CN103926406A - 一种指示肝炎感染的标志物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种指示肝炎感染的标志物及其在制备用于检测或治疗肝炎感染的药物或者试剂盒中的用途。其中，所述标志物为表征ST2的量的标志物质。本发明进一步涉及可反映肝炎患者炎症反映血清标志物可溶性ST2及其血清含量的测定方法以及在肝炎诊断和治疗中的用途。本发明通过ELISA方法检测血清中ST2的含量变化，所述的可溶性ST2在肝炎患者血清中显著升高，且肝炎患者炎症程度越重，ST2浓度越高；但若治疗效果越好，ST2浓度就会逐渐下降，可作为一种无创伤性、简便、迅速的肝炎诊断和病程发展的血清标志物。

Description

一种指示肝炎感染的标志物及其用途
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域。涉及一种新的肝炎病毒感染者血清标志物。具体的说，本发明涉及可反映肝炎患者脏器炎症反映的血清标志物可溶性ST2、所述标志物的血清含量的测定方法及其在肝炎诊断和治疗中的用途。
背景技术
我国是病毒性肝炎的高发区。甲型肝炎人群流行率(抗HAV(甲型肝炎病毒)阳性)约80％。全世界HbsAg(乙肝表面抗原)携带者约3.5亿，其中我国约1.2亿。全球HCV感染者约1.7亿，我国人群抗HCV阳性者达3.2％，约3000万。丁型肝炎人群流行率约1％，戊型肝炎约17％。随着肝炎病情的发展，在这些持续性感染的患者中，每年超过百万人死于包括肝硬化(liver cirrhosis)、原发性肝癌(primary liver cancer)及肝性脑病(hepatic encephalopathy)等在内的各类由肝炎病毒感染引起的肝脏疾病。肝炎病毒感染严重危害了人类的健康，同时也引发一系列的社会问题，是我国现阶段最为突出的公共卫生问题之一。
目前国内外临床上肝炎病毒感染者诊断所采用的血清标志物均为肝炎病毒的蛋白抗原及抗体，以及病毒的DNA。对于疾病是否造成肝功能异常则主要采用血清酶的测定(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶及胆碱酯酶)。此外还根据病情需要可作影像学检查或肝组织病理检查。
甲型肝炎患者血清中抗HAVIgM发病后数天即可阳性，3-6个月转阴，抗HAVIgM阳性可早期诊断为甲型肝炎，如果急性期及恢复期双份血清抗HAVIgG滴度有4倍以上增长，亦是诊断为甲型肝炎的依据。乙型病毒性肝炎患者血清中抗HbcIgM(乙型肝炎核心抗体IgM)在发病第1周即可出现，多数在6个月内消失，可用来诊断乙型肝炎。抗HCVIgM在发病后即可检测到，一般持续1-3个月，因此HCVIgM阳性提示现症HCV感染，抗HCVIgG阳性提示现症感染或既往感染。抗HDIgM阳性是丁型肝炎现症感染的标志，抗HDIgG高滴度则提示感染的持续存在，低滴度提示感染静止或终止。抗HEVIgM在发病初期产生，大多数在3个月内转阴，抗HEVIgG滴度较高，或由阴性转为阳性，或由低滴度升为高滴度，或由高滴度降至低滴度甚至转阴，均可诊断为HEV感染。此外现有甲肝和乙肝疫苗投入临床使用，但目前对于丙、丁、戊型肝炎尚缺乏特异性免疫预防措施。
ST2是白介素-1受体家族的成员之一，ST2基因表达于肥大细胞、激活的辅助性T细胞2(Th2)、巨噬细胞和心肌细胞。人的ST2基因约40kb，位于人类染色体2q12，可编码一种可溶性蛋白(sST2)和一种跨膜形式蛋白(ST2L)，两者的转录分别受到不同的启动调节。sST2是缺失跨膜及胞内结构域只有一个由9氨基酸组成的独特的C末端序列。研究发现，IL-33通过与其受体ST2结合，活化胞内核转录因子(NF-KB)等信号通路，参与调节炎症反应、感染性疾病、心血管疾病及肿瘤等多种疾病的发生发展过程。迄今为止，国内外尚无以sST2作为一种肝炎病毒感染者的血清标志物的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的指示肝炎病毒感染的标志物，尤其是血清标志物。本发明进一步涉及可反映肝炎患者脏器炎症反应的血清标志物例如可溶性ST2对疾病诊断、病情发展和治疗效果的观察。
具体地说，本发明的通过如下技术方案来实现：
1、一种指示肝炎感染的标志物，其中，所述标志物为表征ST2的量的标志物质。
2、如权利要求1所述的标志物，其中，所述标志物质为蛋白、多肽或者多聚核苷酸。
