と類似の方法で、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシプロパン−２−オールから出発して調製した。
（６Ｓ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミンを、（６Ｒ）−４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミンの方法と類似の方法で、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシプロパン−２−オールから出発して調製した。
中間体９： ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−アミン
工程１ − ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウム−３−オラート
０℃に冷却した水（２．００mL）中のＬ−プロリン（１０００mg、８．６９mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８４５mg、１２．２mmol）の溶液に、濃塩酸（１．０mL、１１．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に粗残留物をトルエン（４．００mL）に取り、０℃に冷却した。次にトリフルオロ酢酸無水物（１．８１mL、１３．０mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を褐色の油状物（０．８０７ｇ、７４％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 127.0 (M+H)+。
工程１ − ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］オキサジアゾール−７−イウム−３−オラート
０℃に冷却した水（２．００mL）中のＬ−プロリン（１０００mg、８．６９mmol）及び亜硝酸ナトリウム（８４５mg、１２．２mmol）の溶液に、濃塩酸（１．０mL、１１．６mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物が室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に粗残留物をトルエン（４．００mL）に取り、０℃に冷却した。次にトリフルオロ酢酸無水物（１．８１mL、１３．０mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を褐色の油状物（０．８０７ｇ、７４％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 127.0 (M+H)+。
工程２ − ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
コンデンサーを備えた丸底フラスコ中の、キシレン（１０mL）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサジアゾール−７−イウム−３−オラート（３５５．４mg、２．８２mmol）とプロピオル酸エチル（０．８７mL、８．４６mmol）との混合物を、１２５℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１６１mg、３２％、より極性である位置異性体）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z = 181.1 (M+H)+。
コンデンサーを備えた丸底フラスコ中の、キシレン（１０mL）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサジアゾール−７−イウム−３−オラート（３５５．４mg、２．８２mmol）とプロピオル酸エチル（０．８７mL、８．４６mmol）との混合物を、１２５℃に一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物（１６１mg、３２％、より極性である位置異性体）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z = 181.1 (M+H)+。
工程３ − ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７１mg、０．９５mmol）を含有するバイアルに、水（５mL）を、続いて水酸化カリウム（２６６．２０mg、４．７４mmol）を加えた。バイアルをTeflon裏張りキャップで蓋をし、８０℃に３時間加熱した。生成物を濃縮ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（８９mg、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 153.0 (M+H)+。
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１７１mg、０．９５mmol）を含有するバイアルに、水（５mL）を、続いて水酸化カリウム（２６６．２０mg、４．７４mmol）を加えた。バイアルをTeflon裏張りキャップで蓋をし、８０℃に３時間加熱した。生成物を濃縮ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに取り、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体（８９mg、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z = 153.0 (M+H)+。
工程４ − （５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ベンジル
ジオキサン（２．０mL）及びベンジルアルコール（０．０３３３mL、０．３１８mmol）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸（２４．２mg、０．１５９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３４mL、０．４７７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０３５４mL、０．１５９mmol）を加えた。次に混合物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を未同定の副産物と共に与えた。この物質を次の工程で直接使用した。
ジオキサン（２．０mL）及びベンジルアルコール（０．０３３３mL、０．３１８mmol）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸（２４．２mg、０．１５９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３４mL、０．４７７mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０３５４mL、０．１５９mmol）を加えた。次に混合物を１１０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を未同定の副産物と共に与えた。この物質を次の工程で直接使用した。
工程５ − ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−アミン
エタノール（５mL、８２．２mmol）中のＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ベンジル（４２．８mg、０．１６６mmol）の溶液に、活性化炭素担持パラジウム（１０wt％）（１７．７mg、０．０１６６mmol）を加えた。窒素を混合物中に５分間泡立て入れ、次に水素を溶液中に５分間泡立て入れた。反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、ＤＣＭで溶離させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（７．８mg、２工程を経て３９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H)。
エタノール（５mL、８２．２mmol）中のＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）カルバミン酸ベンジル（４２．８mg、０．１６６mmol）の溶液に、活性化炭素担持パラジウム（１０wt％）（１７．７mg、０．０１６６mmol）を加えた。窒素を混合物中に５分間泡立て入れ、次に水素を溶液中に５分間泡立て入れた。反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、ＤＣＭで溶離させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（７．８mg、２工程を経て３９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 2H)。
中間体１０： ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
工程１ − ２−（メチル（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）エタノール
乾燥ＤＣＭ（３０mL）中の（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５５０mg、３．８５mmol）及び四臭化炭素（１．４０ｇ、４．２３mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２３mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ−メチルエタノールアミン（０．３４mL、４．２３mmol）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．８５mL、４．８１mmol）を加えた。冷水浴（約１０℃）中で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物（０．７９ｇ、１００％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。LC-MS (ESCI):m/z = 201 (M+H)+。
