JP6151676B2 - 可溶性ヒトst−2抗体およびアッセイ法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年4月9日に提出された米国特許仮出願第61/322,578号、および2010年5月18日に提出された米国特許仮出願61/345,837号の優先権を主張し、それらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において、ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(Growth Stimulation-Expressed Gene 2)(ST2)タンパク質に結合する抗体および抗体の抗原結合性断片、これらの抗体および抗体断片を含むキット、ならびにこれらの抗体および抗体断片を用いるアッセイ法について説明する。
ST2はインターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーであり、これには膜貫通性アイソフォーム(ST2L)および可溶性アイソフォーム(sST2または可溶性ST2)がある(Iwahana et al., Eur. J. Biochem. 264:397-406, 1999(非特許文献1))。最近刊行された複数の論文に、ST2と炎症性疾患との関連に関する最新の知見が記述されている(Arend et al., Immunol. Rev. 223:20-38, 2008(非特許文献2);Kakkar et al., Nat. Rev. Drug Discov, 7:827-840, 2008(非特許文献3);Hayakawa et al., J. Biol. Chem. 282:26369-26380, 2007(非特許文献4);Trajkovic et al., Cytokine Growth Factor Rev. 15:87-95, 2004(非特許文献5))。全身性エリテマトーデスおよび喘息を含む、異常な2型Tヘルパー細胞(Th2)応答を伴うさまざまな障害のほか、Th2応答とはほとんど関係のない敗血症性ショックまたは外傷などの炎症性病状に罹患した患者においては、ヒト可溶性ST2の流血中濃度が高い(Trajkovic et al., Cytokine Growth Factor Rev. 15:87-95, 2004(非特許文献5);Brunner et al., Intensive Care Med. 30:1468-1473, 2004(非特許文献6))。その上、インターロイキン-33/ST2Lシグナル伝達は、機械的過負荷の場合に極めて重要な心保護機構でもある(Seki et al., Circulation Heart Fail. 2:684-691, 2009(非特許文献7);Kakkar et al., Nat. Rev. Drug Discov. 7:827-40, 2008(非特許文献3);Sanada et al., J. Clin. Invest. 117:1538-1549, 2007(非特許文献8))。ヒト可溶性ST2が高いことにより、心不全(HF)患者および心筋梗塞の患者における予後不良も予測される(Kakkar et al., Nat. Rev. Drug Discov. 7:827-40, 2008(非特許文献3);Weinberg et al., Circulation 107:721-726, 2003(非特許文献9);Shimpo et al., Circulation 109:2186-2190, 2004(非特許文献10);Januzzi et al., J. Am. Coll. Cardiol. 50:607-613, 2007(非特許文献11);Mueller et al., Clin. Chem. 54:752-756, 2008(非特許文献12);Rehman et al., J. Am. Coll. Cardiol. 52:1458-65, 2008(非特許文献13);Sabatine et al., Circulation 117:1936-1944, 2008(非特許文献14))。ヒト可溶性ST2のレベルが高いことにより、対象の1年以内の死亡も予測される(例えば、WO 07/127749(特許文献1)を参照)。以上を総合すると、ヒト可溶性ST2はある種の炎症性疾患および心保護性傍分泌系に関係していると考えられており、心不全患者の予後および対象の1年以内の死亡に関する予測マーカーでもある。
本発明は、少なくとも一部には、ヒト可溶性ST2タンパク質に対して特異的な新たな抗体の開発に基づく。これらの抗体およびそれらの抗原結合性断片は、例えば、生体試料(例えば、臨床試料)におけるヒト可溶性ST2タンパク質の定量のために、対象における1年以内の死亡のリスクを予測するために、対象の治療処置(例えば、入院患者治療)を終えて退院させるか、または開始するか、または継続するかを判定するために、および臨床研究への参加について対象を選択するために有用である。本明細書において、これらの抗体およびそれらの抗原結合性断片、これらの抗体および抗体断片を含むキット、ならびにこれらの抗体および抗体断片を用いるさまざまな方法を提供する。
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATTC)に寄託されかつ特許寄託指定番号(Patent Deposit Designation)PTA-10431またはPTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
[本発明1002]
キメラである、本発明1001の抗体または断片。
[本発明1003]
ヒト化されている、本発明1001の抗体または断片。
[本発明1004]
前記断片が、Fab断片、F(ab')2断片およびscFv断片からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体または断片。
[本発明1005]
グリコシル化されている、前記本発明のいずれかの抗体または断片。
[本発明1006]
ATTCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431またはPTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される前記抗体の軽鎖または重鎖の相補性決定領域のうちの1つまたは複数を含む、前記本発明のいずれかの抗体または断片。
[本発明1007]