3、如权利要求1或2所述的标志物，其中，所述蛋白、多肽或者多聚核苷酸与ST2相应的蛋白、多肽或者多聚核苷酸具有至少50％的同一性；优选的是，所述同一性为至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％。
4、如技术方案1至3所述的标志物，其中，所述ST2为可溶性ST2。
5、如技术方案1至4中任一项所述的标志物在制备用于检测或治疗肝炎感染的药物或者试剂盒中的用途。
6、如技术方案5所述的用途，其中，所述药物或者试剂盒用于检测来自哺乳动物的样品；优选的是，所述哺乳动物为人类；更优选的是，所述样品为来自血液的样品；进一步优选的是，所述样品为血清样品。
7、如技术方案6所述的用途，其中，所述样品是在室温3000转/分钟条件下离心10分钟得到的血清样品。
8、如技术方案5至7中任一项所述的用途，其中，所述药物或者试剂盒用于检测样品中的ST2含量，并且利用ST2含量正相关地与指示肝炎的严重程度。
9、如技术方案8所述的用途，其中，所述ST2含量采用ELISA法检测。
10、如技术方案9所述的用途，其中，所述ELISA法按如下方式进行：将鼠抗人ST2的包被抗体铺板常温下过夜；洗板3次后加入用PBS稀释过的BSA在室温下封闭1小时；洗板3次后加入受检血清，室温下孵育2小时；洗板并且然后加入生物素化羊抗人ST2捕获抗体；洗板并且然后加入带有标记物的辣根过氧化物酶，室温下孵育20分钟；洗板并且然后加入显色液，室温下孵育20分钟；加入H2SO4终止反应；用酶标仪读取波长在450nm处OD值后计算血清ST2含量。
本发明的特点为不用肝穿刺等损伤性技术，通过检测标志物例如血清标志物(如sST2)水平的变化，了解肝炎感染者肝内的炎症反应变化，可简便快捷的诊断肝炎患者的病情发展过程，是一种新的对现有肝炎患者血清标志物的重要补充。
附图说明
图1是肝炎患者与健康正常人血清sST2含量比较的柱状图，其中肝炎病人43例，包括乙肝37例，甲肝2例，丙肝1例，其他不明原因但是转氨酶指标高的肝炎患者3例。正常健康人30例。图中数据分别是所有肝炎患者和健康志愿者的平均值。从图中可以看出，肝炎患者血清sST2含量高于正常健康志愿者。
图2是肝炎患者治疗前与治疗后血清sST2含量的比较的散点图，肝炎患者包括17例，全部是接受住院治疗的乙肝患者。从图中可以看出，肝炎患者治疗后sST2含量较治疗前降低。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供了一种指示肝炎感染的标志物，其中，所述标志物为表征ST2的量的标志物质。所述ST2的量是指示ST2存在的任何量度，例如可以是ST2蛋白或ST2基因的量。
本文所述的肝炎包括因炎症导致的肝细胞受损伤，包括但不限于甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎等。
在一些优选的实施方式中，所述标志物质为蛋白、多肽或者多聚核苷酸。例如，所述蛋白可以为ST2蛋白或者其片段；所述多聚核苷酸可以是单链或者双链核苷酸序列，可以是DNA序列或者RNA序列。
在更优选的一些实施方式中，所述蛋白、多肽或者多聚核苷酸与ST2相应的蛋白、多肽或者多聚核苷酸具有至少50％的同一性；优选的是，所述同一性为至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、99％或100％。
如前文所述，ST2是白介素-1受体家族的成员之一，人的ST2基因约40kb，位于人类染色体2q12，可编码一种可溶性蛋白(sST2，也称为可溶性ST2)和一种跨膜形式蛋白(ST2L)，两者的转录分别受到不同的启动调节。在一些实施方式中，所述ST2为ST2L，在更优选的一些实施方式中，所述ST2为sST2。
在本发明的第二方面，提供了如上所述的标志物在制备用于检测或治疗肝炎感染的药物或者试剂盒中的用途。所述药物或者试剂盒可以为用于治疗或者检测目的的药物或者试剂盒。所述药物或者试剂盒在用于治疗的情况下优选治疗对象为哺乳动物，进一步优选的是人类。所述药物或者试剂盒在用于检测的情况下优选检测样品来自哺乳动物的样品，进一步优选的是来自人类的样品。
在一些优选的实施方式中，所述样品为来自血液的样品；进一步优选的是，所述样品为血清样品。所述血液可以来自哺乳动物，进一步优选来自人类。
在所述样品为血清的情况下，所述样品优选是在室温3000转/分钟条件下离心10分钟得到的血清样品。
