JP6126996B2 - 化学的又は物理的反応系における微粒子の存在、発生及び成長をモニタリングする装置及び方法 - Google Patents
化学的又は物理的反応系における微粒子の存在、発生及び成長をモニタリングする装置及び方法 Download PDFInfo
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Description
＜発明者＞
リード，ウェイン エフ．：米国国民、米国 ７０１１５ ルイジアナ，ニューオーリンズ，ナポレオン アベニュー ８１４
＜譲受人＞
ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド：ルイジアナ州法の下で設立され存続する非営利法人、米国 ７０１１８ ルイジアナ，ニューオーリンズ，ギブソン ホール，セント チャールズ アベニュー ６８２３，スイート ３００
＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０１１年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／４６３，２９３号の優先権を主張し、該米国仮特許出願は引用を以て本明細書に組み込まれるものとする。
＜連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載＞
なし
＜コンパクトディスクの提出＞
なし
リード，ウェイン エフ．：米国国民、米国 ７０１１５ ルイジアナ，ニューオーリンズ，ナポレオン アベニュー ８１４
＜譲受人＞
ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド：ルイジアナ州法の下で設立され存続する非営利法人、米国 ７０１１８ ルイジアナ，ニューオーリンズ，ギブソン ホール，セント チャールズ アベニュー ６８２３，スイート ３００
＜関連出願の相互参照＞
本願は、２０１１年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／４６３，２９３号の優先権を主張し、該米国仮特許出願は引用を以て本明細書に組み込まれるものとする。
＜連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載＞
なし
＜コンパクトディスクの提出＞
なし
＜発明の背景＞
＜発明の分野＞
本発明は、反応系における微粒子(particulates)のモニタリングに関する。より具体的には、本発明は、化学的、生化学的及び物理反応の際、又はバクテリアその他の生物有機体が粒子群として生成し、所望の生成物(食物や薬剤等)を生成するバイオリアクターの中、又は微粒子(マイクロゲルや、でんぷん及びセルロースの分解物等)が存在する自然食品の加工中に発生する粒子状物質(マイクロゲル、架橋ポリマー、生物学的細胞等)の存在及び成長を測定する手段に関する。
＜発明の分野＞
本発明は、反応系における微粒子(particulates)のモニタリングに関する。より具体的には、本発明は、化学的、生化学的及び物理反応の際、又はバクテリアその他の生物有機体が粒子群として生成し、所望の生成物(食物や薬剤等)を生成するバイオリアクターの中、又は微粒子(マイクロゲルや、でんぷん及びセルロースの分解物等)が存在する自然食品の加工中に発生する粒子状物質(マイクロゲル、架橋ポリマー、生物学的細胞等)の存在及び成長を測定する手段に関する。
＜先行技術の記載＞
産業界には、ポリマー及び天然産物中の微粒子をモニタリングする必要性がある。多くの化学的、生化学的及び物理的反応系や、非反応的に加工される系において、幾つかの種類の粒子状物質が生成され、分解される。例えば、重合反応において、生成されるポリマー又は共有結合架橋ポリマーのミクロゲル、ミクロ結晶、塩結晶等のその他の凝集物からなる微粒子が生成することがある。また、天然産物の加工において、例えば、それらの前駆体から多糖類を抽出及び分離する際、ミクロゲル及びファインズ(fines)が。加工又は廃棄の流れの中に放出されることがある。一般的に、これらの微粒子は、最終生成物の品質を低下させるので好ましくない。例えば、組織(textures)の不規則、引張強さの標準以下への低下、溶解困難、生成物溶液の曇り等が起こる。さらに、これら粒子の蓄積は、大型反応器の汚損(fouling)をもたらすため、清浄及びメンテナンスのために、反応器の停止や製造時間の損失等の費用がかさむことになる。重合反応において、生成物が反応溶液から析出する場合には、微粒子の蓄積が起こるため、好ましくない。
産業界には、ポリマー及び天然産物中の微粒子をモニタリングする必要性がある。多くの化学的、生化学的及び物理的反応系や、非反応的に加工される系において、幾つかの種類の粒子状物質が生成され、分解される。例えば、重合反応において、生成されるポリマー又は共有結合架橋ポリマーのミクロゲル、ミクロ結晶、塩結晶等のその他の凝集物からなる微粒子が生成することがある。また、天然産物の加工において、例えば、それらの前駆体から多糖類を抽出及び分離する際、ミクロゲル及びファインズ(fines)が。加工又は廃棄の流れの中に放出されることがある。一般的に、これらの微粒子は、最終生成物の品質を低下させるので好ましくない。例えば、組織(textures)の不規則、引張強さの標準以下への低下、溶解困難、生成物溶液の曇り等が起こる。さらに、これら粒子の蓄積は、大型反応器の汚損(fouling)をもたらすため、清浄及びメンテナンスのために、反応器の停止や製造時間の損失等の費用がかさむことになる。重合反応において、生成物が反応溶液から析出する場合には、微粒子の蓄積が起こるため、好ましくない。