乾燥ＤＣＭ（３０mL）中の（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５５０mg、３．８５mmol）及び四臭化炭素（１．４０ｇ、４．２３mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０mL）中のトリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２３mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｎ−メチルエタノールアミン（０．３４mL、４．２３mmol）を、続いてＤＩＰＥＡ（０．８５mL、４．８１mmol）を加えた。冷水浴（約１０℃）中で１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を油状物（０．７９ｇ、１００％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 2.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)。LC-MS (ESCI):m/z = 201 (M+H)+。
工程２ − ５−メチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の２−（メチル（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）エタノール（０．７９ｇ、３．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．８５mmol）の溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８６mL、１１．８５mmol）を５分間かけて滴下した。混合物を撹拌し、７２時間かけて室温に温まるにまかせた。混合物を酢酸エチル（５０mL）及び水（３０mL）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０mL）で洗浄した。２M ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離した。水相を２M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、メタノールで、次に７N ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するSCXカートリッジにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１２２mg、１７％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。 LC-MS: m/z = 183 (M+H)+。
乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の２−（メチル（（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）エタノール（０．７９ｇ、３．９５mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．１ｇ、１１．８５mmol）の溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８６mL、１１．８５mmol）を５分間かけて滴下した。混合物を撹拌し、７２時間かけて室温に温まるにまかせた。混合物を酢酸エチル（５０mL）及び水（３０mL）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０mL）で洗浄した。２M ＨＣｌ水溶液を加え、層を分離した。水相を２M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、メタノールで、次に７N ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するSCXカートリッジにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（１２２mg、１７％）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。 LC-MS: m/z = 183 (M+H)+。
工程３ − ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−アミン
エタノール（１０mL）中の５−メチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２２mg、０．６７mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（４０psi）で３時間振盪した。混合物を、Celiteカートリッジを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を暗緑色のガム状物（１２０mg、定量）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H): LC-MS (ESCI): m/z = 153 (M+H)+。
エタノール（１０mL）中の５−メチル−３−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１２２mg、０．６７mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（４０psi）で３時間振盪した。混合物を、Celiteカートリッジを通して濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物を暗緑色のガム状物（１２０mg、定量）として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H): LC-MS (ESCI): m/z = 153 (M+H)+。
中間体１１： １−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１０mL）中の４−ニトロピラゾール（９０４mg、８mmol）と炭酸カリウム（３．３ｇ、２４mmol）との混合物に、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（０．６mL、２．９mmol）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。さらなる（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１．４mL、６．７mmol）を加え、混合物を５０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０mL）と水（１０mL）とに分配した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１５ｇ、９９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.04 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 272 (M+H)+。
ＤＭＦ（１０mL）中の４−ニトロピラゾール（９０４mg、８mmol）と炭酸カリウム（３．３ｇ、２４mmol）との混合物に、（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（０．６mL、２．９mmol）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。さらなる（２−ブロモエトキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（１．４mL、６．７mmol）を加え、混合物を５０℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０mL）と水（１０mL）とに分配した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．１５ｇ、９９％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.04 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 272 (M+H)+。
中間体１２： ６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−３’−アミン
工程１ − ３−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（２mL）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５４２mg、２mmol）の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８mL、ＴＨＦ中１M、８mmol）を１０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に−４５℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（２．５mL）中のオキセタン−３−オン（１８７mg、２．６mmol）を滴下した、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、次にＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３３８mg、４９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 344 (M+H)+。