前記抗体が、ATTCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体であるか、またはATTCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される該抗体の抗原結合性断片である、前記本発明のいずれかの抗体または断片。
[本発明1008]
前記抗体が、ATTCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体であるか、またはATTCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される該抗体の抗原結合性断片である、本発明1001〜1006のいずれかの抗体または断片。
[本発明1009]
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマ、およびATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマからなる群より選択される、ハイブリドーマ。
[本発明1010]
試料を本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその断片の少なくとも1つと接触させる段階;および
ヒト可溶性ST2への該抗体またはその断片の結合を検出する段階
を含む、対象由来の該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを定量する方法。
[本発明1011]
本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはそれらの断片の少なくとも異なる2つの使用を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
対象から試料を入手する段階;および
本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその断片の少なくとも1つを用いて、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含む、対象における1年以内の死亡のリスクを予測する方法であって、
該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが低いことが示される方法。
[本発明1013]
対象から試料を入手する段階;および
本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその断片の少なくとも1つを用いて、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含む、対象を退院させるかどうか、または入院患者としての対象の治療を開始もしくは継続するかどうかを判定する方法であって、
該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の入院患者治療を開始または継続すべきであることが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが該試料におけるヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象を退院させるべきであることが示される方法。
[本発明1014]
対象から試料を入手する段階;
本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその断片の少なくとも1つを用いて、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階;および
ヒト可溶性ST2の基準レベルと比べた該対象のヒト可溶性ST2のレベルにより、臨床研究への参加について該対象を選択すべきであることが示される場合に、臨床研究への参加について該対象を選択する段階
を含む、臨床研究への参加について対象を選択する方法。
[本発明1015]
高いレベルのヒト可溶性ST2の存在により、臨床研究への参加について前記対象を選択すべきであることが示される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記対象が、診断されていないか、または疾患の2つもしくはそれ以上の症状を示さない、本発明1010〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記対象が、疾患を有すると診断されている、本発明1010〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記疾患が、心不全、冠動脈疾患、心血管疾患、急性冠症候群、腎機能不全および脳卒中からなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記対象が、疾患を発症するリスクがあると特定されている、本発明1010〜1015のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記対象が、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧、および≧30の肥満指数のうちの1つまたは複数を有する、本発明1010〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記決定する段階が、本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはそれらの断片の少なくとも2つを用いて行われる、本発明1012〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
ヒト可溶性ST2の前記基準レベルがヒト可溶性ST2の閾値レベルである、本発明1012〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