化学反応中に、微粒子が増加又は減少が起こる他の例、又は一定状態に維持される他の例を挙げると次のとおりである。なお、これは全ての例を網羅している訳ではない。
多くの重合反応において、粒状物質が生ずる。重合反応は、例えば、バッチ式、半連続式又は連続式で行われるもの、加圧下、常温圧力下、異なる温度下で行われるもの、大量に行われるもの、複数段階で行われるもの、溶媒中、エマルジョン中、逆エマルジョン中、ミセル中、懸濁液中で行われるもの等がある。粒状物質は、例えば、架橋ミクロゲル、物理的に関連づけられた凝集物及びミクロゲル、ミクロ結晶、ラテックス粒子、エマルジョン及び油滴、塩結晶等がある。
食料等の生成物の乳化において、乳化の進行と共に粒子サイズは減少し、脱乳化の進行と共に粒子サイズは増加する。
バイオリアクターにおいて、微生物の細胞数は、微生物の代謝作用に依存する発酵又はその他反応の進行によって、増加又は減少する。
バイオ燃料の製造において、粒状物質、例えばセルロース誘導体は、バイオマスが純燃料に加工されると、サイズ及び数が減少する。
ポリマー材料をブレンドする際、ポリマー凝集体及び他の微粒子の生成と同時に、ミクロ相分離が起こることがある。
溶液中の界面活性剤、金属イオン及びポリマー等の複成分系では、加熱等の環境条件下で凝集及び析出を開始する。
重合反応中に、塩又は他の非ポリマー種がミクロ結晶から生成する。
粒子の溶解。例えば、グアー又はペクチン等のバイオポリマーは、ミクロンからｍｍに亘る広範囲の粒子サイズ分布を有している。粒子が水中で溶解すると、微粒子群は減少する。
天然産物の加工。プロセスの流れの中で、中間生成物から所望の最終生成物を分離するとき、微粒子が解放されることがある。微粒子は、例えば、材料のミクロゲル、細胞壁及び細胞小器官の未溶解フラグメント、及び「ファインス(fines)」と称される他の微粒子がある。
微粒子モニタリングの多くは、現在、光学散乱法により行われているが、これは、通常の場合、費用が高いため、特に産業用として維持することが困難である。例えば、動的光散乱(例えば、Brookhaven Instruments Corp BI-90 Plus)及びミー散乱(例えば、Malvern Mastersizer)(Kerker, 1969)は、すぐれているが、微粒子を特徴づける手段の費用が高い。さらに、清浄で、調整済みの試料を必要とする。このような清浄試料は、実験室では入手可能であるが、一般的に、産業用反応器からは直接入手することができない。また、光学検出部を有するディスク遠心式のものは、時間がかかるので、オンラインでのモニタリング環境への適用は容易ではない。光学閉塞、飛行時間及び誘電率を用いる粒子検出器もまた、清浄で十分に調整された試料を必要とする。
重合反応の自動連続オンラインモニタリング(Automatic Continuous Online Monitoring of Polymerization reactions (ACOMP))技術(Reed, 2003; Florenzano, et al., 1998 - 発明者の米国特許第6,653,150号を参照)は、重合反応の重要な特徴(例えば、転換、反応速度、平均組成の進化、分子量及び固有粘度分布)の全てを、絶対的、連続的測定する手段を提供する。ＡＣＯＭＰの一実施例はまた、ポリマーの他にエマルジョン及びポリマーラテックス粒子等の微粒子の同時特徴付け(Reed, 2010; Alb & Reed 2008 -発明者の米国特許第7,716,969号を参照)を、反応器内容物の２つの流れを取り出して、その１つの流れを、内容物を均一化させる溶媒で希釈してポリマー及びモノマー特性を生じさせることにより行なうことができる。他方の流れは、エマルジョンを保存する溶媒(例えば、水)で希釈される。後者の流れの中の微粒子(エマルジョン及びポリマーラテックス粒子)は、光学手段(例えば、ミー又は動的光散乱、UV／可視吸収、濁度等)により特徴づけられる。しかしながら、光学手段を用いると上記と同じ制約をうける。
それゆえ、工業用の微粒子の存在、発生(onset)及び成長(evolution)を、リアルタイムで検出及び分析する手段の要請がある。
本明細書の中に引用を以て記載する特許、特許出願、特許出願公開及び刊行物は次のとおりである。
B. Berne and R. Pecora, "Dynamic Light Scattering, John Wiley, 1975"
M. Kerker, "The Scattering of Light and Other Electromagnetic Radiation, Academic Press 1969"
F.H. Florenzano, R. Strelitzki, and W.F. Reed, "Macromolecules" 1998, 31, 7226-7238. A. M. Alb, W. F. Reed, Macromolecules, 2008, 41, 2406-2414.
