JP6140841B2 - Vegfr1抗体についての治療的使用 - Google Patents
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Description
sFLt−1レベル、およびVEGF−BレベルがELISAによって測定される、治療方法を提供する。
重鎖および軽鎖の可変領域のポリペプチド、抗体I−IVの完全重鎖および軽鎖アミノ酸配列、ならびにそれらをコードするヌクレオチド配列は、「アミノ酸およびヌクレオチド配列」という標題の段落で以下に記載されている。さらに、軽鎖および重鎖CDRポリペプチドは表1に示される。
本発明の方法および使用のための抗体について、ヒトVEGFR1、ならびにヒトVEGFR2およびヒトVEGFR3に対する結合キネティクス、親和性、および選択性を、当該分野において公知の方法に従って、BIAcore(登録商標)2000、BIAcore(登録商標)3000、またはBIAcore(登録商標)T100(GE HealthCare)などの表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサを使用することによって求めることができる。結合キネティクス、親和性、および特異性は、マウスVEGFR1に対する開示された抗体が、インビトロで、ヒトVEGFR1に対する開示された抗体と同様に機能することを実証するための分析に使用され得る。
VEGFR1を中和し、続いて分解するVEGFR1抗体の能力は、キメラマウスVEGFR1/マウスEpoRまたはヒトVEGFR1/マウスEpoR受容体を発現する細胞においてVEGFR1の内在化を測定することによって求めることができる。VEGFR1内在化は、マウスVEGFR1に対する開示された抗体が、インビトロで、ヒトVEGFR1に対する開示された抗体と同様に機能することを実証するための分析に使用され得る。BaF3細胞は、キメラVEGFR1/Epo受容体を発現する場合、IL−3の非存在下で生存する。抗体介在性内在化によって細胞表面キメラVEGFR1/EpoRを減少させることにより、細胞死がもたらされる。
VEGFR1に結合し、VEGFR1に対するVEGF−AおよびPlGFの結合を中和するVEGFR1抗体の能力は、固相ELISAおよび細胞ベースのVEGFR1リン酸化アッセイによって測定できる。VEGF−AおよびPlGF中和は、マウスVEGFR1に対する開示された抗体が、インビトロで、ヒトVEGFR1に対する開示された抗体と同様に機能することを実証するための分析に使用され得る。
sFlt1によるVEGF−A介在性ERKリン酸化の抑制を弱めるVEGFR1抗体の能力は、培養したhUVECおよびbEnd3細胞において測定できる。VEGF−A介在性ERKリン酸化の抑制は、マウスVEGFR1に対する開示された抗体が、インビトロで、ヒトVEGFR1に対する開示された抗体と同様に機能することを実証するための分析に使用できる。
実施例6:抗体IIIおよびIVは、残存腎臓マウスモデルにおいてアルブミン尿を減少させ、腎臓組織病理学的損傷を改善する
アルブミン尿および腎臓組織病理学的損傷(両方、CKDの指標である)を改善するVEGFR1抗体の可能性は、インビボで、残存腎臓マウスモデルにおいて測定できる(Leelahavanichkulら、(2010) Kidney Int.78(11):1136−1153)。
両方ともCKDの指標である、アルブミン尿および腎臓組織学的病変を改善するVEGFR1抗体の可能性は、インビボで、糖尿病db/dbおよび一側性腎摘出したdb/dbマウスにおいて測定できる。db/dbマウスは、アルブミン尿およびヒト糖尿病性ネフロパシーに似ている腎臓組織学的病変を発生する2型糖尿病マウスモデルを表す(Sharmaら (2003) Am J Physiol Renal Physiol 284: F1138)。一側性腎摘出したdb/dbマウスは、一側性腎摘出していないdb/dbマウスより多くのアルブミン尿およびいくつかの腎臓構造病変を発生する(Ninichukら (2007) Eur J Med Res 12:351)。
両方ともCKDの指標である、アルブミン尿および腎機能を改善するVEGFR1抗体の可能性は、糖尿病db/db−eNOS欠損マウスにおいてインビボで測定できる。db/db−eNOSノックアウトマウスは、より進行した段階のヒト糖尿病性ネフロパシーに似ている糖尿病性腎損傷モデルを表す。マウスは、高血糖、アルブミン尿、細動脈ヒアリン変性、GMB厚化、メサンギウム増殖、メサンギウム融解、巣状分節状および早期結節性糸球体硬化症、ならびに糸球体濾過率(GFR)の減少を発生する(Zhaoら (2006) J Am Soc Nephrol 17:2664)。処置なしでは、マウスは16〜20週齢後に高い死亡率を示す。
インビボで血液PlGFレベルに影響を及ぼすVEGFR1抗体の能力はサルおよびマウスにおいて測定できる。サル血漿におけるPlGFの測定のために、PlGF ELISAアッセイ(R&D Systems #DPG00)が使用できる。マウス血液におけるPlGFの測定のために、PlGF ELISAアッセイ(R&D Systems、Quantikine Mouse PlGF−2免疫アッセイ;カタログ番号MP200)が使用できる。血清および血漿試料はアッセイ前に標準物質希釈剤(R&D Systems #RD5−17)中で2〜20倍に希釈できる。標準曲線は、マウスPlGFについて23.4〜1500pg/ml、およびサルPlGFについて15.6〜1000pg/mlの範囲であり得る。データは平均+/−として示すことができ;GraphPad Prism 4をデータ解析のために使用できる。
腎臓VEGFR2リン酸化に影響を及ぼすVEGFR1抗体の能力はサルおよびマウスの腎臓において測定できる。
配列番号1 (hVEGFR1)
MVSYWDTGVLLCALLSCLLLTGSSSGSKLKDPELSLKGTQHIMQAGQTLHLQCRGEAAHKWSLPEMVSKESERLSITKSACGRNGKQFCSTLTLNTAQANHTGFYSCKYLAVPTSKKKETESAIYIFISDTGRPFVEMYSEIPEIIHMTEGRELVIPCRVTSPNITVTLKKFPLDTLIPDGKRIIWDSRKGFIISNATYKEIGLLTCEATVNGHLYKTNYLTHRQTNTIIDVQISTPRPVKLLRGHTLVLNCTATTPLNTRVQMTWSYPDEKNKRASVRRRIDQSNSHANIFYSVLTIDKMQNKDKGLYTCRVRSGPSFKSVNTSVHIYDKAFITVKHRKQQVLETVAGKRSYRLSMKVKAFPSPEVVWLKDGLPATEKSARYLTRGYSLIIKDVTEEDAGNYTILLSIKQSNVFKNLTATLIVNVKPQIYEKAVSSFPDPALYPLGSRQILTCTAYGIPQPTIKWFWHPCNHNHSEARCDFCSNNEESFILDADSNMGNRIESITQRMAIIEGKNKMASTLVVADSRISGIYICIASNKVGTVGRNISFYITDVPNGFHVNLEKMPTEGEDLKLSCTVNKFLYRDVTWILLRTVNNRTMHYSISKQKMAITKEHSITLNLTIMNVSLQDSGTYACRARNVYTGEEILQKKEITIRDQEAPYLLRNLSDHTVAISSSTTLDCHANGVPEPQITWFKNNHKIQQEPGIILGPGSSTLFIERVTEEDEGVYHCKATNQKGSVESSAYLTVQGTSDKSNLELITLTCTCVAAT