ヒト可溶性ST2の前記閾値レベルが、健康患者(healthy patient)集団におけるヒト可溶性ST2の平均レベルである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記健康患者集団が男性健康患者集団である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記健康患者集団が女性健康患者集団である、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記基準レベルが、疾患の2つまたはそれ以上の症状を示さない対象の試料中に存在するヒト可溶性ST2のレベルである、本発明1012〜1021のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記基準レベルが、疾患を有すると診断されていない対象の試料中に存在するヒト可溶性ST2のレベルである、本発明1012〜1021のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記疾患が、心不全、冠動脈疾患、心血管疾患、急性冠症候群、腎機能不全および脳卒中からなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記試料が、血液、血清または血漿を含む、本発明1010〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記対象が、以下の症状のうちの少なくとも1つまたは複数を有する、本発明1012の方法:胸痛または胸部不快感、息切れ、悪心、嘔吐、おくび、発汗、動悸、もうろう状態、疲労、および失神。
[本発明1031]
本発明1001〜1008のいずれかの抗体またはその抗原結合性断片の少なくとも1つを含む、キット。
[本発明1032]
2つの抗体またはそれらの抗原結合性断片を含む、本発明1031のキット。
[本発明1033]
ヒト可溶性ST2への結合に関して、前記抗体または前記断片のうちの少なくとも1つが、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、本発明1031または1032のキット。
[本発明1034]
酵素結合免疫吸着検査法として提供される、本発明1031〜1033のいずれかのキット。
[本発明1035]
ヒト細胞から単離された組換えヒト可溶性ST2をさらに含む、本発明1031〜1034のいずれかのキット。
[本発明1036]
前記ヒト細胞がヒト胚性腎細胞である、本発明1035のキット。
本発明のその他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から、明らかになるであろう。
本明細書において、ヒト可溶性ST2に特異的に結合する抗体およびそれらの抗原結合性断片、これらの抗体および断片を含むキット、ならびにこれらの抗体および断片を用いる方法について説明する。
ST2遺伝子は、タンパク質産物が膜貫通型、ならびに血清中で検出しうる可溶性受容体の両方として存在するインターロイキン-1受容体ファミリーのメンバーである(Kieser et al., FEBS Lett. 372(2-3):189-193, 1995;Kumar et al., J. Biol. Chem. 270(46):27905-27913, 1995;Yanagisawa et al., FEBS Lett. 302(1):51-53, 1992;Kuroiwa et al., Hybridoma 19(2):151-159, 2000)。可溶性ST2は心不全の実験モデルにおいて顕著に上方制御されていることが記載されており(Weinberg et al., Circulation 106(23):2961-2966, 2002)、ヒト可溶性ST2濃度は、慢性重症心不全の人々(Weinberg et al., Circulation 107(5):721-726, 2003)、さらには急性心筋梗塞の人々(Shimpo et al., Circulation 109(18):2186-2190, 2004)でも高いことがデータから示唆されている。
本明細書において、ヒト可溶性ST2と結合する、単離された抗体およびそれらの抗原結合性断片を提供する。提供される抗体およびそれらの断片は、ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431またはPTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体(それぞれ7E4抗体および9F8抗体に対応)と競合的に結合することができる。いくつかの態様において、抗体または断片は、D066-3抗体またはD067-3抗体(MBL International)(米国特許第7,087,396号に記載)とは競合的に結合せず、かつ、ヒト可溶性ST2への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかもしくはそれ未満であるKDを有する。いくつかの態様において、抗体または断片は、ヒト可溶性ST2への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する。ヒト可溶性ST2への結合に関して抗体または断片の親和性(KD)を測定するための方法は、本明細書に記載されており(例えば、表面プラズモン共鳴)、そのほかの方法も当技術分野において公知である。また、本明細書に記載した方法によって産生される7E4モノクローナル抗体および9F8モノクローナル抗体、ならびにそれらの抗原結合性断片も提供する。
また、ヒト可溶性ST2と結合する抗体を産生する新規ハイブリドーマも本明細書で提供する。当技術分野において公知である通り、「ハイブリドーマ」という用語は、抗体産生性リンパ球と、抗体非産生性癌細胞、通常は骨髄腫またはリンパ腫との融合によって作製される細胞を指す。融合後に、ハイブリドーマは増殖し、融合させたリンパ球によって元々産生されていた特異的モノクローナル抗体を産生する。いくつかの態様において、提供されるハイブリドーマは、ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431またはPTA-10432で指定されるハイブリドーマである。いくつかの態様において、ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431またはPTA-10432で指定されるハイブリドーマに由来する、個々の細胞、採取される細胞、および細胞を含む培養物も提供する。
本明細書に記載の任意の抗体または抗体断片のうちの1つまたは複数を、特に、1年以内の死亡のリスクを予測するために、対象を退院させるかどうかまたは入院患者としての対象の治療を開始もしくは継続するかどうかを判定するために、臨床研究への参加について対象を選択するために、疾患を有すると対象を診断するために、または疾患を発症するリスクのある対象を特定するために、試料における、例えば対象由来の試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを定量するための方法に用いることができる。