在所述药物或者试剂盒用于检测目的的情况下，所述药物或者试剂盒用于检测样品中的ST2含量，并且利用ST2含量正相关地与指示肝炎的严重程度。在一些实施方式中，所述ST2含量采用ELISA法检测。可以通过采用ELISA法检测，该方法例如可以按如下方式进行：将鼠抗人ST2的包被抗体铺板常温下过夜；洗板3次后加入用PBS稀释过的BSA在室温下封闭1小时；洗板3次后加入受检血清，室温下孵育2小时；洗板并且然后加入生物素化羊抗人ST2捕获抗体；洗板并且然后加入带有标记物的辣根过氧化物酶，室温下孵育20分钟；洗板并且然后加入显色液，室温下孵育20分钟；加入H2SO4终止反应；用酶标仪读取波长在450nm处OD值后计算血清ST2含量。
例如，通过ELISA方法检测血清中ST2的含量变化，所述的可溶性ST2在肝炎患者血清中显著升高，且肝炎患者炎症程度越重，ST2浓度越高；但若治疗效果越好，ST2浓度就会逐渐下降，可作为一种无创伤性、简便、迅速的肝炎诊断和病程发展的血清标志物。
ST2是IL-33的特异性受体，结合后引起炎症反应，且其含量与炎症程度有关。对于可溶性ST2，本发明人研究发现，可溶性进入血液，从而可以在肝炎感染者血清中检测到sST2。本发明在一些优选的实施方式中采用了以sST2为血清标志物诊断肝炎疾病、其病情发展严重程度及其治疗效果提供参考标准。
对于ST2，其氨基酸序列和核苷酸序列对于本领域的技术人员来说是已知的，本领域技术人员完全有能力获得或者获知ST2的氨基酸或者核苷酸的序列。例如上文所述的sST2，其对应的核苷酸序列以及氨基酸序列例如可以从公开发布的GenBank数据库中获得。例如，核苷酸序列收录号为D127641，其氨基酸序列的收录号为BAA20539.1的ST2，更加详细信息请登录核酸序列网址： http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/D12764.1和氨基酸网址 http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/BAA20539.1。
在通过ELISA方法检测血清中sST2的含量变化的时候，该方法可以包括以下步骤：
1)获取样品：从肝炎患者和/或正常人获取血液；
2)分离血清：在室温3000转/分钟条件下离心10分钟以得到经分离的血清；
3)血清ST2含量的测定：采用ELISA法进行，例如用一种鼠抗人ST2的包被抗体铺板常温下过夜，洗板3次后加入用PBS稀释过的BSA在室温下封闭1小时，洗板3次后加入肝损患者的血清，室温下孵育2小时，洗板，加入生物素化羊抗人ST2捕获抗体，洗板，加入一种带有标记物的辣根过氧化物酶，室温下孵育20分钟且避免光线直射，洗板后加入显色液，室温下孵育20分钟且避免光线直射，加入H2SO4终止反应，用酶标仪读取波长在450nm处OD值后计算血清ST2含量；
4)分析ST2含量结果
正常人血清中sST2比肝炎感染者血清中sST2含量更高，患者炎症程度越严重血清中sST2越高，若患者对治疗反应越好，sST2则会下降。
本发明利用血清sST2的检测技术，通过检测肝炎患者sST2含量，观察感染者肝脏中的炎症程度，对肝炎患者病程发展及预后可进行辅助诊断和监测。所述的sST2可作为药靶，研发与之作用的肝炎药物。在药物研发中可采用sST2作为标志物筛选抗肝炎的药物，并以此作为判断治疗效果和评价药物疗效的标志物。由于每个个体sST2表达水平可有差异，还可采用sST2作为个体化治疗的参考，以及作为判断患者对药物敏感性以及有效性的标志物。
实施例
收集肝炎患者治疗前后的血液及正常健康志愿者的血液。实验在安徽省立医院进行。检测的所有血清在感染科及体检中心收集肝炎患者治疗前及治疗后和正常健康志愿者血液。室温下3000转/分钟离心，取其血清放入EP管-80℃保存。取100μl血清用ELISA的方法检测血清中sST2的含量。检测采用R&D公司的Duoset ELISA试剂盒，在用之前将所有的试剂放在室温下。检测完全按照试剂盒的说明书进行。具体包括：
捕获抗体：把鼠抗ST2抗体与1.0ml PBS重建为360μg/ml，可保存在2℃-8℃条件下60天或可在-20℃--70℃条件下保存6个月，在使用时要用PBS稀释为2.0ug/ml。
检测抗体：把生物素化山羊抗人ST2抗体与1.0ml的稀释试剂重建为18ug/ml,可保存在2℃-8℃条件下60天或可在-20℃--70℃条件下保存6个月，当使用时用含有2％的热灭活正常山羊血清的稀释试剂稀释为100ng/ml。
标准品：把人ST2与0.5ml的稀释试剂重建为55ng/ml，用前15分钟轻轻摇晃，在-70℃条件下最多保存2个月，标准曲线用试剂稀释液2倍倍比稀释，最高建议标准浓度为2000pg/ml。