LFWLLLTLFIRKMKRSSSEIKTDYLSIIMDPDEVPLDEQCERLPYDASKWEFARERLKLGKSLGRGAFGKVVQASAFGIKKSPTCRTVAVKMLKEGATASEYKALMTELKILTHIGHHLNVVNLLGACTKQGGPLMVIVEYCKYGNLSNYLKSKRDLFFLNKDAALHMEPKKEKMEPGLEQGKKPRLDSVTSSESFASSGFQEDKSLSDVEEEEDSDGFYKEPITMEDLISYSFQVARGMEFLSSRKCIHRDLAARNILLSENNVVKICDFGLARDIYKNPDYVRKGDTRLPLKWMAPESIFDKIYSTKSDVWSYGVLLWEIFSLGGSPYPGVQMDEDFCSRLREGMRMRAPEYSTPEIYQIMLDCWHRDPKERPRFAELVEKLGDLLQANVQQDGKDYIPINAILTGNSGFTYSTPAFSEDFFKESISAPKFNSGSSDDVRYVNAFKFMSLERIKTFEELLPNATSMFDDYQGDSSTLLASPMLKRFTWTDSKPKASLKIDLRVTSKSKESGLSDVSRPSFCHSSCGHVSEGKRRFTYDHAELERKIACCSPPPDYNSVVLYSTPPI
配列番号2 (HCDR1−抗体1および2)
GFAFSSYGMH
配列番号3 (HCDR2−抗体1および2)
VIWYDGSNKYYADSVRG
配列番号4 (HCDR3−抗体1および2)
DHYGSGVHHYFYYGLDV
配列番号5 (HCVR−抗体1および2)
QAQVVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHYGSGVHHYFYYGLDVWGQGTTVTVSS
配列番号6 (HC−抗体1)
QAQVVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHYGSGVHHYFYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号7 (HC−抗体2)
QAQVVESGGGVVQSGRSLRLSCAASGFAFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDHYGSGVHHYFYYGLDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号8 (LCDR1−抗体1および2)
RASQSVSSSYLA
配列番号9 (LCDR2−抗体1および2)
GASSRAT
配列番号10 (LCDR3−抗体1および2)
QQYGSSPLT
配列番号11 (LCVR−抗体1および2)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIK
配列番号12 (LC−抗体1および2)
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号13 (HC DNA−抗体1)
CAGGCGCAGGTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGTCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTACGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCGAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGATCACTATGGTTCGGGGGTGCACCACTATTTCTACTACGGTCTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTATGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA
配列番号14 (HC DNA−抗体2)
CAGGCGCAGGTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGTCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCGCCTTCAGTAGCTACGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCGAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGATCACTATGGTTCGGGGGTGCACCACTATTTCTACTACGGTCTGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
配列番号15 (LC DNA−抗体1および2)
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
配列番号16 (HC−抗体3)
QVQLKESGPGLVRPSETLSLTCTVSGFSLSDYSLSWVRRPSGKGPEWLGRLWFDGDTTYNSAFKSRLTISRDTSKDQVFLKMNSLQTDDTGTYYCTRDDRDFDYWGQGVMVTVSSAETTAPSVYPLAPGTALKSNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGALSSGVHTFPAVLQSGLYTLTSSVTVPSSTWPSQTVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRNCGGDCKPCICTGSEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISQDDPEVHFSWFVDDVEVHTAQTRPPEEQFNSTFRSVSELPILHQDWLNGRTFRCKVTSAAFPSPIEKTISKPEGRTQVPHVYTMSPTKEEMTQNEVSITCMVKGFYPPDIYVEWQMNGQPQENYKNTPPTMDTDGSYFLYSKLNVKKEKWQQGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK
配列番号17 (LC−抗体3)
DIVMTQTPVSMSVSLGGQVSISCRSSQSLVNNNGNTYLSWYIQKPSQSPQLLIYKVSNRVSGISDRFSGSGSGTDFTLKINKIEPDDLGVYYCGQNTQYPLTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSTEQLATGGASVVCLMNNFYPRDISVKWKIDGTERRDGVLDSVTDQDSKDSTYSMSSTLSLTKADYESHNLYTCEVVHKTSSSPVVKSFNRNEC
