JP6141919B2 - 新規細胞上のClever−1をモジュレートし得る医薬組成物 - Google Patents
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Description
a)該患者由来の腫瘍サンプル中のClever−1タンパク質のレベルを検出または定量すること、
b)その結果を対照と比較すること、および
c)サンプル中のClever−1タンパク質のレベルの増加を該治療への反応性に結び付けること
を含む。
a)該女性由来の組織または体液中のClever−1タンパク質のレベルを検出または定量すること、
b)その結果を対照と比較すること、および
c)Clever−1タンパク質の欠如またはレベルの減少を妊娠合併症またはそのリスクに結び付けること
を含む。
用語「CLEVER−1」は、国際公開第03/057130号に開示されたタンパク質、共通リンパ内皮および血管内皮受容体−1(Common Lymphatic Endothelial and Vascular Endothelial Receptor-1)、すなわち全身血管系およびリンパ管の両方において、リンパ球(および悪性腫瘍細胞)の内皮への接着を媒介する結合タンパク質を示すために使用される。Clever−1のヌクレオチド配列(7879nt)およびアミノ酸配列は、配列番号:1に示す。Clever−1のヌクレオチド配列において、ジーンバンクエントリーAJ2752213(stabilin-1)と比較して、4つのヌクレオチド、すなわちヌクレオチド1131、2767、6629および6969が異なる。
i)Clever−1タンパク質の発現をアップレギュレートするかまたは該タンパク質を刺激する薬剤の有効量、または
ii)インビトロ培養3型マクロファージ細胞
のいずれかで投与される。
用語「Clever−1の影響を中和することができる薬剤」は、Clever−1タンパク質をブロックすることができるペプチドまたはタンパク質(可溶性Clever−1またはClever−1アンタゴニスト抗体)、ならびにタンパク質活性を阻害するために有用な任意の阻害剤、特に低分子阻害剤を含むと理解されるものとする。好ましくは、有用な薬剤は抗体である。
本発明による悪性腫瘍のサイズおよび/または悪性腫瘍の増殖を減少させることによりがんを治療または予防する方法は、全ての形態のがんに適用できる。したがって、皮膚がんおよび結腸がんなどの、任意の良性もしくは悪性腫瘍または悪性腫瘍の転移が治療できる。また、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫も治療できる。特に、メラノーマおよびリンパ腫がこの治療に良く応答する。
本発明において使用される医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。たとえば、投与は、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内もしくは皮内注射、または経皮、口腔内、経眼経路または吸入によってなされ得る。あるいは、経口投与も可能である。低分子阻害剤について特に好ましいのは経口投与である。薬学的に活性な化合物に加えて、その化合物の医薬製剤は、好ましくは、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む適切で薬学的に許容され得る担体を含有する。
Clever−1の検出または定量方法は、組織または体液におけるClever−1タンパク質のレベルを、
i)RT−PCRまたはハイブリダイゼーション技術により該組織または体液からClever−1mRNA発現を測定すること、または
ii)Clever−1タンパク質を含むことが予測される該組織または体液を、Clever−1を認識する結合剤(抗体、アフィボディ(affibody)またはアプタマー)に付し、そして該結合剤を検出および/または定量するか、または組織または体液をプロテオミクス技術による分析に付すこと
により検出または定量することにもとづくことができる。
動物
Balb/CおよびC57B16マウス(6〜9週齢)およびニュージーランドホワイト(NZW)ウサギをインビボ実験に使用した。地方倫理委員会は本研究に使用される実験手法を承認した。