链亲和素-HRP：链亲和素缀合的辣根过氧化物酶1.0ml，可在2℃-8℃条件下保存6个月(注：切勿冷冻)。稀释至工作浓度时及用试剂稀释液的小瓶标签上规定。该方法需要的试剂如下：
PBS：-137mM NaCl，2.7mM KCl，8.1mM Na2HPO4，1.5mM KH2PO4，pH7.2-7.4，0.2μm膜过滤。
洗涤缓冲液：在PBS中的0.05％Tween20，pH7.2-7.4(R&D体系，货号为WA126)。
试剂稀释液：在PBS中的1％BSA，pH7.2-7.4，0.2μm过滤(R&D体系，货号为DY995)。
底物溶液：1∶1mixture of染色剂A(H2O2)和染色剂B(四甲基联苯胺(Tetramethylbenzidine))。(R&D体系，货号为DY999)。
终止液：2N H2SO4(R&D体系，货号为DY994)。
所述方法包括如下步骤：
1、将捕获抗体用PBS稀释到工作浓度，不要带入了蛋白，在96孔板中每孔加入100μl稀释过得捕获抗体，盖上盖子，在室温下包被过夜。
2、用缓冲洗液洗板三次，每次每孔加满缓冲液，每次要将孔内的液体扣干净。
3、每孔加入300μl的稀释试剂，在室温下封闭1小时。
4、按步骤2洗板三次。
5、每孔加入100μl肝炎患者或正常健康志愿者的血清，在常温下放置2小时。
6、每孔加用含有热灭活正常山羊血清的稀释试剂稀释的检测抗体，每孔加入100μl，在室温下放置2小时。
7、按步骤2洗板三次。
8、每孔加入100μl工作浓度的辣根过氧化物酶，在室温避免光直接9、照射的条件下放置20分钟。
10、按步骤2洗板三次。
11、每孔加入100μl底物溶液，在室温避免光直接照射的条件下放置20分钟。
12、每孔加入50μl终止液。
13、在酶标仪(上海科华，ST-360)上取波长在450nm处OD值后计算血清ST2含量并作图(用Excel表统计及作图)。
结果如图1和2所示。从图1和图2可以明显看出，肝炎患者血清中双sST2含量比正常健康志愿者高，但经过治疗后发生了明显的下降。
上述实验结果表明血清sST2的含量与肝炎病毒感染紧密相关，可以采用血清sST2含量作为肝炎病情诊断的标志物，并可用其判断病情的进展及治疗效果等情况。

Claims (10)

1.一种指示肝炎感染的标志物，其中，所述标志物为表征ST2的量的标志物质。
2.如权利要求1所述的标志物，其中，所述标志物质为蛋白、多肽或者多聚核苷酸。
3.如权利要求1或2所述的标志物，其中，所述蛋白、多肽或者多聚核苷酸与ST2相应的蛋白、多肽或者多聚核苷酸具有至少50％的同一性；优选的是，所述同一性为至少60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％或100％。
4.如权利要求1至3所述的标志物，其中，所述ST2为可溶性ST2。
5.如权利要求1至4中任一项所述的标志物在制备用于检测或治疗肝炎感染的药物或者试剂盒中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述药物或者试剂盒用于检测来自哺乳动物的样品；优选的是，所述哺乳动物为人类；更优选的是，所述样品为来自血液的样品；进一步优选的是，所述样品为血清样品。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述样品是在室温3000转/分钟条件下离心10分钟得到的血清样品。
8.如权利要求5至7中任一项所述的用途，其中，所述药物或者试剂盒用于检测样品中的ST2含量，并且利用ST2含量正相关地与指示肝炎的严重程度。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述ST2含量采用ELISA法检测。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述ELISA法按如下方式进行：将鼠抗人ST2的包被抗体铺板常温下过夜；洗板3次后加入用PBS稀释过的BSA在室温下封闭1小时；洗板3次后加入受检血清，室温下孵育2小时；洗板并且然后加入生物素化羊抗人ST2捕获抗体；洗板并且然后加入带有标记物的辣根过氧化物酶，室温下孵育20分钟；洗板并且然后加入显色液，室温下孵育20分钟；加入H2SO4终止反应；用酶标仪读取波长在450nm处OD值后计算血清ST2含量。
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