配列番号18 (HC−抗体4)
QVQLKESGPGLVRPSETLSLTCTVSGFSLSDYSLSWVRRPSGKGPEWLGRLWFDGDTTYNSAFKSRLTISRDTSKDQVFLKMNSLQTDDTGTYYCTRDDRDFDYWGQGVMVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG
配列番号19 (LC−抗体4)
DIVMTQTPVSMSVSLGGQVSISCRSSQSLVNNNGNTYLSWYIQKPSQSPQLLIYKVSNRVSGISDRFSGSGSGTDFTLKINKIEPDDLGVYYCGQNTQYPLTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
本発明の実施態様の例として以下を挙げる。
[1]
有効量のVEGFR1抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における慢性腎疾患を治療する方法であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、方法。
[2]
前記慢性腎疾患が糖尿病によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
[3]
前記患者が慢性腎疾患のステージ3またはステージ4である、請求項1または2に記載の方法。
[4]
前記慢性腎疾患が糖尿病性ネフロパシーまたは巣状分節性糸球体硬化症である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
[5]
有効量のVEGFR1抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるタンパク尿を減少させる方法であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、方法。
[6]
前記タンパク尿が糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされる、請求項5に記載の方法。
[7]
有効量のVEGFR1抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるアルブミン尿を減少させる方法であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、方法。
[8]
前記アルブミン尿が糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされる、請求項7に記載の方法。
[9]
有効量のVEGFR1抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における血清クレアチニンの増加によって反映される糸球体濾過率の損失を減少させる方法であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、方法。
[10]
有効量のVEGFR1抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者における腎臓組織病理学的損傷を予防する方法であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、方法。
[11]
前記VEGFR1抗体が、表面プラズモン共鳴によって測定して、80pM未満のVEGFR1に対するK D を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
[12]
前記VEGFR1抗体が、インビトロで、2.0nM未満のIC 50 でVEGFR1に対するVEGF−A結合を中和する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
[13]
前記VEGFR1抗体が、インビトロで、2.0nM未満のIC 50 でVEGFR1に対するPlGF結合を中和する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
[14]
前記VEGFR1抗体が、配列番号11のポリペプチドであるLCVRおよび配列番号5のポリペプチドであるHCVRを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
[15]
前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号6のポリペプチドである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
[16]
前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号7のポリペプチドである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
[17]
前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号6のポリペプチドである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
[18]
前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号7のポリペプチドである、請求項1〜14または16のいずれか一項に記載の方法。
[19]
慢性腎疾患の治療に使用するためのVEGFR1抗体であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、VEGFR1抗体。
[20]
前記慢性腎疾患が糖尿病によって引き起こされる、請求項19に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[21]
前記慢性腎疾患がステージ3またはステージ4である、請求項19または20に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[22]
前記慢性腎疾患が糖尿病性ネフロパシーまたは巣状分節性糸球体硬化症である、請求項19または21のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[23]
タンパク尿を減少させるのに使用するためのVEGFR1抗体であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、VEGFR1抗体。
[24]
前記タンパク尿が糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされる、請求項23に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[25]
アルブミン尿を減少させるのに使用するためのVEGFR1抗体であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、VEGFR1抗体。