A.M.Alb, W.F.Reed,"Macromolecules"2008, 41, 2406-2414 本明細書の中に引用を以て記載する特許、特許出願及び特許出願公開は全て本願発明者が発明者として含まれており、また刊行物は全て本願発明者の著書に係るものである。
以下に記載する本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲の中で示すが、本発明は具体的な記載例に限定されるものではない。当該分野の専門家であれば、本発明の精神から逸脱することなく、記載した発明の形態及び詳細並びにその作用において、種々の削除、変形、置換及び変更をなし得るであろう。なお、本発明の特徴で重要なもの又は本質的なものは、積極的に、「重要」又は「本質的」として記載されている。
＜発明の要旨＞
本発明は、フィルターの時間依存挙動を利用するもので、その本質的概念を、発明者は「フィルトロダイナミックス(filtrodynamics)」と称している。このフィルトロダイナミックスは、ゆっくりと閉塞するフィルターを通過した後に変化する圧力(又は流れ)の時間依存性標識(time dependent signatures)を数学的分析することにより、微粒子の特性について物理的解釈を与えるものである。フィルトロダイナミックスは、好適には、ポリマーの製造及び加工において用いられる。本発明は、ＡＣＯＭＰ、ＳＭＳＬＳ及び他の検出器に、フィルトロダイナミック器具を有することができる。
本発明は、フィルターの時間依存挙動を利用するもので、その本質的概念を、発明者は「フィルトロダイナミックス(filtrodynamics)」と称している。このフィルトロダイナミックスは、ゆっくりと閉塞するフィルターを通過した後に変化する圧力(又は流れ)の時間依存性標識(time dependent signatures)を数学的分析することにより、微粒子の特性について物理的解釈を与えるものである。フィルトロダイナミックスは、好適には、ポリマーの製造及び加工において用いられる。本発明は、ＡＣＯＭＰ、ＳＭＳＬＳ及び他の検出器に、フィルトロダイナミック器具を有することができる。
本発明は、時間依存挙動を測定し、微粒子特性を数学的に推測することを含んでおり、フィルターのポアサイズが全くわからなくても、粒子の数を得ることができる。本発明は、フィルターの時間依存応答の測定及び数学的分析を連続的(又は実質的に連続的)に行なうことにより、微粒子特性を求めることができる。本発明の好ましい実施形態において、実質的に連続とは、１時間あたりの測定回数が少なくとも６回、より好ましくは１分あたりの測定回数が少なくとも１回、最も好ましくは１分あたりの測定回数が少なくとも２０回である。
本発明は、典型的には、測定の時間スケールでは重力による影響を受けないミクロンスケール及びナノスケール粒子に関連する反応及びプロセスに関するものである。本発明は典型的には、閉塞するフィルターについて、時間依存性の流れ又は圧力標識を測定するものである。
本発明は、時間依存性圧力信号を利用して、粒子サイズ分布に関する推測を行なうものである。
本発明は、典型的には、測定の時間スケールでは重力による影響を受けないミクロンスケール及びナノスケール粒子に関連する反応及びプロセスに関するものである。本発明は典型的には、閉塞するフィルターについて、時間依存性の流れ又は圧力標識を測定するものである。
本発明は、時間依存性圧力信号を利用して、粒子サイズ分布に関する推測を行なうものである。
本発明は、化学的、生化学的又は物理的反応系及びその他の系における微粒子の状態をモニタリングする装置を提供するものである。このような系は、通常は、溶媒、エマルジョン、懸濁液等の液相にある。装置は、好ましくは、最少の稼働休止時間で清浄又は変更を行なうことができる反応系のフィルターに少なくとも１つの非光学センサーを具えており、微粒子蓄積に関する時間依存信号を付与できる。装置は、微粒子の状態に関する情報を得るのに有用であり、情報は、プロセスを通じて瞬時に理解及び制御ができるこことが好ましい。装置は、プロセスの完了及び次のプロセスへの移動を表す信号、プロセス中における問題の発生と修正を表す信号、生成物の中に汚染物質があることを表す信号、プロセスが所望とおり進行していることを表す信号等を送るのに特に有用である。
