JP6177379B2 - 自閉症のプロバイオティック療法 - Google Patents
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Description
本願は、２０１０年１０月７日に出願された仮特許出願第６１／３９１，００４号及び２０１１年４月７日に出願された仮特許出願第６１／４７２，９６３号の利益を請求し、参照によりこれら両出願の全体を本明細書に援用する。
本発明は、プロバイオティック及びプロバイオティックに基づく組成物並びにそれらの使用方法に関する。より具体的には、自閉症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、及び／又は、不安のような関連症状を伴う状態に悩まされる個体の精神行動を改善するための、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）又は関連細菌の使用に関する。
自閉症スペクトラム障害（ＡＤＳ）は、反復性／常同性行動並びにコミュニケーション及び社会交流の欠如によって特徴付けられる複合神経発達障害である。最近の研究は、自閉症の個体における著しい神経及び末梢免疫調節異常を強調する。更に、ＡＳＤ児童の有意な部分集合は、腸管透過性の増加及び腸管細菌叢の構成の変化等の消化管（ＧＩ）合併症を示す。その上、抗生物質療法及び食事制限は、幾人かのＡＳＤ児童において行動症状を改善することが報告されている（２０１０年Ｂｕｉｅらにより報告）。
一実施形態では、治療を必要とする個体を特定する工程と、バクテロイデス属の範囲内の細菌を含む組成物を該個体に提供する工程と、を具え、それにより、該個体が行動遂行の改善を示す、個体の行動遂行を改善する方法を提供する。
段落［０００５］の実施形態では、前記治療を必要とする個体が、不安症、自閉症、ＡＳＤ、又はＡＳＤの幾つかの症状を伴う精神状態に悩まされる。
段落［０００５］の別の実施形態では、前記細菌が、Ｂ．フラジリス、Ｂ．シータイオタオミクロン（バクテロイデス・シータイオタオミクロン、以下Ｂ．シータと称する）、Ｂ．ブルガータス及びＢ．フェーカリスからなる群より選択される。
段落［０００５］の更に別の実施形態では、前記細菌が、バクテロイデス属の範囲内の幾つかの異なる構成種の混合物である。
別の実施形態では、バクテロイデス属の範囲内の細菌を含み、それにより、個体が行動遂行の改善を示す、行動遂行を改善するためのプロバイオティック組成物を提供する。
更に別の実施形態では、バクテロイデス属の範囲内の細菌を含み、それにより、個体が行動遂行の改善を示す、個体の行動遂行を改善するための機能性食品を提供する。
別の実施形態では、バクテロイデス属の範囲内の細菌と、医薬として許容される担体とを含み、それにより、行動遂行を改善する、医薬組成物を提供する。
段落［００１１］の別の実施形態では、前記医薬組成物が、行動遂行を治療するのに用いられる別の医薬又は化合物を更に含み、該医薬又は該化合物が他のいかなる細菌も含まない。
「有効用量」という用語は、個体における行動障害／異常／症状の低減、阻害又は予防をもたらす量である。これを達成するのに必要なＢ．フラジリス又は他のプロバイオティックの量は、当業者によって決定することができる。
本明細書中で用いる「個体」という用語は、動物に限定しないが、特に高等動物等、特に哺乳動物のような脊椎動物等、特に人間等の、炎症が起こり得る１の生物学上の生物を包含する。
本明細書で用いる「状態／障害／症状」又は「行動異常」という用語は、限定しないが、不安症、自閉症、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、結節性硬化症、強迫性障害、注意欠陥障害又は統合失調症のような、精神障害を有する個体によって発現される症状を意味する。上記症状は、それらの幾つかがＭＩＡ産仔によって示される。
「治療を必要とする個体」という用語は、１若しくは２以上の上述する行動障害／症状を発現するか又はそれに悩まされる人を意味する。適切な適格者は、標準行動実験プロトコル／ガイドラインを用いて、そのような治療を必要とする個体を同定することができる。また、同じ行動実験プロトコル／ガイドラインを用いて、個体の障害／症状に対する改善が存在するか否かを決定することができ；また、治療を必要とする個体に与えるＢ．フラジリス細胞の最有効用量を決定することもできる。