[26]
前記アルブミン尿が糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされる、請求項25に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[27]
血清クレアチニンの増加によって反映される糸球体濾過率の損失を減少させるのに使用するためのVEGFR1抗体であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、VEGFR1抗体。
[28]
腎臓組織病理学的損傷を予防するのに使用するためのVEGFR1抗体であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドである、VEGFR1抗体。
[29]
前記VEGFR1抗体が、表面プラズモン共鳴によって測定して、80pM未満のVEGFR1に対するK D を有する、請求項19〜28のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[30]
前記VEGFR1抗体が、インビトロで、2.0nM未満のIC 50 でVEGFR1に対するVEGF−A結合を中和する、請求項19〜29のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[31]
前記VEGFR1抗体が、インビトロで、2.0nM未満のIC 50 でVEGFR1に対するPlGF結合を中和する、請求項19〜30のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[32]
前記VEGFR1抗体が、配列番号11のポリペプチドであるLCVRおよび配列番号5のポリペプチドであるHCVRを含む抗体である、請求項19〜31のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[33]
前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含む抗体であり、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号6のポリペプチドである、請求項19〜32のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[34]
前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含む抗体であり、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号7のポリペプチドである、請求項19〜32のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[35]
前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号6のポリペプチドである、請求項19〜33のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
[36]
前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号7のポリペプチドである、請求項19〜32または34のいずれか一項に記載の使用するためのVEGFR1抗体。
Claims (9)
- VEGFR1抗体を含む糖尿病性ネフロパシーの治療のための医薬組成物であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドであり、かつ、前記VEGFR1抗体はVEGFR1に特異的に結合し、VEGF−Aレベルを増加させることにより腎臓におけるVEGFR2リン酸化を増加させる、前記組成物。
- 前記糖尿病性ネフロパシーがステージ3またはステージ4である、請求項1または2に記載の組成物。
- VEGFR1抗体を含む糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされるタンパク尿を減少させるための医薬組成物であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドであり、かつ、前記VEGFR1抗体はVEGFR1に特異的に結合し、VEGF−Aレベルを増加させることにより腎臓におけるVEGFR2リン酸化を増加させる、前記組成物。
- VEGFR1抗体を含む糖尿病性ネフロパシーによって引き起こされるアルブミン尿を減少させるための医薬組成物であって、前記VEGFR1抗体は軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含む抗体であり、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCVRは、CDRのHCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCDR1はRASQSVSSSYLA(配列番号8)のポリペプチドであり、前記LCDR2はGASSRAT(配列番号9)のポリペプチドであり、前記LCDR3はQQYGSSPLT(配列番号10)のポリペプチドであり、前記HCDR1はGFAFSSYGMH(配列番号2)のポリペプチドであり、前記HCDR2はVIWYDGSNKYYADSVRG(配列番号3)のポリペプチドであり、前記HCDR3はDHYGSGVHHYFYYGLDV(配列番号4)のポリペプチドであり、かつ、前記VEGFR1抗体はVEGFR1に特異的に結合し、VEGF−Aレベルを増加させることにより腎臓におけるVEGFR2リン酸化を増加させる、前記組成物。
- 前記VEGFR1抗体が、配列番号11のポリペプチドであるLCVRおよび配列番号5のポリペプチドであるHCVRを含む抗体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含む抗体であり、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号6のポリペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFR1抗体が軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含む抗体であり、前記LCが配列番号12のポリペプチドであり、前記HCが配列番号7のポリペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号6のポリペプチドである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VEGFR1抗体が2本の軽鎖および2本の重鎖を含み、各々の軽鎖が配列番号12のポリペプチドであり、各々の重鎖が配列番号7のポリペプチドである、請求項1〜5および7のいずれか一項に記載の組成物。
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