本発明は、並列又は直列又はその両方の組合せにて配備された一連の液体濾過用フィルターを含む装置を提供する。本発明の目的は、複数のフィルターのうちの１つを通過した後に増加する抵抗を測定することにより、系における微粒子の状態を測定することである。装置は、特定のフィルターに関するデータを集めるために、一連の圧力センサー、流量センサー又はそれらセンサーの組合せを含むことができる。
本発明の信号特徴は、反応又はプロセスの内容物を清浄化又は向上させる目的で系の内容物そのものを実際に濾過するのではなく、プロセス又は反応系の特性を診断するために用いることにある。この点において、本発明では、反応器又はプロセスの内容物全体のうちのごく僅かの一部分だけを、そのフィルター／センサー系を通じて試料採取するものである。例として、限定するものではないが、本発明は、１時間の反応又はプロセス時間の間に、数リットル乃至数千リットルの反応液又はプロセス液が入れられた反応又はプロセス容器から、診断目的のために、１０ｍＬオーダの反応液又はプロセス液を取り出し、濾過することができる。
本発明の診断装置としての状態に関する他の特徴は、濾過により、そのフィルター／センサーネットワークから下流にある他の診断又はモニタリング装置を保護できることである。例えば、その主な機能は、反応又はプロセス容器内の不純物の存在、レベル又は種類を診断することであるが、濾過された出力流れの向きを変えることにより、その下流にあって他のモニタリング又は診断器具で濾過又は調整された試料流れを必要とする他のモニタリング及び診断装置を通って流れるようにすることもできる。本発明はまた、所定の圧力又は流れ基準に達したときにフィルター／センサーの流れ径路の切替を表す信号を送ることもできるという点において、診断装置そのものを診断するために診断を用いることもできる。好ましくは、そして通常は、診断目的のために取り出されるのは、反応又はプロセス液の１％よりもはるかに少なく、例えば０.１％より少なく、より好ましくは０.０１％より少なく、さらに好ましくは０.００１％よりも少なく、最も好ましくは０.０００１％よりも少ない。研究開発実験室での反応中に、容量で１％又は０.１％取り出すことがある。容量で０.００００１％取り出すことは、バッチ式反応器の場合にはより典型的に行われる。連続式反応器の場合には、容積ではなく、連続式反応器の流量と同じようなパーセンテージとなる。バッチ式及び半バッチ式反応の場合、取り出す量は容積％で示され、連続式反応器の場合は流量％で示される。実験室規模の反応で５００ｍｌは、１時間あたりの反応器内容物の２％を表す。工業的規模の反応器で１００００ガロンの場合、１時間あたり約０.００００２６％を表す。典型的な反応は、０.５〜１０時間のスケールであるが、反応によっては、これよりも速くても遅くてもよい。連続式反応器の場合、連続式反応器の流量のうちの極く僅かの流量が、フィルトロダイナミック系を通じて送給される。例えば、流量が１時間あたり１００００ガロンの連続式反応器では、その流れの約０.００００２６％が連続操業中に方向転換されることになる。
本発明は、反応が、微粒子の数、密度又はサイズに基づく所定径路で行われるいることを示す手段を含む装置を提供するものである。
本発明は、微粒子の状態及び所望の系応答に基づいて、反応系に対する制御能力を付与する装置を提供する。例えば、所望の系応答が最適な操業を行なうために、微粒子を所定範囲内にする必要がある場合、本発明は、所望とおりの操業を行なうために反応の態様を変えたり、反応系を停止することもできる。