本明細書で用いる「行動遂行の改善」という用語は、個体によって発現される１又は２以上の上記行動障害／症状／異常の重症度又は頻度における、あらゆる程度の、予防又は低減を意味する。この改善は、治療を受けている個体自体によって、又は他者（医療関係者又はその他）によって、観察される。
本明細書で用いる「治療（療法）」という用語は、上述の状態／症状に対処する医療的（医師によって指図される）又は医学的に認可されていない（すなわち、限定しないが、ビタミン類、ハーブ類；サプリメント類；プロバイオティクス等を含む非処方箋薬）ケアの一部である、あらゆる活動を指す。
本明細書で用いる「予防」という用語は、後にこれら行動症状を発現する個体の負担を低減する、あらゆる活動を指す。これは、一次予防段階、二次予防段階及び三次予防段階で行われ、（ａ）一次予防は、該症状／障害／状態の進展を回避する；（ｂ）二次予防活動は、該状態／障害／症状の治療の初期段階向けであり、これにより、介入の機会を増やして、該状態／障害／症状の進行及び症状の発生を予防する；（ｃ）三次予防は、機能を回復すること及びいずれかの状態／障害／症状又は関連する合併症を低減することによって、既に確立した状態／障害／症状の悪影響を低減する。
医薬として許容される、すなわち、適切な担体は、限定しないが、経口投与若しくは注射のような選択した適用様式に適する有機又は無機の固体又は液体の賦形剤とすることができ、また通常の医薬製剤の形態で投与することができる。かかる製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固体、及び溶液、エマルション、懸濁液等のような液体を包含する。前記担体としては、デンプン、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デキストリン、セルロース、パラフィン、脂肪酸グリセリド、水、アルコール、アラビアゴム等が挙げられる。必要に応じて、助剤、安定剤、乳化剤、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整・制御剤、等張剤、及びその他の通常の添加剤を加えてもよい。
医薬として許容される、すなわち、適切な担体は、障害がある状況の消化管にとって有益であることが既知の他の化合物（例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン若しくは亜鉛のような抗酸化剤）、又は食品組成物を適当に含んでもよい。食物組成物は、限定しないが、ミルク、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、ミルクに基づく発酵製品、アイスクリーム、発酵させた穀物に基づく製品、ミルクに基づく粉末、調整粉乳、錠剤、液状細菌懸濁液、乾燥経口サプリメント、又は湿潤経口サプリメントとすることができる。
本明細書で用いる「機能性食品」という用語は、健康上の利益を提供する食料品（強化食品又は栄養補助食品のような）を意味する。機能性食品は、医薬品と同じ検査及び規制を行われない。
本明細書で用いる「プロバイオティック」という用語は、適切な量で投与した場合、宿主に健康上の利益を与える、生きた微生物を意味する。プロバイオティックは、食物及び栄養補助食品（例えば、限定しないが、カプセル、錠剤及び粉末）で利用可能であり得る。プロバイオティックを含有する食物の例は、ヨーグルト、発酵乳、非発酵乳、味噌、テンペ、幾種かのジュース、及び大豆飲料である。
本明細書で用いる「抽出物」という用語は、限定しないが、沈殿、遠心分離、濾過、カラムクロマトグラフィー及び界面活性剤溶解等の当業者に既知の様々な化学的、免疫学的、生化学的若しくは物理的手法を用いてＢ．フラジリス若しくは関連種から得られる、不溶性物質又は可溶性物質を指す。
本明細書で用いる「全細胞溶解液」という用語は、界面活性剤又は他の化学的若しくは物理的手法を用いて、Ｂ．フラジリス又は関連種を溶解させた場合に得られる画分を指す。
「天然（の）」という用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞、細菌細胞／株等のような生物材料に関連して用いる場合、自然界に見出され人間によって操作されていない材料を指す。
「単離（した、された）」という用語は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞、細菌細胞／株等のような生物材料に関連して用いる場合、これら材料が天然に存在しない及び／又は天然材料に認められる特徴と比較して著しく異なる若しくは区別可能な特徴を有する、単離又は精製された上記材料を指す。
