JP6203733B2 - 細胞および/または粒子を分離するシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
i)懸濁液に圧力を加えるステップであって、前記圧力は、前記懸濁液を微小流体チップ上に存在する少なくとも1つの入口(11)および少なくとも1つの事前整列チャネルに押しやる、ステップと、
ii)前記懸濁液に、事前整列チャネル(15)の長手方向に垂直に向けられた二次元音響力を加えるステップと、
iii)第2注入口(12)経由で、同時に少なくとも1つの分離チャネルへ、細胞および/または粒子の混合物を押しやり、無細胞緩衝溶液を注入するステップであって、細胞および/または粒子の前記混合物は、チャネルの壁の方向に押しやられるステップと、
iv)前記細胞および/または粒子に、分離チャネル(16)の長手方向に垂直に向けられた一次元音響力を加えるステップと、
v)微小流体チップ上に存在する分離チャネルの末端において、少なくとも2つの出口(13、14)経由で同一のサイズまたは質量密度および/または圧縮性をもつ細胞および/または粒子を収集すること。
を含む方法に関する。
i)少なくとも2つの入口(11、12)をもつ少なくとも1つの事前整列チャネル(15)および少なくとも2つの出口(13,14)をもつ少なくとも1つの分離チャネル(16)をもつマイクロチップと、
ii)圧力を与える手段であって、前記圧力は、前記懸濁液を第1入口(11)の中に押しやる手段と、
iii)二次元音響力を与える手段であって、前記二次元音響力は、事前整列チャネル(15)に対して垂直の方向に向けられる手段と、
iv)無細胞緩衝液を前記第2入口(12)に注入する手段と、
v)一次元音響力を与える手段であって、前記一次元音響力は、分離チャネル(16)に垂直の方向に向けられる手段と、
vi)少なくとも2つの出口(13、14)から同一のサイズおよび/または質量密度および/または圧縮性をもつ物体を収集する手段と
を含むマイクロシステムに関する
文字、(x)、(y)および(z)は、それぞれ、マイクロチャネルの長さ(l)、幅(w)、および高さ(h)に沿った空間位置を指す。文字(Qi)、(v)、および(pi)は、それぞれ、体積流量、流速および圧力を指す。ただし、添え字(i)は、特性の複数の例を示す。用語、懸濁液は、沈殿するために十分な大きさの固体の粒子または細胞を含む流体を指す。
本発明は、細胞および/または粒子などの物体のサブグループを懸濁液から分離するための方法およびシステムに関する。
1つの態様において、本発明は、以下のステップを含む方法に関する:
a)懸濁液(51)の容器中の静水圧p1を高めてチャネル入口(11)における圧力をその他の流体接続部(12、13、および14)のいずれにおけるよりも高くすることにより懸濁液(51)を管(55)経由で少なくとも1つの事前整列チャネル(15)に押しやるステップ。前記圧力差により、チャネル中に層流が生ずる。この流れは、1μL/分〜2mL/分まで変化し得る。高い圧力は、注射器ポンプ、蠕動ポンプを使用することにより、または流体の容器が置かれている密閉チャンバ内のガス圧を調節することにより生成することができる。
b)前記懸濁液中の懸濁された物体(図1、差し込み図c)に、事前整列チャネル(15)に垂直な方向に向けられた二次元音響力ポテンシャル(図1のa−a’および図2のf−f’)を加えて細胞および/または粒子のすべてが流れの横断面中の1つまたは複数の点に局在させるステップ。二次元音響力ポテンシャルは、音響的に柔らかい水と音響的に硬いチャネルの壁の間の界面における反射により引き起こされる水で満たされたチャネル内部の超音波の共振モードから生ずる。超音波振動の周波数を調節することにより、懸濁された細胞および/または粒子をチャネルの壁、床および天井から最寄りの振動圧力ノードに押しやるモードを発生させることができる。(11)における懸濁液の恒常的流入が二次元音響力ポテンシャルとの組み合わせと相まって、懸濁液の細胞および/または粒子が事前チャネルを出る直前に狭い帯状に整列させる(図1の差し込み図dおよび図2の差し込み図h)。
ここでcは、懸濁流体中の音速である。
c)前記の音響的に事前収束された懸濁液および中央入口(12)経由の注入無粒子液体を同時に第2分離チャネル(16)の中に押しやるステップ。この場合、細胞および/または粒子の前記混合物は、前記第2チャネルの1つまたは複数の壁の付近に導かれる。したがって懸濁液は、音響泳動マイクロチャネルの片側または両側に沿って層状となる一方、無粒子流体は、チャネルの残りの部分を占める。無粒子液体と懸濁液の相対的体積流量Q2およびQ1は、それぞれ、第2チャネル(16)に入ったときの細胞および/または粒子の横方向位置(y=w1)を決定する。Q2の増大は、w1の減少をもたらす。それを行う原動力は、項(dおよびe)において明らかにする。