本発明によってもたらされる制御能力は、Ｒ＆Ｄ及び工業環境で用いられるあらゆる種類の開ループ又は閉ループ系を含むことができる。例えば、粒子形成の発現、密度又は種類に関する本発明の出力情報を表す信号を操作者に送ることにより、操作者は、反応又はプロセスに影響を及ぼすアクションを手操作で行なうことができる。閉ループ系では、本発明の出力データは、自動系コントローラ(Honeywell, Johnson Controls, ABB, Foxboro Corp., Emerson Electric, Rockwell社等により販売されている一般的製品)と共に使用し、自動的に決定をし、反応又はプロセスに影響を与える行動をとることができる。
本発明の装置は、フィルターを含む着脱可能なカートリッジを配備することにより、系のフィルターが閉塞したり、微粒子による閉塞がかなり進んだ場合に、フィルターの交換を手動又は自動で行なうことができる。
本発明は、反応系におけるフィルターの抵抗を決定することにより、又は反応しない平衡系の微粒子の特徴を特徴づけるために、微粒子の状態を決定する方法を提供する。抵抗の決定は、反応系を通る流体の圧力、流量又はその組合せを測定することによって行なうことができる。本発明は、例えばポアサイズが異なる複数のフィルターを用いて、微粒子のサイズ及び数とフィルターの抵抗とを相互に関連づける方法を提供する。
本発明は、反応系における１又は複数のフィルターの抵抗を決定することにより、微粒子の様々な状態を表す信号を送る方法を提供する。
本発明は、フィルターを通過した後の圧力差又はフィルターを通る流量又はその組合せを測定することにより、フィルターの抵抗を決定する方法を提供する。
本発明は、流量が一定のとき、フィルター通過後の圧力差を測定することにより、フィルターの抵抗を決定する方法を提供する。
本発明は、フィルター通過後の圧力差が一定のとき、フィルターを通る流量を測定することにより、フィルターの抵抗を決定する方法を提供する。
本発明は、反応最終生成物及び中間生成物等の安定な微粒子群が含まれる溶液中の粒子サイズ分布を測定する方法を提供する。本発明は、化学的及び／又は物理的反応溶液中の粒子サイズ分布を連続的に測定する方法を提供する。
本発明の目的は、間欠的又は連続的のどちらかの方法にて、フィルターの抵抗と微粒子群及びサイズとを相互に関連づけることである。
本発明の目的は、非反応系における微粒子群を特徴づけることである。例えば、本発明は、重合の最終生成物や、途中で取り出したりクエンチされた中間反応生成物等の安定な微粒子群を有する非反応溶液を特徴づけることができる。このような特徴づけには、光学をベースにした技術によって扱われる粒子サイジング分野の中心部である粒子サイズ分布(ＰＳＤ)を決定することが含まれる。
本発明の目的は、化学的及び／又は物理的反応溶液中の微粒子群を特徴づけることである。
本発明の目的は、フィルター又はフィルターのネットワークを通過後の時間依存性圧力信号を用いて、反応又はプロセス中の微粒子群の存在又は変化に関する推定を行なうことである。例えば、圧力が上昇する速度又は流れが減少する速度を用いて、反応又はプロセス中の粒子密度及びサイズ分布、並びにそれらが変化する速度が計算される。本発明はそれゆえ、時間依存性の圧力「標識」を発生させて、これを分析することで、反応及びプロセス中の微粒子の特性をモニターし、診断するものである。これらの「標識」の数学的形態は、反応及びプロセス中における安定した微粒子群及び変化する微粒子群の両方に関する重要な情報を含んでいる。
本発明のその他目的及び利点は、以下の説明から容易に理解されるであろう。
本発明のその他目的及び利点は、以下の説明から容易に理解されるであろう。
１又は複数の好ましい実施形態の詳細な説明について以下に説明する。しかしながら、本発明は、種々の形態で具現化することができることは理解されるべきである。したがって、本明細書に開示されている具体的な詳細は、限定するものではなく、特許請求の範囲の根拠として解されるべきであり、当業者が本発明をあらゆる適切な方法で実施できるようにするための代表的な根拠として解釈されるべきである。