KCA、ヒトリンパ芽球様細胞株はE. Engleman(スタンフォード大学、CA)から提供された。ルシフェラーゼ構築物を含むB16−F10−luc−G5メラノーマ細胞株は、キセノゲン(Xenogen)社(アラメダ、CA)から購入した。腫瘍細胞は、RPMI 1640(KCA)、および10%FBS(インビトロジェン、ギブコ)、非必須アミノ酸(バイオロジカル・インダストリー、Haemek、イスラエル)、200mM L−グルタミン(B10 ホイッテカー(whittaker)、ウォーカーズビル(Walkersville)、MD)、1mM ピルビン酸ナトリウム(インビトロジェン、ギブコ)およびMEMビタミン溶液(インビトロジェン、ギブコ、ペイズリー(Paisley)、英国)を補足したMEM/HBSS(B16メラノーマ)(ハイクローン(HyClone)、ローガン(Logan)、ユタ)で培養した。
ウサギに3−372(抗−Clever−1、n=8)または対照抗体(n=9)を2mg/kg i.v.でリンパ腫細胞移植の前日および当日に投与した。加えて、抗体0.5mgを、足蹠に皮下投与するCFSE−標識KCAリンパ腫細胞懸濁液に添加した。細胞移植から24時間後、膝窩リンパ節を採取し、細胞懸濁液をフローサイトメトリーにより分析した。
RPMI 1640(ギブコ)30μl中の400,000細胞の投与量でB16−F10−luc−G5メラノーマ細胞を、マウスの左耳に皮下注射した。接種された腫瘍は、皮膚を貫いた黒い小塊として観察できる。腫瘍の増殖はルシフェラーゼ生物発光(Marttila-Ichihara, F. et al., Blood 112:64-72)により1週間に2回測定した。簡単に説明すると、2.5%イソフルラン(ベクトン・デッキンソン社)で麻酔した。基質のD−ルシフェリンナトリウム塩(シンケム(Synchem)社、カッセル、ドイツ)150mg/kgをイメージングの10分前にマウスの腹腔内に注射した。白黒画像を黒色チャンバーにおいて冷却(−70℃)CCDカメラ(IVIS;キセノゲン、アラメダ、CA)で撮影した。信号の強度はリビングイメージ(Living Image)ソフトウェア(キセノゲン社)を使用して光子カウントとして定量した。腫瘍の注射前日、12匹のC57B1/6Jマウスを抗−Clever−1(Schledzewski, K. et al., J. Pathol. 209:67-77)抗体で、同じ数のマウスをNS−1対照抗体で、耳に50μgの用量で抗体の皮下注射により治療した。腹腔内抗体投与は、100μgの用量で、腫瘍注射の翌日開始し、3日毎に繰り返した。マウスは14日目に犠牲死させた。
マウスの耳および末梢リンパ節転移のアセトン固定凍結切片を、マクロファージマンノース受容体に対するラットmAb(MR、MR5D3、2型マクロファージのマーカー、L.Martinez-Pomaresから提供)、PV−1抗原に対するラットmAb(血管抗原、MECA−32、カリフォルニア州、スタンフォード大学のE. Butcherから提供)、CD31に対するラットmAb(血管およびリンパ管のマーカー;BD社、ファーミンゲン)、CD3(BD社、ファーミンゲン)、CD8に対するラットmAb(カルタグ(Caltag)社)、または陰性対照mAb(ヒトCD44に対するHermes−1)で染色した。5%正常マウス血清を含むPBSに希釈されたFITC−共役抗−ラットIg(シグマ社)を第2段階抗体として使用した。腫瘍組織、転移およびリンパ節切片はまた、ビオチン化抗−Clever−1を用いて、続いてストレプトアビジン−Alexa Fluor 546を用いて染色した。Foxp3発現について、凍結切片を2%パラホルムアルデヒドで固定し、抗−Foxp3(イーバイオサイエンス(eBioscience)社)で、続いてペルオキシダーゼ−共役ウサギ抗−ラットIg(ダコ社、デンマーク)で染色した。0.03%過酸化水素含有PBS中の3,3'−デアミノベンジジン塩酸塩を発色原として使用し、切片をヘマトキシリンで対比染色した。切片をオリンパスBX60顕微鏡およびcell^Dバージョン2.6ソフトウェア(ソフト・イメージング・ソリューションズ社(Soft Imaging Solutions GmbH)を用いて分析した。SPARC染色は、イメージJソフトウェア(Image J software)を用いて分析した。