ＴＨＦ（２mL）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５４２mg、２mmol）の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８mL、ＴＨＦ中１M、８mmol）を１０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に−４５℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（２．５mL）中のオキセタン−３−オン（１８７mg、２．６mmol）を滴下した、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、次にＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３３８mg、４９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 5.18-5.15 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.03 (s, 4H), 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 344 (M+H)+。
工程２ − ３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール
ＴＨＦ（６mL）中の３−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（３３８mg、０．９８mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３mL、ＴＨＦ中１M、３mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（１００／０／０〜０／１００／０〜０／０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７１mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 2H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.49 (s, 1H)。LC-MS (ESCI): m/z = 230 (M+H)+。
ＴＨＦ（６mL）中の３−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（３３８mg、０．９８mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（３mL、ＴＨＦ中１M、３mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル／ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（１００／０／０〜０／１００／０〜０／０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７１mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 2H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.49 (s, 1H)。LC-MS (ESCI): m/z = 230 (M+H)+。
工程３ − ３’−ニトロ−６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］
ＤＣＭ（７mL）中の３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（１６０mg、０．７mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（１mg、０．０１mmol）を、続いてＤＣＭ（１mL）中の塩化トシル（１５３mg、０．８mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（０．４４mL、３．５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（１０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（５mL）に溶解し、水素化ナトリウム（２８mg、油中６０％、０．７mmol）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８６mg、５８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H), 4.14 (app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H)。LC-MS (ESCI): m/z = 212 (M+H)+。
ＤＣＭ（７mL）中の３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキセタン−３−オール（１６０mg、０．７mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（１mg、０．０１mmol）を、続いてＤＣＭ（１mL）中の塩化トシル（１５３mg、０．８mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（０．４４mL、３．５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（１０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（５mL）に溶解し、水素化ナトリウム（２８mg、油中６０％、０．７mmol）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８６mg、５８％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 5.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H), 4.14 (app dd, J = 5.5, 4.7 Hz, 2H)。LC-MS (ESCI): m/z = 212 (M+H)+。
工程４ − ６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−３’−アミン
エタノール（１０mL）と酢酸エチル（５mL）との混合物中の３’−ニトロ−６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］（８６mg、０．４１mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（３０psi）で６時間振盪した。混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（７３mg、９８％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 4.98-4.91 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H)。LC-MS (ESCI): m/z = 182 (M+H)+。
エタノール（１０mL）と酢酸エチル（５mL）との混合物中の３’−ニトロ−６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］（８６mg、０．４１mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（３０psi）で６時間振盪した。混合物をCeliteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（７３mg、９８％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 4.98-4.91 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H)。LC-MS (ESCI): m/z = 182 (M+H)+。
中間体１３： ４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
工程１ − ２−（１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（４mL）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．６８mmol）の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．７mL、ＴＨＦ中１M、１４．７mmol）を１０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に−４５℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（５mL）中のアセトン（０．３５mL、４．８mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、次にＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再び精製して、標記化合物（LC-MS(ESCI): m/z = 330 (M+H)+）を１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを含む混合物として与えた。