本明細書において、試料を本明細書に記載の抗体または抗体断片の少なくとも1つと接触させる段階;およびヒト可溶性ST2への該抗体または該断片の結合を検出する段階を含む、対象由来の試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定するための方法を提供する。いくつかの態様においては、本明細書に記載の抗体または抗体断片の少なくとも2つ(例えば、2つ、3つまたは4つ)を用いて、対象由来の試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する。いくつかの態様において、対象は診断されていないか、または疾患の1つもしくは複数(例えば、2つ、3つもしくは4つ)の症状を示さない。いくつかの態様において、対象は、高いST2レベルと関連性のある疾患(例えば、心不全、冠動脈疾患、心血管疾患、急性冠症候群、腎機能不全、脳卒中、または本明細書に記載の他の疾患のいずれか)を有すると診断されている。いくつかの態様において、対象は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高血圧、および≧30の肥満指数のうちの1つまたは複数(例えば、2つ、3つまたは4つ)を有する。いくつかの態様において、試料は血液、血清または血漿を含む。
また、対象から試料を入手する段階、および本明細書に記載の抗体または抗体断片の少なくとも1つを用いて、試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階を含む、対象における1年以内の死亡のリスクを予測する方法も提供する。試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いかまたは実質的に同じであることにより、対象の1年以内の死亡のリスクが高いこと(例えば、試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがST2の同じ基準レベルと比較して低い対象(例えば、同じ疾患を有するかまたは有すると診断された対象)と比較して、1年以内の死亡のリスクが高いこと)が示される。試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いことにより、対象の1年以内の死亡のリスクがより低いこと(例えば、試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の同じ基準レベルと比較して高いかまたは実質的に同じである対象(例えば、同じ疾患を有するかまたは有すると診断された対象)と比較して、死亡のリスクがより低いこと)が示される。本明細書に記載した方法によって判定される1年以内の死亡のリスクのレベルは、疾患状態に依存すると考えられる。
また、対象から試料を入手する段階、および本明細書に記載の抗体または抗体断片の少なくとも1つ(例えば、2つ)を用いて、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階を含む、対象を退院させるかどうかまたは入院患者としての対象の治療を開始もしくは継続するかどうかを判定する方法であって、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の入院患者治療(例えば、入院、または介護ケア施設への入所)を開始または継続すべきであることが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが該試料におけるヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象を退院させるべきであることが示される方法も提供する。本方法は、入院患者治療を継続すべきであるかどうかを判定する目的で、同じ対象に対して何度か行うこと(例えば、毎週1回、週2回、週3回、月1回、月2回、月3回および月4回行うこと)ができる。
また、臨床研究への参加について対象を選択するための方法も提供する。これらの方法は、対象から試料を入手する段階、本明細書に記載の抗体または抗体断片の少なくとも1つを用いて、試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階、および、ヒト可溶性ST2の基準レベルと比べた、該対象のヒト可溶性ST2のレベルにより、臨床研究への参加について該対象を選択すべきであることが示される場合に、臨床研究への参加について該対象を選択する段階を含む。いくつかの態様において、高いレベルのヒト可溶性ST2の存在により、臨床研究への参加について対象を選択すべきであることが示される。いくつかの態様において、高いレベルのヒト可溶性ST2の存在により、対象を臨床研究への参加から除外すべきであることが示される。
また、対象から試料を入手する段階、および本明細書に記載の抗体および断片のうちの少なくとも1つを用いて、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階を含む、対象に対する治療処置を選択する方法、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルに比べて高いことにより、該対象に特異的な治療処置が提供されるべきであることが示される方法も提供する。例えば、特異的な治療は、以下の群から選択することができる:硝酸薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、血栓溶解薬、ジギタリス、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)調節薬(例えば、β-アドレナリン遮断薬(例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、セブトロール(cebutolol)、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロールおよびネビボロール)アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル)、アルドステロン拮抗薬(例えば、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノン(カンレノ酸カリウム)、プロレノン(prorenone)(プロレノアートカリウム)およびメクスレノン(メキスレノ酸カリウム))、レニン阻害薬(例えば、アリスキレン、レミキレンおよびエナルキレン)、アンジオテンシンII受容体遮断薬(例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサルタンおよびオルメサルタン))ならびにコレステロール低下薬(例えば、スタチン)。治療のためのそのほかの方法も、当技術分野において、例えば、Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Single Volume, 9th Editionにおいて公知である。また、特異的な治療が、対象への少なくとも1つもしくは複数の新たな治療薬の投与、対象への1つもしくは複数の治療薬の投与の頻度、投与量もしくは長さの変更(例えば、増加もしくは減少)、または患者の治療レジメンからの、少なくとも1つもしくは複数の治療薬の除去であってもよい。治療がまた、対象の入院患者ケア(例えば、病院(例えば、集中治療室もしくは救命救急室)または介護ケア施設への対象の入所または再入所)であってもよい。いくつかの態様において、治療は外科手術(例えば、臓器移植もしくは組織移植、または血管形成術)である。