ウサギは、加熱死菌腸炎菌(Salmonella enteritidis)、大腸菌(E. coli)LPS(10mg)およびウシ血清アルブミン(1mg)を含むカクテル(容量:200μl)で足蹠に免疫した。同時にウサギは、抗−Clever−1抗体(3−372、n=5)またはクラス適合陰性対照抗体(NS−1、n=5)2mg/kgのいずれかで治療された。非免疫ウサギを対照として用いた。抗体治療は、2、4、7および9日目に繰り返した。免疫は7日目に繰り返した。血清試料は7および11日目に採取し、抗体力価をELISAにより分析した。簡単に説明すると、ポリスチレンマイクロタイタープレート(Nunc、ロスキレ(Roskilde)、デンマーク)を事前検査された濃度の大腸菌LPS(ディフコ ラボラトリーズ社、デトロイト、USA)、加熱死菌腸炎菌およびBSAのSDS抽出物(V画分、ICN バイオメディカル社、オハイオ、USA)で被覆した。血清でインキュベーションした後、ウェル中のIgMおよびIgG抗体を、アルカリホスファターゼ−共役抗−ウサギIgM(サザン・バイオテクノロジー・アソシエイト(Southern Biotechnology Associates)、バーミングハム、AL、USA)および抗−ウサギIgG(ダコ・パット(Dako Patts)A/S、コペンハーゲン、デンマーク)で検出した。吸光度は、ビクター多重標識計測器(Victor multilabel counter)(ワラック、ツルク、フィンランド)を用いて波長405nmで検出した。
Clever−1治療では、原発腫瘍およびメラノーマの転移のいずれも小さく留まる。
Clever−1標的化が腫瘍の進行に有益な効果を有するかどうか研究するために、本発明者らはマウスにおけるB16メラノーマモデルを使用した。耳の原発腫瘍と首の流入領域リンパ節における転移は共に、抗−Clever−1抗体で治療した場合、対照治療動物と比較して、わずか約30%のサイズであった(図1A、A−C)。臨床応用では、治療は悪性増殖が診断された後に開始されるので、本発明者らは、臨床状況をより良く模倣する実験も行なった。これらの実験において、本発明者らは、抗体治療を開始する前に3日間腫瘍を増殖させ、腫瘍細胞注射後、14または20日目のいずれかに実験を完了した。これらの実験の設計においても、抗体治療は20日目で原発腫瘍および転移において統計学的に有意な減少を有効に導いた(図1B、AおよびB)。
輸入リンパ管を介した流入領域リンパ節へのメラノーマ細胞遊走の阻害は、抗体治療に続く転移の大きさの減少を説明できた。しかしながら、原発腫瘍のサイズが小さいことについては説明できない。したがって、本発明者らは腫瘍の浸潤白血球の種々の亜集団や脈管の数を分析した。腫瘍浸潤白血球の数は、抗−腫瘍免疫応答の効果を反映し、脈管の数は、腫瘍の増殖を制御する血管形成活性を反映する(Dirkx, A.E. et al., J. Leukoc. Biol. 80:1183-1196)。後者の態様は、Clever−1がインビトロで血管形成に寄与することが報告されているので、Clever−1自身に関しても関わりがあるものである(Adachi, H.およびTsujimoto, M. 2002. J. Biol. Chem. 277:34264-34270)。2型マクロファージおよび制御性T細胞の数は、原発腫瘍および転移の両方で非常に減少した(図2Aおよび2B)。この減少は、CD3およびCD8陽性細胞の数として選択した場合、両治療群において匹敵していた(図2Cおよび2D)。血管およびリンパ管(CD31および/またはPV−1陽性)の数およびそれらの密度は、抗−Clever−1治療および対照抗体治療の後で同じであった(図2Eおよび2F)。したがって、制御性免疫型細胞の数は、Clever−1治療後減少するが、血管およびリンパ管は両方インタクトなままのようである。
抗−Clever−1治療に続く2型マクロファージの数の減少に対する可能性のある説明は、その治療が、補体介在の致死によりClever−1陽性マクロファージを殺すということである。しかしながら、抗−Clever−1治療腫瘍では2型マクロファージの50.3±16.9%が、そして対照抗体治療腫瘍では65.9±16.7%が原発腫瘍においてClever−1陽性であるため(図3A)これは当てはまらないが、それらの絶対数は抗体治療により非常に減少する(図2B)。この状況において、しかしClever−1陽性マクロファージは抗−Clever−1治療後は対照治療後よりも小さくかつ弱いということに留意すべきである。
Clever−1の封鎖は、リンパ球および腫瘍細胞の流入領域リンパ節への遊走を阻止するので、正常な免疫応答にも影響を与える可能性がある。本発明者らは、この可能性をウサギおよびマウスモデルの両方で検討した。ウサギは、抗−Clever−1または対照抗体のいずれかで治療し、BSA、加熱死菌腸炎菌および大腸菌LPSで足蹠に免疫した(図4)。統計学的有意差は、IgMおよびIgGクラスの抗体応答において検出されなかった。ただ1つの例外は、抗−Clever−1抗体で治療したウサギにおける、BSAの7日目および加熱死菌腸炎菌の11日目でのIgM応答のわずかな減少であった。マウスはOVAで足蹠に免疫した。両治療群のリンパ節および脾臓におけるリンパ球の絶対数と種々の亜集団の割合(パーセント)とは、OVA−特異的TおよびB細胞応答(図5D)と匹敵する(図5A−C)。メラノーマ内のMR陽性2型マクロファージと対照的に、MR陽性マクロファージは、正常および免疫したマウスの膝窩リンパ節において、Clever−1陰性であったが、一方リンパ内皮はClever−1陽性であった(図3Bおよび3C)。リンパ節内のMR陽性マクロファージも、腫瘍においてよりも顕著に小さく、腫瘍内のMR+/Clever−1+マクロファージが特有の亜型であることを示唆している。