ＴＨＦ（４mL）中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．６８mmol）の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．７mL、ＴＨＦ中１M、１４．７mmol）を１０分間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、次に−４５℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に混合物を−７８℃に再冷却し、ＴＨＦ（５mL）中のアセトン（０．３５mL、４．８mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物を室温に温まるにまかせ、次にＤＣＭ（２０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にイソ−ヘキサン／ジエチルエーテル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより再び精製して、標記化合物（LC-MS(ESCI): m/z = 330 (M+H)+）を１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを含む混合物として与えた。
工程２ − ２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−オール
工程１からの生成物の混合物を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０mL、ＴＨＦ中１M、１０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（MS (ESCI): m/z = 216 (M+H)+）を２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを含む混合物として与えた。
工程１からの生成物の混合物を、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０mL、ＴＨＦ中１M、１０mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（MS (ESCI): m/z = 216 (M+H)+）を２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを含む混合物として与えた。
工程３ − ４，４−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
工程２からの生成物の混合物を、ＤＣＭ（３５mL）に溶解し、ＤＭＡＰ（６mg、０．０５mmol）を、続いてＤＣＭ（５mL）中の塩化トシル（８０１mg、４．２mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２．６mL、１８．４mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（５０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２００mL）に溶解し、水素化ナトリウム（１４７mg、油中６０％、３．６８mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。水（２００mL）及びＤＣＭ（２００mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、３工程を経て７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 1.75 (s, 6H)。 LC-MS (ESCI): m/z = 198 (M+H)+。
工程２からの生成物の混合物を、ＤＣＭ（３５mL）に溶解し、ＤＭＡＰ（６mg、０．０５mmol）を、続いてＤＣＭ（５mL）中の塩化トシル（８０１mg、４．２mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（２．６mL、１８．４mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（５０mL）を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（２００mL）に溶解し、水素化ナトリウム（１４７mg、油中６０％、３．６８mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。水（２００mL）及びＤＣＭ（２００mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、イソ−ヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜０／１００）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２mg、３工程を経て７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 1.75 (s, 6H)。 LC-MS (ESCI): m/z = 198 (M+H)+。
工程４ − ４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン
エタノール（１０mL）と酢酸エチル（５mL）との混合物中の４，４−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５２mg、０．２６mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（３０psi）で１８時間振盪した。混合物を、Celiteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（４４mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 2.62 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 168 (M+H)+。
エタノール（１０mL）と酢酸エチル（５mL）との混合物中の４，４−ジメチル−３−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５２mg、０．２６mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２５mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（３０psi）で１８時間振盪した。混合物を、Celiteを通して濾過し、Celiteをエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（４４mg、定量）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 1H), 4.06 (s, 4H), 2.62 (br s, 2H), 1.57 (s, 6H)。LC-MS (ESCI): m/z = 168 (M+H)+。
中間体１３： ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
標記化合物を、WO 2011/112995に記載されている手順に従って調製した。
標記化合物を、WO 2011/112995に記載されている手順に従って調製した。
中間体１４： ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
標記化合物を、WO 2012/020008に記載されている手順に従って調製した。
標記化合物を、WO 2012/020008に記載されている手順に従って調製した。
中間体１５： １−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−アミン
工程１ − ７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールを、WO2004/039814に記載されている手順に従って調製した。
７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾールを、WO2004/039814に記載されている手順に従って調製した。
工程２ − １−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール
ＴＨＦ（１０mL）中の７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１４０mg、０．９１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１１０mg、２．７３mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．１２５mL、２mmol）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、次に水（１０mL）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、次に残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１５０mg、９９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。
ＴＨＦ（１０mL）中の７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１４０mg、０．９１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１１０mg、２．７３mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次にヨードメタン（０．１２５mL、２mmol）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌し、次に水（１０mL）でクエンチした。ＴＨＦを減圧下で除去し、次に残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１５０mg、９９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)。
工程３ − １−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−アミン