本明細書に記載した方法は、多岐にわたる臨床的状況において有用である。例えば、そのような方法を、例えば病院および外来診療所、さらには救急治療室における、医師によるスクリーニングを含む、一般集団スクリーニングのために用いることができる。
胸痛は外来受診の約1〜2パーセントにおける主訴であり、その原因は多くの場合、心臓性ではないものの、心疾患は依然として米国における死亡の主因である。このため、胸痛の重篤な原因と良性原因とを鑑別することが極めて重要である。本明細書に記載した方法は、この判定を行うのに有用である。
呼吸困難または息切れ(異常または不快な呼吸とも定義される)は、救急部門を受診する対象によくみられる症状である。呼吸困難に関する鑑別診断には、4つの一般的なカテゴリーが含まれる:(1)心臓性、(2)肺性、(3)心臓性と肺性の混合型、ならびに(4)非心臓性および非肺性。
いくつかの態様においては、ST2結合性抗体またはその抗原結合性断片を、種々の疾患または病状のいずれか(例えば、本明細書に記載の疾患のいずれか)を治療するために、対象に投与する。例えば、ヒト可溶性ST2レベルは、心血管疾患、肺疾患、敗血症、川崎病および/またはTh2関連疾患などの、ただしそれらには限定されない疾患を有する対象において高い。ヒト可溶性ST2結合性抗体またはそれらの抗原結合性断片のいずれか、さらにはそのような抗体または断片を基にした改変された抗体または抗原結合性断片(例えば、ヒトの、キメラな、またはヒト化された抗体または断片)を、そのような疾患または病状を治療するために用いることができる。
また、本明細書に記載の抗ヒト可溶性ST2抗体または抗原結合性断片の少なくとも1つ(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つもしくは5つ)を含む試薬を含むキットも、本明細書で提供される。キットは一般に、以下の主要要素で構成される:包装、上記の結合性組成物を含む試薬、任意で対照、および説明書。包装は、前記結合性組成物を含む1つのバイアル(またはいくつかのバイアル)、対象を含む1つのバイアル(またはいくつかのバイアル)および本明細書に記載した方法に用いるための説明書を収容するために箱形の構造であってよい。当業者は、個々の要求に合わせて、包装を容易に改変することができる。
マウスに、sST2のヒトcDNA配列から産生された組換えタンパク質による免疫処置を行うことにより、ヒト可溶性ST2(sST2)タンパク質に対するモノクローナル抗体を作製した。
T1 CFA(完全フロイントアジュバント)とともに、20μg/動物個体
T1+3日間 IFA(不完全フロイントアジュバント)とともに、20μg/動物個体
T1+6日間 食塩水中、20μg/動物個体
T1+9日間 食塩水中、20μg/動物個体
9F8-7E4モノクローナル抗体ペアの特徴を、酵素イムノアッセイ法(EIA)で分析した。
本発明をその詳細な説明とともに記載してきたが、前記の説明は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定することは意図しておらず、それは添付の特許請求で定められることが理解されるべきである。その他の局面、利点および改変は、添付の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (29)
- (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号(Patent Deposit Designation)PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが低いことが示される、
対象における1年以内の死亡のリスクの予測を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが高いことが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象の1年以内の死亡のリスクが低いことが示される、
対象における1年以内の死亡のリスクの予測を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の入院患者治療を開始または継続すべきであることが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが該試料におけるヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象を退院させるべきであることが示される、
対象を退院させるかどうか、または入院患者としての対象の治療を開始もしくは継続するかどうかの判定を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象の入院患者治療を開始または継続すべきであることが示され、かつ、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが該試料におけるヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して低いかまたは等しいことにより、該対象を退院させるべきであることが示される、
対象を退院させるかどうか、または入院患者としての対象の治療を開始もしくは継続するかどうかの判定を補助する方法。 - 前記対象が、診断されていないか、または疾患の2つもしくはそれ以上の症状を示さない、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、疾患を発症するリスクがあると特定されている、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、高トリグリセリド血症、高血圧、および≧30の肥満指数のうちの1つまたは複数を有する、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記対象が、以下の症状のうちの少なくとも1つまたは複数を有する、請求項1または2記載の方法:胸痛または胸部不快感、息切れ、悪心、嘔吐、おくび、発汗、動悸、もうろう状態、疲労、および失神。