図１は、安定(非反応性)した複数成分ポリマー溶液(モノクロロベンゼンの線形ポリマー)中に微粒子(particulates)が存在する代表的な例を示すもので、０．５ミクロンのフィルターの中を、連続的に希釈された溶液の流れを一定の流量(flow rate)で送液することにより、フィルターに微粒子が徐々に蓄積させて、単一フィルターを通過した後に測定される圧力が増加するようにしたものである。この場合、微粒子は、ポリマーを生成した重合反応の残留物である塩のミクロ結晶である。この例では、フィルターを通過する圧力信号をモニターして、システムを安全に稼働させるには高過ぎる圧力を決定するものである。つまり、圧力信号を利用して、付帯安全弁、サーボ機構等を、ポンプ、熱機関等の安全な稼働範囲及び限界を保証する手段として用いることはずっと以前から行われているが、圧力信号を利用して微粒子を分析することは行われていない。なお、圧力信号は、初期には線形型であり、その後、負の二次導関数である。この標識は、驚くべきことではなく、下述の確率論的フィルターで予測されたタイプに近似しており、ここでは、ポア(pores)は十分に規定されていないため、得られるあらゆる粒子が、フィルターを通過する可能性をある程度有している。この場合のフィルターは、焼結金属フリットフィルターであり、膜ではなく短い３Ｄフィルターとして機能する。したがって、下記の圧力信号に関する得確率論的フィルター特性は驚くべきことではない。
図２は、ｎ個のフィルターを並列接続した代表的ネットワークを示す。
図３は、直列接続した代表的なネットワークを示す。
図４は、直列接続した代表的なフィルターを示しており、各々が圧力センサーと２方向切替弁を有する。２方向弁は、位置１では、流れを次のフィルターに向けられ、位置２では、流れを廃棄に向ける。
図５は、図４の変形例であり、出力ラインが、流れを廃棄せずに検出器系列に供給する場合に用いられる。この例では、３方向弁が使用される。３方向弁は、位置１では、流れを次のフィルターに向け、位置２では、流れを廃棄に向け、位置３は、弁を通る流れを遮断する。
図６は、時間に対する圧力の異なる３つの実例を示している。図６において、時間は、フィルターの全てのポアを完全に閉塞するのに必要な総時間の割合として表わされている。実線は、圧力を、時間の関数としてのモデル化したものである。この線は、微粒子濃度が一定であることが前提である。点線は、反応の進行と共に微粒子が形成される反応流体の場合のように、圧力を、微粒子濃度が線形的に増加する流体の場合における時間の関数としてモデル化したものである。破線は、初期濃度の微粒子を有する反応混合物のように、圧力を、微粒子濃度が減少していく流体の場合における時間の関数としてモデル化したもので、反応の進行と共に、微粒子濃度は減少していくことを示している。ｆは「漏出ファクター(leakage factor)」であり、非漏出性(non-leaky)粒子とポアとの間に相互作用がある場合は０であり、捕捉された粒子が流れを妨げない場合は１である。
図７は、ｔの多項式を生成する１／Ｐ(ｔ)を示しており、上記３つの例の違いがより明確に示されている。実線は、定常微粒子群(steady particulate population)をモデル化したもので、Ｐ(ｔ)対ｔの関係は直線であり、二次導関数ｄ２Ｐ／ｄｔ２＝ゼロである。点線は、ｄ２Ｐ／ｄｔ２＜０の微粒子増加の場合をモデル化したもので、点線は、ｄ２Ｐ／ｄｔ２＞０の微粒子減少の場合をモデル化したものである。ｆは「漏出ファクター」であり、非漏出性粒子とポアとが相互作用する場合は０であり、捕捉された粒子が流れを妨げない場合は１である。
図８は、一定流れＱ０下で、粒子サイズが一定のままである他の例を示している。程度ｆに対するポア閉塞の比率は、ポア面積の残量に比例し、総フィルター面積が指数関数的に減少する。ｆは「漏出ファクター」であり、非漏出性粒子とポアとが相互作用する場合は０であり、捕捉された粒子が流れを妨げない場合は１である。点線は、非漏出性フィルター(ｆ＝０)を示す。漏出性フィルターがある場合(ｆ＞０)、圧力は、Ｐｆｉｎａｌ／Ｐ０＝１／ｆでプラトーに達する。破線は、線形的に増加する粒子群を示す。
図９及び図１０は、定圧下における流量と時間との関係性を示す。