エタノール（１５mL）中の１−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１５０mg、０．８９mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２０mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（１atm）で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、Celiteをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１２０mg、９８％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.22 (br s, 2H)。
エタノール（１５mL）中の１−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１５０mg、０．８９mmol）の溶液に、炭素担持パラジウム（２０mg、１０wt％）を加えた。混合物を窒素で脱気し、水素雰囲気下（１atm）で１８時間撹拌した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、Celiteをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１２０mg、９８％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.22 (br s, 2H)。
実施例１： Ｎ２−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
磁気攪拌機を備えたマイクロ波用のバイアルに、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン（１３mg、０．０７８mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２０mg、０．０９５mmol）、及びｔ−ＢｕＯＨ（０．５mL）を入れた。混合物をマイクロ照射下、１００℃で１５分間加熱した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（９．５mg、３６％）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H)。LC-MS (方法B): m/z = 343.3 (M+H)+、4.77分、純度98.2％。
磁気攪拌機を備えたマイクロ波用のバイアルに、６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−アミン（１３mg、０．０７８mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２０mg、０．０９５mmol）、及びｔ−ＢｕＯＨ（０．５mL）を入れた。混合物をマイクロ照射下、１００℃で１５分間加熱した。濃縮した後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（９．５mg、３６％）を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H)。LC-MS (方法B): m/z = 343.3 (M+H)+、4.77分、純度98.2％。
実施例２： Ｎ４−メチル−Ｎ２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
１，４−ジオキサン（１．５mL）中の１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−アミン（９１mg、０．６６mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（９０mg、０．４４mmol）、炭酸セシウム（２８７mg、０．８８mmol）、酢酸パラジウム（２mg、０．００９）及びBrettphos（７mg、０．０１３mmol）の混合物を、その混合物中に窒素を５分間泡立て入れることにより脱気した。反応管を密閉し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷まし、酢酸エチル（５mL）で希釈し、水（２×５mL）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５mL）抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１９mg、１４％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64†(br s, 1H), 8.32*(br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30† (br s, 1H), 7.11* (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H)。 †及び＊は、別の回転異性体を指す（任意に割り当てた）。LC-MS (方法C): m/z = 314 (M+H)+、2.78分、純度98.7％。
１，４−ジオキサン（１．５mL）中の１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−アミン（９１mg、０．６６mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（９０mg、０．４４mmol）、炭酸セシウム（２８７mg、０．８８mmol）、酢酸パラジウム（２mg、０．００９）及びBrettphos（７mg、０．０１３mmol）の混合物を、その混合物中に窒素を５分間泡立て入れることにより脱気した。反応管を密閉し、混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を冷まし、酢酸エチル（５mL）で希釈し、水（２×５mL）で洗浄した。水性洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（５mL）抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１９mg、１４％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64†(br s, 1H), 8.32*(br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30† (br s, 1H), 7.11* (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H)。 †及び＊は、別の回転異性体を指す（任意に割り当てた）。LC-MS (方法C): m/z = 314 (M+H)+、2.78分、純度98.7％。
上記手順を使用して生成した化合物を、以下に記載するアッセイにより決定された選択化合物についての低分解能質量分析（Ｍ＋Ｈ）、プロトンＮＭＲ、及びＬＲＲＫ２ Ｋｉ（マイクロモル）データと共に、以下の表２に示す。
実施例３１： インビトロＬＲＲＫ２ Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又はパーセント阻害値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェルプレート）中、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又はパーセント阻害値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェルプレート）中、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
キナーゼへのAlexa Fluor（登録商標）「トレーサー」の結合は、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体を加えることによって検出する。キナーゼへのトレーサー及び抗体の結合は、高度のＦＲＥＴをもたらし、一方で、トレーサーとキナーゼ阻害剤の交換は、ＦＲＥＴの喪失をもたらす。
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりであった：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ １０nM
Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体 ２nM
キナーゼトレーサー２３６ ８．５nM
キナーゼ反応時間： １時間
温度： 周囲温度
総容量： １５μL
ＤＭＳＯ： １％
材料：
３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェル）Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ G2019S Invitrogen cat# PV4882(LOT 567054A)
Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体 Invitrogen cat# PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６ Invitrogen cat# PV5592
TRIS−ＨＣｌ Sigma cat# T3253
ＥＧＴＡ Sigma cat# E3889
Brij-35： Sigma cat# B4184（３０％w/v）
ＤＭＳＯ： Sigma cat# D8418
ＭｇＣｌ２ Sigma cat#M9272
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM Tris、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％ Brij35
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ １０nM
Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体 ２nM
キナーゼトレーサー２３６ ８．５nM
キナーゼ反応時間： １時間
温度： 周囲温度
総容量： １５μL
ＤＭＳＯ： １％
材料：
３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェル）Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ G2019S Invitrogen cat# PV4882(LOT 567054A)
Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体 Invitrogen cat# PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６ Invitrogen cat# PV5592
TRIS−ＨＣｌ Sigma cat# T3253
ＥＧＴＡ Sigma cat# E3889
Brij-35： Sigma cat# B4184（３０％w/v）
ＤＭＳＯ： Sigma cat# D8418
ＭｇＣｌ２ Sigma cat#M9272
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM Tris、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％ Brij35
化合物プレートの調製：
１００％ ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０μL＋４３．２μL）に段階希釈する。１２ｐｔ曲線。反応緩衝液中、各濃度１：３３．３（３μL＋９７μL）に希釈する。５μLをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度１００μM。
１００％ ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０μL＋４３．２μL）に段階希釈する。１２ｐｔ曲線。反応緩衝液中、各濃度１：３３．３（３μL＋９７μL）に希釈する。５μLをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度１００μM。
トータル及びブランク調製：
反応緩衝液中、ＤＭＳＯ（３％）５μLをトータル及びブランクウェルに加え、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）５μLをブランクウェルに加えた。ＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物５μLを化合物及びトータルウェルに加える。
反応緩衝液中、ＤＭＳＯ（３％）５μLをトータル及びブランクウェルに加え、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）５μLをブランクウェルに加えた。ＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物５μLを化合物及びトータルウェルに加える。
アッセイ手順：
キナーゼトレーサー（２５．５nM）５μLを全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で１時間インキュベートする（穏やかに振盪する）。Perkin Elmer EnVision読み取り機ＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
キナーゼトレーサー（２５．５nM）５μLを全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で１時間インキュベートする（穏やかに振盪する）。Perkin Elmer EnVision読み取り機ＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
データ処理：
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの％を計算する。コントロールの％対化合物濃度をプロットする。Ｋｉ値を計算する（xlfit曲線フィッティング−Morrison式）。Ｋｉの結果をμMで表す。Ｋｉの式：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、
Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの％を計算する。コントロールの％対化合物濃度をプロットする。Ｋｉ値を計算する（xlfit曲線フィッティング−Morrison式）。Ｋｉの結果をμMで表す。Ｋｉの式：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、
Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
実施例３２ インビトロＬＲＲＫ２アッセイ
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレートにおいて、ＬＲＲＫ２、蛍光標識したペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を使用して、反応の後で、基質をキャピラリー電気泳動により２つの集団：リン酸化及び非リン酸化に分けた。各々の相対量は、蛍光強度により定量化した。ＬＲＲＫ２ Ｋｉを式に従って決定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
このアッセイを用いて、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０、又はパーセント阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレートにおいて、ＬＲＲＫ２、蛍光標識したペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を使用して、反応の後で、基質をキャピラリー電気泳動により２つの集団：リン酸化及び非リン酸化に分けた。各々の相対量は、蛍光強度により定量化した。ＬＲＲＫ２ Ｋｉを式に従って決定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
表４中及び本明細書の他の箇所のＫｉ値は、μMで示されている。
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりであった：
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ G2019S： ５．２nM（Invitrogen lot# 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２ G2019S： １１nM（Invitrogen lot# 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型： １５nM（Invitrogen lot# 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ I2020T： ２５nM（Invitrogen lot# 43594）
基質： １μM
ＡＴＰ： １３０μM
キナーゼ反応時間： ２時間
温度： 周囲温度
総容量： ２０μＬ
ＡＴＰ ａｐｐ Ｋｍｓ：
５mM ＭｇＣｌ２中のG2019S： １３０μM
１mM ＭｎＣｌ２中のG2019S： １μM
５mM ＭｇＣｌ２中の野生型： ８０μM
５mM ＭｇＣｌ２中のI2020T： １４μM
材料：
固体支持：５０μL容量の黒色ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat# MP101-1-PP）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ G2019S（Invitrogen cat# PV4882）。
ＬＲＲＫ２野生型 （Invitrogen cat# PV4874）。
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greiner cat# 781280）。
ＡＴＰ：１０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat# 9804）。
Triton X-100：Triton X-100。
Brij-35：Brij-35（Pierce cat# 20150）．
コーティング試薬#3：コーティング試薬#3（Caliper）。
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigma cat# 34869-100ML）．
コンプリート反応用緩衝液：Ｈ２Ｏ／２５mM トリス、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％ Triton X-100。
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．２％コーティング試薬#3／２０mM ＥＤＴＡ。
分離緩衝液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．１％コーティング試薬#3／１：２００コーティング試薬#8／１０mM ＥＤＴＡ／５％ＤＭＳＯ。
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ G2019S： ５．２nM（Invitrogen lot# 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２ G2019S： １１nM（Invitrogen lot# 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型： １５nM（Invitrogen lot# 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ I2020T： ２５nM（Invitrogen lot# 43594）