本明細書で用いる「非変性」という用語は、細菌を媒体中で凍結させ、次いで凍結乾燥プロセスを行った場合を指す。かかる非変性細菌を、他の物質／化合物／担体／添加剤と混合して、行動の改善を必要とする個体に丸薬、錠剤又は液剤の形態で与えることができる。また、非変性細菌を食物（クッキー、ヨーグルト、ミルク等）中に混合することもできる。
「行動障害／症状を治療するのに用いられる他の通常の医薬又は化合物」に関連して本明細書で用いる「通常の医薬又は化合物」という用語は、当業者（限定しないが、医師を含む）が上述の「状態／障害／症状」若しくは「行動異常」を治療するのに通常用いられる医薬又は化合物を指す。
「Ｂ．フラジリス及び関連種」に関連して本明細書で用いる「関連」という用語は、本発明に関して検査されるもののような行動に対して有益な効果を有することが示された、バクテロイデス属（又は別の属）に属する他の種を指す。
Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ研究室は、自閉症について構成妥当性及び表面妥当性の双方を有するマウスモデルであるＭＩＡ（母児免疫活性化）を開発した（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ(２０１１年）の文献で報告。このことは、妊娠期間の間のウイルス又は細菌感染が産仔のＡＳＤのリスクを増加させる（Ａｔｌａｄｏｔｔｉｒら、２０１０年）という疫学的証拠に基づく。この動物モデルでは、妊娠中期に呼吸器感染症にかかったか又は二重鎖ＲＮＡウイルス模倣体であるポリ(Ｉ：Ｃ)を投与された妊娠マウスが、反復性／強迫性行動の顕著な症状並びに社会交流及びコミュニケーションの欠如を含む一連の異常行動を伴った仔を産んだ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、２０１１年）。更に、ＭＩＡ産仔は、ＡＳＤに共通する特異的な神経病理である、プルキンエ細胞の空間的に限定された欠如を提示する（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、２０１１年）。最近、Ｓａｒｋｉｓ Ｍａｚｍａｎｉａｎ研究室とＰａｕｌ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ研究室との間の共同研究で、ＭＩＡ産仔が免疫系及び消化管において異常性を示すことが発見された。最も重要なことは、ＡＳＤ様行動症状の幾つかが、ＭＩＡ産仔の細菌叢を操作することによって矯正又は予防できることである。この治療法は、幾つかのＧＩ及び全身炎症性疾患におけるＢ．フラジリス治療の有効性を示すＭａｚｍａｎｉａｎのグループによる先の研究（Ｒｏｕｎｄら、２００９年、２０１０年）に基づく。
［実験１：Ｂ．フラジリスの定着は、ＭＩＡ産仔及びコントロール産仔双方において不安を低下させる］
オープンフィールド試験は、軽度のストレス性条件下での不安の検査であり、ＡＳＤ罹患個体は、かかる状況下で不安の上昇を示す。産仔をオープンフィールドで試験して、不安行動に対するＢ．フラジリス及び幾つかの他の細菌種の効果を測定した。妊娠マウスの群（ｎ＞３）を、Ｅ１２．５に、ポリ(Ｉ：Ｃ)で処置してＭＩＡを誘導するか、又は生理食塩水で処置してコントロールとした（Ｓｍｉｔｈら、２００７年）。離乳直後、産仔に、示した細菌の１種を１週間定着させる（食物で与えて）か、又は定着させなかった。マウスを明るく照らした開放箱に入れて、ビデオカメラにより活動を記録し、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎソフトウエア（Ｎｏｌｄｕｓ）を用いて分析した。活動領域の中央に進入した回数と、活動領域の中央で過ごした時間とを測定した。予想したとおり、ＭＩＡ産仔は、コントロール産仔と比較して、オープンフィールドの中央でより短い時間を過ごし、より少ない頻度でそこに進入して、不安の増加を示した（図１）。Ｂ．フラジリス及び他のバクテロイデス種での処置は、ＭＩＡ産仔の異常行動を予防し、このプロバイオティック処置が、ＡＳＤモデルマウスだけでなく正常動物においても不安を低下させることを示す。対照的に、非バクテロイデス種であるＥ．フェーカリスは、ＭＩＡ産仔の不安を予防できない。このように、試験した細菌種の中で特異性が存在する（前述の相違は、ｐ＜０．０５及び０．０１で有意である）。