図１１は、並列流路において無閉塞稼働を可能にする本発明の一実施形態を示しており、各流路中のフィルターは、同一のポアサイズを有している。
図１２は、各々が圧力センサー及び２方向切替弁を有するフィルターが直列に配備された本発明の一実施形態を示している。２方向弁は、位置１では、流れを次のフィルターに向け、位置２では、流れを廃棄に向ける。
図１３は、出力ラインが、流れを廃棄せずに検出器系列に供給する本発明の更なる実施形態を示している。この例では、３方向弁が使用される。３方向弁は、位置１では、流れを次のフィルターに向け、位置２では、流れを廃棄に向け、位置３は、弁を通る流れを遮断する。コントローラは、図１２と同じ機能を有しているが、各々の弁について、２つの位置ではなく３つの異なる位置へ指令を送ることができる点において異なる。
図１４は、重合反応器中における微粒子の存在及び成長をモニターするのに用いられる本発明の一実施形態を示している。図２−図５及び図１１−図１３に示されている上記実施形態の正味内容(net contents)は、「フィルトロダイナミックユニット」と称するものとし、フィルターネットワーク、圧力及び／又は流量センサー、コントローラの他、所望により分析手段を含んでいる。図１４において、制御及び分析手段は、ＡＣＯＭＰ制御及び分析プラットフォームに統合されることができる。図では、複数のフィルトロダイナミックユニットが用いられていることに留意されるべきである。つまり、フィルトロダイナミックユニットは、図に示されている１つの「選択的(optional)」サイトよりも多くのサイトに設置されることができる。
図１５は、間欠的に作動する希釈機器の「フロントエンド」を例示している。これは、所定の時間間隔で反応器流体を取り出し、該流体を１又は複数の混合チャンバー(図１５には示されていないが、例えば、本発明者の米国特許第6,653,150B1号の図１６又は１７に示されている装置を挙げることができる)内で混合する。希釈された反応器液は、所定の時間間隔でフィルトロダイナミックユニットに供給するのに用いられる。
図１６は、間欠的に行われる逆方向流れを示しており、これはフィルターをパージ及び洗浄するために使用される。
図１７は、１８個の直列フィルターについて、圧力逆数と時間の関係に対する概念的信号を示しており、フィルター１(最後のフィルター)のポア径が最も小さく、フィルター番号が大きくなるにつれてポア径は大きくなり、フィルター１８(直列の最初のフィルター)が最も大きなポア径を有する。各フィルターの閉塞時間ｔｐは、時間軸に沿って垂直線で示されており、例えばｔｐ，１のように、幾つかが表示されている。各フィルターのプラトー値の逆数は、１／ｆｉである。異なるプラトー値が示されているが、これは、異なるフィルターが異なる漏出ファクターｆｉを有することがあることを表している。
図１８に示されるｎiは、図１７から得られた濃度の測定値である。ｎiを計算するのに、図１７の傾きの絶対値が使用される。
図１９は、図１８の上記ｎi値から得られたＰＳＤを示す。それは、対数Ｘ軸(ミクロン)に示されているサイズ範囲での濃度(粒子／ｃｍ３)を示す。他の粒子サイズ測定技術と同じように、以下の分布は、ヒストグラムのままにしておいてもよく、又は周知の方法によって連続関数に平滑化したり、想定される解析形にフィッティングすることもできる。
図２０は、５個の直列フィルターについて、圧力逆数と時間の関係を示す図であり、フィルター１のポア径は最も小さく、フィルター５は、最も大きなポア径を有する。垂直線は、時間間隔Δｔを示しており、データは、その中で分析される(broken)ことができる。各間隔に対して、各フィルターの圧力逆数に対する線形フィッティング(linear fit)を、適用された傾きｓiから実行し、各時間間隔ｋ；Ｎ(Ｄｉ，ｔｋ)におけるＰＳＤを得ることができる。このグラフの点線部分は、幾つかの選択された間隔Δｔに対して行なわれた線形フィッティングの例である。