基質： １μM
ＡＴＰ： １３０μM
キナーゼ反応時間： ２時間
温度： 周囲温度
総容量： ２０μＬ
ＡＴＰ ａｐｐ Ｋｍｓ：
５mM ＭｇＣｌ２中のG2019S： １３０μM
１mM ＭｎＣｌ２中のG2019S： １μM
５mM ＭｇＣｌ２中の野生型： ８０μM
５mM ＭｇＣｌ２中のI2020T： １４μM
材料：
固体支持：５０μL容量の黒色ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat# MP101-1-PP）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ G2019S（Invitrogen cat# PV4882）。
ＬＲＲＫ２野生型 （Invitrogen cat# PV4874）。
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greiner cat# 781280）。
ＡＴＰ：１０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat# 9804）。
Triton X-100：Triton X-100。
Brij-35：Brij-35（Pierce cat# 20150）．
コーティング試薬#3：コーティング試薬#3（Caliper）。
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigma cat# 34869-100ML）．
コンプリート反応用緩衝液：Ｈ２Ｏ／２５mM トリス、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％ Triton X-100。
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．２％コーティング試薬#3／２０mM ＥＤＴＡ。
分離緩衝液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．１％コーティング試薬#3／１：２００コーティング試薬#8／１０mM ＥＤＴＡ／５％ＤＭＳＯ。
化合物プレートの調製：
段階希釈用に、ＤＭＳＯ ３４．６μLを列３〜２４に加えた。アッセイコントロール用に、ＤＭＳＯ ３７．５μLを行Ａ及びＰの列１及び２に加えた。ａ、ｄ及び２５μM G-028831（Staurosporine）５０μLを行Ｂの列１及び２に加えた。サンプル用に：１００μMで開始するために、ＤＭＳＯ ３７．５μLを列１及び２に加え、次に、１０mMの化合物１２．５μLを加えた；１０μMで開始するために、ＤＭＳＯ ７８μLを列１及び２に加え、次に１０mMの化合物２μLを加えた；そして、１μMで開始するために、２５μMの化合物（１０mM 化合物２μL＋ＤＭＳＯ ７９８μL）を空の列１及び２に加えた。精密機器を使用して、１：３．１６の段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
段階希釈用に、ＤＭＳＯ ３４．６μLを列３〜２４に加えた。アッセイコントロール用に、ＤＭＳＯ ３７．５μLを行Ａ及びＰの列１及び２に加えた。ａ、ｄ及び２５μM G-028831（Staurosporine）５０μLを行Ｂの列１及び２に加えた。サンプル用に：１００μMで開始するために、ＤＭＳＯ ３７．５μLを列１及び２に加え、次に、１０mMの化合物１２．５μLを加えた；１０μMで開始するために、ＤＭＳＯ ７８μLを列１及び２に加え、次に１０mMの化合物２μLを加えた；そして、１μMで開始するために、２５μMの化合物（１０mM 化合物２μL＋ＤＭＳＯ ７９８μL）を空の列１及び２に加えた。精密機器を使用して、１：３．１６の段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰをコンプリートキナーゼ緩衝液中、２８２．１μMに希釈した（最終濃度は、１３０μMであった）。
ＡＴＰをコンプリートキナーゼ緩衝液中、２８２．１μMに希釈した（最終濃度は、１３０μMであった）。
トータル及びブランク調製：
コンプリート反応用緩衝液中、基質を４μMに希釈した。等容量のコンプリート反応用緩衝液と４μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応用緩衝液と４μMの基質を合わせ、合わせた溶液に２×最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
コンプリート反応用緩衝液中、基質を４μMに希釈した。等容量のコンプリート反応用緩衝液と４μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応用緩衝液と４μMの基質を合わせ、合わせた溶液に２×最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
アッセイ手順：
５０μLのポリプロピレンプレートに、５μL／ウェルの緩衝液／基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「PLK SAR 23 ATP」）。下記を適切なウェルに加えた：
化合物２μL＋ＡＴＰ ２３μL；
アッセイプレート中、５μL／ウェルの化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μL／ウェルのキナーゼ／基質
５０μLのポリプロピレンプレートに、５μL／ウェルの緩衝液／基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「PLK SAR 23 ATP」）。下記を適切なウェルに加えた：
化合物２μL＋ＡＴＰ ２３μL；
アッセイプレート中、５μL／ウェルの化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μL／ウェルのキナーゼ／基質
プレートを暗所で２時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止し（「PLK Stop」）、１０μL／ウェルの停止溶液をアッセイプレートに加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
Lab Chip 3000プロトコル：
ジョブ「LRRK2 IC50」を下記のジョブ設定で使用し、LabChip 3000を実行した：
圧力： −１．４psi
ダウンストリーム電圧： −５００Ｖ
アップストリーム電圧： −２３５０Ｖ
サンプル緩衝液吸上げ後時間： ７５秒
染料緩衝剤吸上げ後時間： ７５秒
最終遅延時間： ２００秒
ジョブ「LRRK2 IC50」を下記のジョブ設定で使用し、LabChip 3000を実行した：
圧力： −１．４psi
ダウンストリーム電圧： −５００Ｖ
アップストリーム電圧： −２３５０Ｖ
サンプル緩衝液吸上げ後時間： ７５秒
染料緩衝剤吸上げ後時間： ７５秒
最終遅延時間： ２００秒
実施例３３ パーキンソン病マウスモデル
パーキンソン病は、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒）を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されているプロトコルに一般的に従いＭＰＴＰ誘発神経変性を用いて、本発明の化合物を、パーキンソン病の処置における有効性について評価し得る。
パーキンソン病は、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒）を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されているプロトコルに一般的に従いＭＰＴＰ誘発神経変性を用いて、本発明の化合物を、パーキンソン病の処置における有効性について評価し得る。
簡潔に述べると、ＭＰＴＰをＰＢＳに２〜４mg/mlの濃度で溶解し、マウス（雄Ｃ５７、体重２０〜２５ｇ）に２０〜４０mg/kgで皮下注射する。本発明の化合物をポリエチレングリコールヒドロキシステアレートで可溶化し、ＰＢＳに溶解する。ＭＰＴＰを投与する４〜６時間前に、マウスに皮下注射によって化合物溶液１０ml/kgを投与し、その後、７日間毎日投与する。最後の注射日に、マウスを屠殺し、中脳をパラホルムアルデヒド中でブロックした後、固定する。線条体を切り取って、重さを量り、−７０℃で保存する。
このように回収した線条体を、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857に記載されるように、電気化学的検出を用いＨＰＬＣによって、ドーパミンとその代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有量について評価する。線条体はまた、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp.405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用し、標識チロシンからＬ−ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ媒介変換に伴って発生する１４ＣＯ２を測定することによって評価し得る。線条体は、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833に記載されるモノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイを使用し、Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409に記載されるドーパミンの取り込みをモニタリングすることによってさらに評価し得る。
本発明をその特定の実施態様に関して説明してきたが、これに対して種々の変更を行ってよく、本発明の本質及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してもよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的本質及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