オープンフィールド試験は、軽度のストレス性条件下での不安の検査であり、ＡＳＤ罹患個体は、かかる状況下で不安の上昇を示す。産仔をオープンフィールドで試験して、不安行動に対するＢ．フラジリス及び幾つかの他の細菌種の効果を測定した。妊娠マウスの群（ｎ＞３）を、Ｅ１２．５に、ポリ(Ｉ：Ｃ)で処置してＭＩＡを誘導するか、又は生理食塩水で処置してコントロールとした（Ｓｍｉｔｈら、２００７年）。離乳直後、産仔に、示した細菌の１種を１週間定着させる（食物で与えて）か、又は定着させなかった。マウスを明るく照らした開放箱に入れて、ビデオカメラにより活動を記録し、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎソフトウエア（Ｎｏｌｄｕｓ）を用いて分析した。活動領域の中央に進入した回数と、活動領域の中央で過ごした時間とを測定した。予想したとおり、ＭＩＡ産仔は、コントロール産仔と比較して、オープンフィールドの中央でより短い時間を過ごし、より少ない頻度でそこに進入して、不安の増加を示した（図１）。Ｂ．フラジリス及び他のバクテロイデス種での処置は、ＭＩＡ産仔の異常行動を予防し、このプロバイオティック処置が、ＡＳＤモデルマウスだけでなく正常動物においても不安を低下させることを示す。対照的に、非バクテロイデス種であるＥ．フェーカリスは、ＭＩＡ産仔の不安を予防できない。このように、試験した細菌種の中で特異性が存在する（前述の相違は、ｐ＜０．０５及び０．０１で有意である）。
［実験２：ＭＩＡ産仔の消化管は、病原性を示す］
ＭＩＡ産仔の成体及びコントロール産仔の成体の結腸を組織検査用に調製し、Ｈ＆Ｍ（ヘマトキシリン−エオシン）で染色した。図２に図示するように、ＭＩＡ産仔において非常に著しい細胞浸潤が存在した。このことは、試験した５匹のＭＩＡマウスのうち４匹で認められた。対照的に、５匹のコントロールマウスのうち１匹のみでこの種の浸潤が認められた。結腸を浸潤する細胞の同定については、研究中である。
ＭＩＡ産仔の成体及びコントロール産仔の成体の結腸を組織検査用に調製し、Ｈ＆Ｍ（ヘマトキシリン−エオシン）で染色した。図２に図示するように、ＭＩＡ産仔において非常に著しい細胞浸潤が存在した。このことは、試験した５匹のＭＩＡマウスのうち４匹で認められた。対照的に、５匹のコントロールマウスのうち１匹のみでこの種の浸潤が認められた。結腸を浸潤する細胞の同定については、研究中である。
［実験３：ＭＩＡ母の産仔由来の消化管付随腸間膜リンパ節のリンパ球は、刺激に対してサイトカイン放出の上昇を示す］
消化管に関連したリンパ球の活性化状態を評価するため、コントロール母の産仔の成体と、ポリ(Ｉ：Ｃ)で処置したＭＩＡ母の産仔と、ＩＬ−６で処置したＭＩＡ母の産仔とから、腸間膜リンパ節を切断した。ＣＤ４＋細胞を単離して、ＰＭＡ及びイオノマイシンを含む培地中で処置した。上清をＬＩ−６（図示せず）及びＩＬ−７（図３）についてアッセイした。アッセイした両日とも、ＭＩＡ産仔由来のリンパ球は、コントロールよりも高いサイトカイン放出を示す。
消化管に関連したリンパ球の活性化状態を評価するため、コントロール母の産仔の成体と、ポリ(Ｉ：Ｃ)で処置したＭＩＡ母の産仔と、ＩＬ−６で処置したＭＩＡ母の産仔とから、腸間膜リンパ節を切断した。ＣＤ４＋細胞を単離して、ＰＭＡ及びイオノマイシンを含む培地中で処置した。上清をＬＩ−６（図示せず）及びＩＬ−７（図３）についてアッセイした。アッセイした両日とも、ＭＩＡ産仔由来のリンパ球は、コントロールよりも高いサイトカイン放出を示す。
［実験４：大理石埋め試験］
げっ歯類における常同的な反復性／強迫性行動をアッセイするのに用いる試験の一つが、大理石埋め試験である。動物を、床敷の上に配置した一組の大理石と共にケージに入れる。所定の時間で埋められた大理石の数を測定して、この反復性行動を定量化する。我々は、ＭＩＡ産仔がコントロールよりもずっと多くの大理石を埋めることを見出した（図４、生理食塩水対ポリ(Ｉ：Ｃ)）。注目すべきは、Ｂ．フラジリス又は他のバクテロイデス種で処置したＭＩＡ産仔が、このＡＳＤ様症状を示さないことである（図４）。更に、オープンフィールド試験におけるように、非バクテロイデス種であるＥ．フーカリスでの処置は、ＭＩＡ産仔の不安症を予防しない（前述の相違は、ｐ＜０．０５で有意である）。
