JP6192244B2 - 改良されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物 - Google Patents
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Description
a)化合物Aの安定した固体非晶質分散体の調製、
b)最終生成物中10−70%の薬物負荷、
c)非晶質固体分散体が高薬物負荷で安定している(例えば70%)一方、最適曝露を達成するための最適な薬物負荷は10−50%であること、
d)30%から99%のレベルでのヒプロメロースアセテートスクシネート、ポビドン及びコポピドン等のポリマーの使用。
化合物A、その合成方法、及び該化合物を含有する従来の薬学的製剤は、国際公開第2011/098398号に記載されている。この特許出願は、熱力学的に安定した形態の化合物及び分子の作用機序を作製するための方法を記載する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC 2910、E5)
・ヒドロキシプロピルセルロース HPC LF
・ポビドン K30(PVP K30)
・コポビドン(PVP VA 64)
・Eudragit EPO(ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートに基づく陽イオン性コポリマー)
・Soluplus
・HPMCAS、LF
・ポビドン 12 PF(PVP 12 PF)
・ポビドン 17 PF(PVP 17 PF)
・ポビドン K25(PVP K25)
・ポビドン K30(PVP K30)
・ポビドン K90(PVP K90)
・コポビドン(PVP VA 64)
・Eudragit EPO(ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートに基づく陽イオン性コポリマー)
・Soluplus
・HPMCAS、LF
により表すことができる。
以下は、化合物の結晶形態又は塩形態を有する多種多様な製剤手法の詳細(実施例1)である。表1は、それらの製剤手法で得られた相対的なバイオアベイラビリティを説明する。
結晶性製剤を以下の通り製造した。
2%のヒドロキシプロピルセルロース、0.15%のポリソルベート80、0.09%のメチルパラベン及び0.01%のプロピルパラベンからなる水ベースのビヒクル中に結晶性化合物Aを分散させることにより、結晶性懸濁液を調製した。<10μm(d0.5)の中間的な粒子サイズを達成するために、懸濁液を粉砕した。
塩スクリーニングは、化合物Aのいくつかの潜在的な塩を同定した(以下の表3を参照のこと)。それらの中でも、メグルミンは最も改善された水溶解度を有する有望な塩であったため、ポロキサマー188、クロスポビドン、コロイド状シリカ及びステアリン酸マグネシウムを含む顆粒としての化合物Aメグルミン塩を含有するカプセル中の固体投与形態についての動物薬物動態研究において試験された。バイオアベイラビリティ(曝露)は改善されなかった(図3)。
化合物Aの非晶質固体分散体は、化合物の結晶形態又は塩形態よりも有意に高いバイオアベイラビリティを呈することを発見した。
ドキュセートナトリウムの有無にかかわらず、熱溶融押出機を使用して、120℃から180℃で、30%から50%の薬物負荷で、化合物A、コポビドン(若しくはSoluPlus(登録商標)、HPMCAS)を溶かした。コポビドンを含む粉砕された押出物を、以下の組成物:30%の化合物A、68.75%のコポビドン、1%のドキュセートナトリウム、及び0.25%のコロイド状二酸化ケイ素を用いて動物中で試験した。最終的に構成された投与懸濁液濃度は、1mg/mLの化合物Aであった。
薬物及びポリマー(HPMCAS又はEugragit L100)を室温で撹拌することによりジメチルアセトアミド(DMA)中に溶解させた。次いで、低温の、温度管理した抗溶媒水媒体(希釈HCl、約pH3.0、1℃から10℃の温度)に、濾過の有無にかかわらず、溶液を添加し、これにより薬物をポリマーと急速共沈させた。冷酸性水及び冷水で頻繁に洗浄して残留DMAを抽出し、続いて洗浄した沈殿物と湿った沈殿物を分離させ、沈殿物を乾燥させた。乾燥粉末は、いわゆる、投与懸濁液又は錠剤に対する更なる処理の対象となるMBPである。以下の製剤はすべて、非晶質XRDパターンを示した(図1)。
非晶質固形分散体(MBP)としての化合物A、30%の化合物Aと70%のEudragit L 100ポリマーを含有する構成に関する粉末。最終投与濃度は、2重量%のヒドロキシプロピルセルロース、0.1%のポリソルベート80及び0.09%のメチルパラベン及び0.01%のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中6mg/mLの化合物Aと同等である
(図2)。
30%の薬物負荷と70%のHPMC−ASポリマーでの共沈(MBP)による、非晶質固体分散体としての化合物A。最終構成投与懸濁液濃度は、2重量%のヒドロキシプロピルセルロース、0.1%のポリソルベート80及び0.09%のメチルパラベン及び0.01%のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中1mg/mLの化合物Aであった。
50%の化合物Aと50%のHPMC−ASポリマーを含有する、非晶質固体分散体としての化合物A。次いで、2重量%のヒドロキシプロピルセルロース、0.1%のポリソルベート80及び0.09%のメチルパラベン及び0.01%のプロピルパラベンを含有する水性ビヒクル中1mg/mLの化合物Aの濃度の投与懸濁液となるように、MBPを構成した(図3)。
非晶質固形分散体(MBP)としての化合物A、70%の化合物Aと30%のHPMC−AS100ポリマーを含有する構成に関する粉末。構成時の懸濁液濃度は4mg/mLであった。
50%の化合物A及び50%のHPMC−ASを含有する化合物Aの非晶質MBP固体分散体を更に処理して錠剤にした。組成物は、92.8%の非晶質固体分散体(MBP)としての化合物A並びに5%のクロスカルメロースナトリウム、1.5%のコロイド状二酸化ケイ素及び0.7%のステアリン酸マグネシウムであった。