d)細胞および/または粒子の前記混合物に、主として前記分離チャネルのy軸沿いの方向に向けられる一次元音響力ポテンシャルを加え、それにより対象物のすべてをチャネルの垂直中央平面の方向に移動させるステップ。この一次元音響力ポテンシャルは、音響的に柔らかい水と音響的に硬いチャネルの壁の間の界面における反射により引き起こされる水の満たされたチャネル内の超音波の共振モードから生ずる。超音波振動の周波数を調節することにより、懸濁されている物体をチャネルの壁からチャネル中央の振動圧力ノードの方向に押しやる半波長共振モードを発生させることができる。これまでに二次元事前整列チャネルより整列させられており、壁の近傍に存在するこれらの物体は、チャネルの中央に存在する中央振動圧力最小地点の方向へ移動する。
e)入口(図6のQ1およびQ2)および出口Q3およびQ4における体積流量を調節し、処理時間を犠牲にして移動距離(w2)を最大にすること。細胞および/または粒子が中央出口(13)に到達するためにより長い移動距離を強いることにより、その出口において誤識別される細胞および/または粒子の個数が減少する。Q4に対比してQ3を低減することにより、中央出口の流体力学的開口部(w3)が狭くなり、かつ(w2)の増大をもたらす。同様に、Q2に対比してQ1を低減することは、(w1)を低減する。選択度の向上は、ある有限の体積の試料の処理時間(それはQ1に関係する)および十分に安定した流れを作成する外部流体工学装置の能力(この能力はQ3に関連するQ4の擾乱に関係する)に関する要求との釣り合いを維持しなければならない。
本発明は、第2の態様において、以下のステップを含む方法に関する:
a)懸濁液(51)の容器中の静水圧p1を高めてチャネル入口(11)における圧力をその他の流体接続部(12、13、14、および71)より高くすることにより、懸濁液(51)を管(55)経由で少なくとも1つの事前整列チャネル(15)の中に押しやるステップ。前記圧力差により、チャネル中に層流が生ずる。この流れは、1μL/分から2mL/分まで変化し得る。高い圧力は、注射器ポンプ、蠕動ポンプを使用することにより、または流体の容器が置かれている密閉チャンバ内のガス圧を調節することにより生成することができる。
b)細胞および/または粒子の懸濁液を事前整列チャネル(11)の中に押しやり、前記懸濁液中の懸濁された細胞および/または粒子に、前記事前整列チャネルに垂直な方向に向けた二次元音響力ポテンシャルを加えるステップ(図7の差し込み図d)。これにより粒子のすべてが1点に事前整列され、同時に流れのxy平面および横断面のz平面において中央に集められる(図7の差し込み図e)。前述の流速およびチャネルのサイズのときに支配的な層状の流れプロフィールは、事前整列後に前記点において収束された細胞および/または粒子を含んでいる。
c)懸濁液中の事前整列された前記細胞および/または粒子をチャネルの中に押しやり(このチャネルは、幅w3=375μm、高さh2=150μmとすることができる)、(12)から層状主緩衝流を注入しつつ、全流量(事前整列流量+主緩衝流量)を十分に低く保ってチャネル中の層状流れ形態を維持し、それにより事前整列された細胞および/または粒子の流れを前記第2チャネルの側壁に沿って層流化するステップ(図7の差し込み図e)。前記のチャネルは、f=2MHzの共振周波数で設計することができる。1500m/sの規定懸濁液中音速に対して、音響波長λ=c/f=750μmとなり、したがって矩形チャネル断面(c−c’)は、幅(y)方向の半波長定在波のみサポートすることができる。
(d)細胞および/または粒子の前記の事前整列された流れに、前記第2チャネル(c−c’)に垂直な方向に向けられた一次元音響力ポテンシャルを加えることより、これらの物体のすべてをy平面に沿って流れの横断面中の一点に向かって移動させるステップ(図7の差し込み図f)。二次元事前整列により前もって整列され、現在側壁近傍に存在する細胞および/または粒子の向かう先の点は、前述したチャネル幅w3および規定音速における音響共振周波数により決定されるチャネルの中央における中央振動圧力最小点である。第2チャネルの中央に向かう粒子相互間の移動速度の差は、粒子の材料的特性、すなわち、サイズ、密度および音速の差異により決定される。したがって、一定の音響振幅および緩衝条件の下で、チャネル中の細胞および/または粒子の横方向位置(図7の差し込み図fおよびi)は、細胞および/または粒子がシステムを出て行く出口を(13)、(14)、(71)のいずれかに決定する。よって出口の個数、流速および音響的効果を調節することにより、層流の一部を特定の出口に向かわせることが可能になる。これは、前述した音響的特性およびサイズなどによって一定の細胞および/または粒子の抽出を区別することを可能にする。
e)流れを2つ以上のチャネルに分割することにより前記第2チャネルから、同一のサイズおよび/または質量密度および/または圧縮性をもつ細胞および/または粒子を収集するステップ。
別の態様において、本発明は、懸濁液中に存在する異なる種類の細胞および/または粒子の混合物から細胞および/または粒子のサブグループを分離するシステムに関し、このシステムは、以下を含む:
i)2つの入口(11、12)および少なくとも2つの出口(13,14)ならびに少なくとも1つの第1チャネルをもつマイクロチップ。
ii)圧力を加える手段であって、前記圧力は、前記懸濁液を入口(11)の中および少なくとも1つの事前整列チャネル(15)の中に押しやる手段、