げっ歯類における常同的な反復性／強迫性行動をアッセイするのに用いる試験の一つが、大理石埋め試験である。動物を、床敷の上に配置した一組の大理石と共にケージに入れる。所定の時間で埋められた大理石の数を測定して、この反復性行動を定量化する。我々は、ＭＩＡ産仔がコントロールよりもずっと多くの大理石を埋めることを見出した（図４、生理食塩水対ポリ(Ｉ：Ｃ)）。注目すべきは、Ｂ．フラジリス又は他のバクテロイデス種で処置したＭＩＡ産仔が、このＡＳＤ様症状を示さないことである（図４）。更に、オープンフィールド試験におけるように、非バクテロイデス種であるＥ．フーカリスでの処置は、ＭＩＡ産仔の不安症を予防しない（前述の相違は、ｐ＜０．０５で有意である）。
［実験５：上皮バリア機能の回復］
バクテロイデス種はＭＩＡ産仔の行動のＡＳＤ様異常性を予防することができ、これら産仔は腸管病原性を示すことから、プロバイオティックが腸管症状も予防するかどうかという問いは、興味深かった。腸管上皮バリア機能は、通常は有意な量でバリアを通して漏出しないような充分大きな標識デキストランをマウスに経管投与することによって検査することができる。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を経管投与することなどによってバリア機能が損なわれた場合、標識デキストランプローブは血液循環内に漏出する（図５）。このことは、ＡＳＤ児童の大きな部分集合で見出される症状である「漏出腸」の陽性コントロールである。重要なことは、ＭＩＡ産仔の成体も非常に著しいレベルの漏出腸を提示し、これは、全ての試験したバクテロイデス種による離乳後処置によって予防することができるが、非バクテロイデスであるＥ．フーカリスでは予防できないことである（図５）。このように、消化管におけるプロバイオティック療法の有効性は、行動療法の特異性と一致する。
バクテロイデス種はＭＩＡ産仔の行動のＡＳＤ様異常性を予防することができ、これら産仔は腸管病原性を示すことから、プロバイオティックが腸管症状も予防するかどうかという問いは、興味深かった。腸管上皮バリア機能は、通常は有意な量でバリアを通して漏出しないような充分大きな標識デキストランをマウスに経管投与することによって検査することができる。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を経管投与することなどによってバリア機能が損なわれた場合、標識デキストランプローブは血液循環内に漏出する（図５）。このことは、ＡＳＤ児童の大きな部分集合で見出される症状である「漏出腸」の陽性コントロールである。重要なことは、ＭＩＡ産仔の成体も非常に著しいレベルの漏出腸を提示し、これは、全ての試験したバクテロイデス種による離乳後処置によって予防することができるが、非バクテロイデスであるＥ．フーカリスでは予防できないことである（図５）。このように、消化管におけるプロバイオティック療法の有効性は、行動療法の特異性と一致する。
ＭＩＡモデルと個別のヒト疾患との間の類似性（ＡＳＤの主要な行動症状及びＡＳＤの神経病理的特徴、並びに統合失調症の行動及び神経病理的特徴を含み、双方は母体感染危険因子を共有する。Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ（２０１１年）の文献で報告）という上記結果を前提として、我々は、治療を必要とする個人にＢ．フラジリス又は関連細菌をカプセル、丸剤、機能性食品、又は他のプロバイオティック形態で与えることができ、その個人が行動遂行の改善の兆候を示すであろうことを予測できた。かかる個人に対する有効用量は、治療を行われる個人自身により又は他者により容易に決定することができる。例えば、その個人自身は、適切量のプロバイオティックの服用で、不安症状が改善したか否かを決定することができる。かかる治療を必要とする個人は、必要に応じて、又は行動異常の発生が起こると予測するとき、例えば、近日にストレスが多くなるであろうと該個人が思うときに予め、前記プロバイオティックを服用することができる。
下記参考文献は、その全体を、参照により本明細書に援用する。
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Claims (21)
- 単一細菌種を含む、神経発達障害を患う個体における１又は２以上の行動異常の低減に用いるための、組成物であって、前記単一細菌種はバクテロイデス属である、組成物。