Claims (21)
- 式Ｉ：
［式中、
Ｘは：−ＮＲａ−；又は−Ｏ−（ここで、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）であるか；
あるいは、Ｘ及びＲ１は、一緒になって、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）を形成するか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合している原子と一緒になって、３員〜６員の複素環（Ｒ７で１回以上場合により置換されている）を形成し得；
Ｒ２は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；−ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により、置換されている）、又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）である）；又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ（ここで、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリル（Ｒ５で１回以上場合により置換されている）である）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｒ４で１回以上場合により置換されている）；又は−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
Ｙは、Ｃ２−６アルキレン又は結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ジ−ハロ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ １−６ アルキル、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、オキソ、シアノ、又はハロで１回以上場合により置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ １−６ アルキル、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ １−６ アルコキシ、オキソ、シアノ、又はハロで１回以上場合により置換されている）、ヘテロシクリル（Ｃ １−６ アルキル、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルスルホニル、Ｃ １−６ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル−Ｃ １−６ アルキル、又はＣ ３−６ シクロアルキルスルホニルで１回以上場合により置換されている）、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、該ヘテロシクリル部分は、Ｃ １−６ アルキル、ハロ−Ｃ １−６ アルキル、ハロ、オキソ、Ｃ １−６ アルコキシ、Ｃ １−６ アルキルスルホニル、Ｃ １−６ アルコキシ−Ｃ １−６ アルキル、シアノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル−Ｃ １−６ アルキル、又はＣ ３−６ シクロアルキルスルホニルで１回以上場合により置換されている）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；オキソ；シアノ；ハロ；又はＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄであり；
各Ｒ５は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；ヘテロシクリル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又はＣ３−６シクロアルキルスルホニルであり；
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を場合により含有し得る、５員もしくは６員の不飽和又は飽和の炭素環であり、これは、Ｒ６で１回以上置換され得、そして
各Ｒ６は、独立して：オキソ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ；Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Ｘが、−ＮＨ−である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ１が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１〜２のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ２が：ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル又はシアノである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ３が、水素又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、５員環である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、６員環である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、飽和である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、炭素環である、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含有する、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 環Ａが、基Ｒ６で少なくとも１回置換されている、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記化合物が、式ＩＩＡ又は式ＩＩＢ：
で示される化合物である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 前記化合物が、式ＩＩＩ：
［式中、
Ｚ１及びＺ２の一方は、−Ｏ−又は−ＮＲ７−であり、そしてもう一方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であるか；
あるいは、Ｚ１及びＺ２の両方は、−Ｃ（Ｒ７）２−であり；
各Ｒ ７ は、独立して：水素又はＣ １−６ アルキルであり；
あるいは、Ｒ７の二つはそれらが結合している原子（又は複数の原子）と一緒になって、炭素環である４員〜７員の不飽和環か、又はＯ、Ｎ及びＳより選択されるヘテロ原子を含む４員〜７員の不飽和環を形成し得；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に記載されたとおりである］で示される化合物である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Ｒ７の少なくとも一つが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１６記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 前記化合物が、下記：
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｓ）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
（Ｒ）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ２−（４，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ２−（４，７，７−トリメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−エチル−Ｎ２−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６’，７’−ジヒドロスピロ［オキセタン−３，４’−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン］−３’−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ２−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
より選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - （ａ）薬学的に許容し得る担体；及び
（ｂ）請求項１〜１８のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含む、組成物。 - 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- パーキンソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１９記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261642022P | 2012-05-03 | 2012-05-03 | |
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| PCT/EP2013/058942 WO2013164323A1 (en) | 2012-05-03 | 2013-04-30 | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease |
Publications (2)
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