- (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象における心不全または心筋梗塞の予後不良が示される、
心不全または心筋梗塞を有する対象における予後の判定を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルがヒト可溶性ST2の基準レベルと比較して高いことにより、該対象における心不全または心筋梗塞の予後不良が示される、
心不全または心筋梗塞を有する対象における予後の判定を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、ヒト可溶性ST2の基準レベルと比較した該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが、該対象のための治療処置を選択するために使用される、
対象のための治療処置の選択を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、ヒト可溶性ST2の基準レベルと比較した該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが、該対象のための治療処置を選択するために使用される、
対象のための治療処置の選択を補助する方法。 - 前記治療処置が、硝酸薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、血栓溶解薬、ジギタリス、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)調節薬、およびコレステロール低下薬からなる群より選択される、請求項11または12記載の方法。
- (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが表9に列記されたいずれかの範囲にある場合に、該ヒト可溶性ST2レベルが、正常なヒト可溶性ST2レベルを有すると判定される、
対象が正常な可溶性ST2レベルを有するかどうかの判定を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルが表9に列記されたいずれかの範囲にある場合に、該ヒト可溶性ST2レベルが、正常なヒト可溶性ST2レベルを有すると判定される、
対象が正常な可溶性ST2レベルを有するかどうかの判定を補助する方法。 - 前記対象における正常な可溶性ST2レベルが、該対象が重症疾患を有しない可能性が高く、かつ1年以内の死亡または入院の正常のリスクを有することを示す、請求項14または15記載の方法。
- (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10431で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、1.51×10-9Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該対象が低重症度型または高重症度型のST2関連病状を有するかどうかの判定が、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルに基づく、
対象が低重症度型または高重症度型のST2関連病状を有するかどうかの判定を補助する方法。 - (a)アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)に寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される、単離された抗体、または
(b)(i)ATCCに寄託されかつ特許寄託指定番号PTA-10432で指定されるハイブリドーマによって産生される抗体の断片であり、かつ(ii)ヒト可溶性増殖刺激発現遺伝子2(ST2)への結合に関して、8.59×10-10Mと等しいかまたはそれ未満であるKDを有する、抗原結合性抗体断片
を用いて、対象から得られた試料におけるヒト可溶性ST2のレベルを決定する段階
を含み、該対象が低重症度型または高重症度型のST2関連病状を有するかどうかの判定が、該試料におけるヒト可溶性ST2のレベルに基づく、
対象が低重症度型または高重症度型のST2関連病状を有するかどうかの判定を補助する方法。 - 前記ST2関連病状が、心血管疾患または肺疾患である、請求項17または18記載の方法。
- 前記ヒト可溶性ST2の基準レベルがヒト可溶性ST2の閾値レベルである、請求項1〜8および11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヒト可溶性ST2の前記閾値レベルが、健康患者(healthy patient)集団におけるヒト可溶性ST2の平均レベルである、請求項20記載の方法。
- 前記健康患者集団が男性健康患者集団である、請求項21記載の方法。
- 前記健康患者集団が女性健康患者集団である、請求項21記載の方法。
- 前記基準レベルが、疾患の2つまたはそれ以上の症状を示さない対象の試料中に存在するヒト可溶性ST2のレベルである、請求項1〜8および11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記基準レベルが、疾患を有すると診断されていない対象の試料中に存在するヒト可溶性ST2のレベルである、請求項1〜8および11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料が、血液、血清または血漿を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗原結合性抗体断片が、Fab断片、F(ab')2断片およびscFv断片からなる群より選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体または前記抗原結合性抗体断片がグリコシル化されている、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体または前記抗原結合性抗体断片が標識されている、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
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