30%の化合物A及び70%のHPMC−ASを含有する化合物Aの非晶質固体分散体を更に処理して錠剤にした。錠剤は、94%の非晶質固体分散体(MBP)としての化合物A(30%の化合物Aと70%のHPMC−AS)並びに3.7%のクロスカルメロースナトリウム、1.2%のコロイド状二酸化ケイ素、0.5%のヒドロキシプロピルセルロース及び0.6%のステアリン酸マグネシウムから構成された。
50%の化合物A及び50%のHPMC−ASを含有する化合物Aの非晶質固体分散体MBPを更に処理して錠剤にした。錠剤は、80%の非晶質固体分散体としてのMBP(50%の化合物Aと50%のHPMC−AS)、並びに7%のクロスカルメロースナトリウム、6.8%のマンニトール、4%のクロスポビドン、1.5%のコロイド状二酸化ケイ素及び0.7%のステアリン酸マグネシウムから構成された。次いで、従来の水性フィルムコーティング混合物で錠剤粒をコーティングしてもよい。
およそ5mgのMBPとしての化合物Aを20mLの37℃のバイオ関連の流体(空腹時人工腸液及び食餌人工腸液)中に置き、0.2μmフィルターを通じて経時的に濾過した。次いで、濾液をHPLCで分析した。
(図4)
X線粉末回折(XRPD)において示すように、25℃/60%RHでの6ヶ月間の保管後及び40℃/75%RHでの6ヶ月間の保管後に、MBPは非晶質のままであった。(図5)
示差走査熱量測定(DSC)加熱サイクル法を使用して、非晶質MBP固体分散体を同一の成分の物理的混合物と比較することにより、MBPは非晶質のままであるのに対し、物理的混合物は結晶化することを示した。
(図6)
FTIR(フーリエ変換赤外)分光法は、MBP中の薬物とポリマーは分子的に分散され、高い安定性を提供し、結晶化しにくいことを説明した(図7)。他方、物理的混合物中の非晶質APIは分子的に分散されず、そのため結晶化しやすい。従って、均一な分子分散体は、高い薬物負荷においてさえも優れた安定性を示す主要因である。
錠剤は、400mgの化合物A(遊離塩基)と同等の、化合物Aとコポビドン(PVP VA 64)の800mgの噴霧乾燥粉末(SDP)を含有する。
1)化合物A(50重量%の噴霧乾燥粉末)とコポビドン(50重量%の噴霧乾燥粉末)をアセトン中に溶解させ、5重量%の固体濃度を得た。
STOE STADI P回折計(Cu K アルファ照射、一次モノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲3°から42°の2シータ、およそ30分間の合計測定時間)を用いて、X線回折パターンを透過幾何学における周囲条件で記録した。物質を更に処理する(例えばすり潰すか又はふるいにかける)ことなく、試料を調製し、分析した(図8a及び8b)。
1)マイクロ沈殿(50%の化合物AとHPMCASを含むMBP)及び2)噴霧乾燥(50%の化合物AとPVP VA 64、実施例16)により得られた固体分散体を含むフィルムコーティングされた錠剤としての化合物Aの二つの製剤で、インビトロの溶解試験を実施した。使用した培地は0.01モル(0.01N)塩酸(HCl)であり、絶食状態の胃及び空腹時人工腸液(FaSSIF)をシミュレーションし、絶食状態の小腸をシミュレーションした。正確な手順は以下の表7に要約する。
0.01N HCl(1L)
500mlの蒸留水でプレフィルした1000ml容量のフラスコ中で発煙HCL37%を計量(0.83ml)し、1000mlまで満たす。よく混合し、使用前に室温に冷却する。
工程1
バッファーを調製するため、1.260gのNaOH(ペレット)、13.410gの二水和NaH2PO4及び18.558gのNaClを約2.700Lの精製水に溶解する。1NのNaOH又は1NのHClのいずれかを用いてpHを6.5に調整する。室温で精製水を用いて容積(3.000L)にする。
約1.5Lのバッファーに6.720gのSIF Powder Originalを添加する。粉末が完全に溶解するまで撹拌する。室温でバッファーを含む容積(3.000L)にする。
Claims (9)
- 固体分散体中請求項1に記載の化合物Aの重量の固体分散体中安定化ポリマーの重量に対する比が5:95から70:30である、請求項1に記載の固体分散体。
- 固体分散体中の化合物Aの重量の固体分散体中の安定化ポリマーに対する重量の比が好ましくは30:70から50:50である、請求項1に記載の固体分散体。
- 固体分散体が、化合物A及びコポビドンを含む溶液の噴霧乾燥により得られる、請求項3に記載の固体分散体。
- 固体分散体が、化合物A及びヒプロメロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を含む溶液のマイクロ沈殿により得られる、請求項3に記載の固体分散体。
- 請求項2から5のいずれか一項に記載の固体分散体並びに崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、流動促進剤及びフィルムコートからなる群より選択される一般に使用される薬学的成分を含む単位用量固形製剤。
- 非晶質固体分散体としての請求項2から5のいずれか一項に記載のおよそ80%の固体分散体、並びに約7%のクロスカルメロースナトリウム、約6.8%のマンニトール、約4%のクロスポビドン、約1.5%のコロイド状二酸化ケイ素及び約0.7%のステアリン酸マグネシウムを含み、次いでカプセル化されるか又は圧縮されて、錠剤としてコーティングされる、請求項6に記載の単位用量固形製剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される追加のアジュバントを含有する、薬学的調製物。
- がん、特にAML又は前立腺がんの治療のための医薬としての使用のための請求項1から5のいずれか一項に記載の固体分散体。
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