iii)二次元音響力(15)を与える手段、
iv)前記チャネル(12)に無粒子溶液を注入する手段
v)一次元音響力(16)を与える手段、および
vi)少なくとも2つの出口(13、14)から同一のサイズおよび/または質量密度および/または圧縮性をもつ物体を収集する手段。
マイクロチャネル構造および入口と出口の穴は、厚さ350μmの<100>シリコン・ウエハーにKOHエッチングされ、40mm×3mmのサイズに切断された(32)。ホウケイ酸塩ガラス片(31)(40mm×3mm×1mm)を陽極接合してチャネルを密閉した。入口および出口は、チップの裏側に接着されて外部流体装置の管に接続するシリコン製の管(42)部品を含んでいる。
試料準備。5μmおよび7μmのポリスチレン・ビーズの混合物(約5mg mL−1)をPBS中のトリトンX100の溶液(0.01%)に加えた。
細胞培養および正常血液提供者。ヒト前立腺ガン細胞株DU145をAmerican Type Tissue Collection(ATTC)から入手し、ATTCの推奨に従って培養した。血液は、Lund University Hospital,(Lund,Sweden)の血液バンクの健康なボランティアから入手した。
Claims (9)
- 懸濁液中の異なる種類の細胞および/または粒子の混合物から細胞および/または粒子のサブグループを分離するためのマイクロスケール方法において、以下のステップ:
i)懸濁液に圧力を加えるステップであって、前記圧力は、前記懸濁液を微小流体チップ上に存在する1つの入口(11)の中および少なくとも1つの事前整列チャネルの中に押しやり、前記事前整列チャネルが、床、天井、および両壁を有する、ステップと、
ii)前記懸濁液に、前記事前整列チャネル(15)の長手方向に垂直に向けられた二次元音響力を加えるステップと、
iii)前記細胞および/または粒子の前記混合物と第2入口(12)経由の無細胞緩衝溶液とを、同時に、少なくとも1つの分離チャネルへ注入するステップであって、細胞および/または粒子の前記混合物は、前記無細胞緩衝溶液によって前記分離チャネルの壁方向に押しやられるステップと、
iv)前記細胞および/または粒子に、前記分離チャネル(16)の長手方向に垂直に向けられた一次元音響力を加えるステップと、
v)前記微小流体チップ上に存在する前記分離チャネルから同一のサイズおよび/または質量密度および/または圧縮性をもつ細胞および/または粒子を少なくとも2つの出口(13、14)経由で収集するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法において、ステップii)における前記二次元音響力が互いに垂直な1/2波長定在波および1波長定在波から構成されることを特徴とする方法。
- 請求項1または2に記載の方法において、ステップiv)における前記一次元音響力が1/2波長定在波から構成されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の方法において、前記二次元音響力が1〜10MHzの周波数により引き起こされることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法において、前記方法が一定温度に維持されることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法において、チャネルの高さまたは幅が75um〜800umであることを特徴とする方法。
- 請求項1乃至6の何れか1項に記載の方法において、前記細胞および/または粒子が1〜50μmのサイズをもつことを特徴とする方法。
- 請求項1乃至7の何れか1項に記載の方法において、前記細胞がガン細胞であり、かつ、前記懸濁液が血液であることを特徴とする方法。
- 懸濁液中の異なる種類の細胞および/または粒子の混合物から細胞および/または粒子のサブグループを分離するための微小システムにおいて:
i)床、天井、および両壁を有する事前整列チャネル(15)および少なくとも1つの分離チャネル(16)をもつマイクロチップであって、少なくとも2つの入口(11、12)と、少なくとも2つの出口(13、14)を有するマイクロチップと、
ii)圧力を与える手段であって、前記圧力は、前記懸濁液を前記第1入口(11)の中に押しやる手段と、
iii)二次元音響力を与える手段であって、前記二次元音響力は、前記事前整列チャネル(15)に垂直な方向に向けられる手段と、
iv)無細胞緩衝液を前記第2入口(12)に注入する手段と、
v)一次元音響力を与える手段であって、前記一次元音響力は、前記分離チャネル(16)に垂直な方向に向けられる手段と、
vi)前記分離チャネル(13、14)から同一のサイズおよび/または質量密度および/または圧縮性をもつ細胞および/または粒子を収集する手段と
を含み、細胞および/または粒子の前記混合物は、前記無細胞緩衝溶液によって前記分離チャネルの壁方向に押しやられることを特徴とする微小システム。
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