胎盤中のClever−1の発現
正常な胎盤(満期)がClever−1について免疫組織化学的に染色される場合、多くの明るい陽性白血球が見られる(図6)。多色性FACS分析は、さらに胎盤のNK細胞がClever−1陰性であり、一方ほとんどのCD14陽性マクロファージは、Clever−1を発現したということを示している(データは示さず)。
試験した健常な個体における血中単核白血球の表面上にはClever−1はほとんど存在しないか、または発現が非常に低い(図7)。対照的に、妊娠している女性では明らかに検出可能なレベルのClever−1を血中単球の表面に有する。Clever−1は、妊娠の全試験時点で見出された(12〜38週)。興味深いことに、中程度の子癇前症を患う個体は、単球表面にClever−1を検出できなかった(図7)。
胎盤単球をインターロイキン−4およびデキサメタゾンと2日間インキュベーションすると、Clever−1陽性マクロファージの割合が増加する(図8)。対照的に、その発現は、Clever−1特異的siRNAで阻害することができるが、対照siRNAでは阻害することはできない(図9)。
マウスを機能ブロック抗−マウスClever−1抗体またはアイソタイプ適合対照抗体で妊娠の1日目から開始して治療した。治療は出産まで3日毎に静脈内に(100μg mAb/注射)投与した。マウスが誕生すると、同腹子の数(litter-size)は、抗−Clever−1抗体で治療したマウスにおいて対照と比較して少なかった(対照において19匹(pups)、抗−Clever−1治療マウスにおいて10匹(pups)、両群n=3母体)。
抗腫瘍効果:
本発明者らの研究により、抗−Clever−1抗体治療が、腫瘍に存在する抑制性マクロファージの固有のサブセットを標的とし、制御性T細胞の数を減少させるということが示される。重要なことには、この抗体治療は、試験した種々の抗原に対する免疫応答を著しく弱めることはない。この研究は、腫瘍モデルとしてメラノーマを用いて行なわれているが、EL−4リンパ腫モデルでの本発明者らの予備的な実験では、この研究において報告される知見はメラノーマに限定されるものではないことを示している。
本発明者らは、本明細書において、Clever−1陽性マクロファージの非常に卓越した集団がヒト胎盤に存在することを報告する。さらに、Clever−1は、正常な妊娠している女性の循環血単球の表面上に見出されているが、年齢−および性別−適合対照ヒトにおいては見出されていない(か、または非常に乏しい)。しかしながら、子癇前症の患者においては、Clever−1の誘導は血液単球上に見られなかった。最終的には、妊娠経過中の抗−Clever−1抗体治療は、マウスの同腹子数を減少させた。これらのデータをあわせると、Clever−1陽性細胞集団は、免疫抑制性であり、それは妊娠中の正常な寛容の誘導に寄与していると示唆される。
Claims (5)
- 個体における3型マクロファージ細胞上のClever−1受容体をモジュレートできる薬剤を含み、
a)個体における悪性腫瘍の大きさを減少させることによりおよび/または個体における悪性腫瘍の増殖を減少することによりがんを治療または予防するための、または
b)妊娠している女性における母体胎児寛容を誘導するための
医薬組成物であって、
a)においては、該薬剤が、抗Clever−1抗体、Clever−1に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびClever−1に対する低分子干渉RNA(siRNA)からなる群より選択され、
b)においては、該薬剤が、インビトロで培養された3型マクロファージ
である医薬組成物。 - 抗体がモノクローナル抗体である請求項1記載の医薬組成物。
- モノクローナル抗体が、3−266(DSM ACC2519)または3−372(DSM ACC2520)である請求項2記載の医薬組成物。
- がんが肉腫または癌腫である請求項1記載の医薬組成物。
- がんがメラノーマまたはリンパ腫である請求項1記載の医薬組成物。
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