- 前記１又は２以上の行動異常が、常同性行動、反復性行動、強迫性行動、社会交流の欠如、コミュニケーションの欠如、及び／又は不安行動を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記神経発達障害が、不安症、自閉症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、ＡＳＤの幾つかの症状を伴う精神状態、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、結節性硬化症、強迫性障害、注意欠陥障害、又は統合失調症である、請求項１に記載の組成物。
- 前記バクテロイデス属の細菌種が、Ｂ．フラジリス、Ｂ．シータイオタオミクロン、又はＢ．ブルガータスである、請求項１に記載の組成物。
- 前記個体が、漏出性腸管を呈する、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に、前記個体における漏出性腸管の程度を軽減させるために用いられる、請求項５に記載の組成物。
- 前記１又は２以上の行動異常の低減が、不安の程度を軽減させることを含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記１又は２以上の行動異常の低減が、反復性行動を軽減させることを含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記１又は２以上の行動異常の低減が、標準行動実験によって決定される、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が、プロバイオティック組成物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、機能性食品組成物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記組成物が、医薬として許容される担体を含む医薬組成物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、カプセル剤又は錠剤の形態である、請求項１２に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液体、または食品組成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液体、または食品組成物は、安定剤、抗酸化剤、乳化剤、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整・制御剤、または等張剤をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
- 前記安定剤、抗酸化剤、乳化剤、滑沢剤、結合剤、ｐＨ調整・制御剤、または等張剤が、デンプン、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デキストロース、セルロース、パラフィン、脂肪酸グリセリド、水、アルコール、アラビアゴムのうち１またはそれ以上をさらに含む、前記請求項１５に記載の組成物。
- ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン、または亜鉛のうち１またはそれ以上をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
- ミルク、ヨーグルト、カード、チーズ、非発酵乳、発酵乳、ミルクに基づく発酵製品、アイスクリーム、発酵させた穀物に基づく製品、ミルクに基づく粉末、調整粉乳、味噌、テンペ、大豆飲料錠剤、液状細菌懸濁液、乾燥経口サプリメント、又は湿潤経口サプリメント中に提供される、請求項１〜９に記載の組成物。
- 前記食品組成物が、ミルク、ヨーグルト、カード、チーズ、非発酵乳、発酵乳、ミルクに基づく発酵製品、アイスクリーム、発酵させた穀物に基づく製品、ミルクに基づく粉末、調整粉乳、味噌、テンペ、大豆飲料錠剤、液状細菌懸濁液、乾燥経口サプリメント、又は湿潤経口サプリメントである、請求項１４に記載の組成物。
- 前記食品組成物が、ジュースまたは大豆飲料である、請求項１４に記載の組成物。
- 前記神経発達障害が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である、請求項１に記載の組成物。
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