図２１は、仮想重合反応中におけるフィルター１、２．．．ｎについて、各々の圧力信号の概念図を示す。フィルター１はポア径Ｄ１が最も小さく、フィルターｎは、最も大きなポア径Ｄｎを有する。この図は、反応時間の最初の半分ではＤ１を超える検出可能な凝集物は存在せず、その後、フィルター１の圧力信号が上昇し始めることを示す。反応時間の３／４までに、フィルター２の圧力が増加し始めると共に、サイズＤ２の凝集物が検出可能になる。フィルターｎでは、反応時間の９／１０までに、サイズＤｎの凝集物が検出可能である。
微粒子(particulates)とは、微粒子を含有する流体がフィルターを通って流れときに、フィルターによって捕捉されることができる液体中のあらゆる成分のことを意味し、例えば、ミクロ結晶、ポリマーミクロゲル、架橋ポリマー、ラテックス及びエマルジョン粒子、生物学的細胞、生物学的細胞及びファイバーで構成されるクラスター及びファイバー、バクテリア及び他の微生物、細胞小器官断片、不完全溶解ポリマー、タンパク質性粒子、セルロース粒子及びその他の多糖類粒子、凝集粒子、析出粒子、相分離液系、塩結晶、酸化又は還元プロセスによる粒子、反応又は加工容器自体及び治療用タンパク質凝集物から生じる粒子がある。化学的反応は、系成分の化学的性質を改変する反応のことを意味し、例えば、共有結合の形成、酸化及び還元反応、加水分解、重合反応、酵素プロセス、光分解の他、光、熱、触媒、分岐反応、グラフト反応及び架橋反応によって引き起こされる化学プロセス、並びに幾つかの変性反応がある。物理的反応は、系成分が、それらの化学的性質が変化することなく、微粒子として結合又は分離するプロセスのことを意味し、例えば、非架橋ミクロゲル、ミクロ結晶化、軟凝集化(flocculation)、コアセルベーション、タンパク質変性又は再生、結合又は崩壊性反応に至る分子立体構造の変化、ミセル化、リポソーム形成、エマルジョン、小胞(vesicles)、高分子のナノ構造化又はミクロ構造化及び自己組織化、ナノ粒子又はミクロ粒子のナノ構造化又はミクロ構造化及び自己組織化がある。反応系を物理的に駆動することできる要因として、温度、経時的溶解、超音波処理、放射線への曝露、反応物の濃度、塩、酸、塩基、特定のイオン及び他の作用剤の存在、並びに溶媒の変化又は混合が挙げられる。非反応性プロセスは、化学的又は物理的のどちらでも反応しないが、既に存在する粒子を放出又は吸収する系のことを意味する。これらのプロセスには、ポリマー又は天然産物が、振とうされ、撹拌(stirred or agitated)され、裏ごしされ(strained)、濾過され、水又は他の溶媒によって洗浄され、粉砕される等のプロセスの他、圧縮応力、引張応力又は剪断応力による物理的作用を受けるプロセスが挙げられる。
フィルター抵抗は、流体の流れを可能にする系でのフィルターの抵抗を意味する。「フィルトロダイナミクス」は、圧力信号及び流量センサー信号を用いてフィルター自体及び粒子を特徴付けるための物理的装置、機器、実験手法、モデル及び理論の集合を意味する。流体の流れを駆動するとき、背圧又は圧力は、１又は複数のフィルターの圧力差、又は流体流れ経路中の１又は複数地点での圧力差を意味する。これは、「電圧」が、電流を駆動する際に電圧差を必要とするのと同じである。
本発明の中心的概念は、フィルターを通って流れる液体が、流れの中の微粒子のサイズ及び量に関する重要な情報を運ぶという特徴にあり、濾過された流れに関する測定及び分析原理を適切に具現化することにより、微粒子が生成するプロセスに関する情報をリアルタイムで提供することができ、また所望によりプロセスの制御を可能にすることにある。その本質は、流路経路中の各フィルターが、流れに対する可変抵抗体として機能することにあり、その抵抗の経時的な増加は、フィルターの性質、並びにフィルターを通過する微粒子の濃度、粒径分布及び性質と密接に関連している。
流体の中に取り込まれた微粒子が、該微粒子を捕捉可能なフィルターを通過する際、フィルター通過後の圧力差は増加し、及び／又は、フィルターを通過する流量は減少する。一定流量を送給するポンプが用いられると、流量は一定のままであるが、フィルターを通過後の圧力差は増加する。定圧を利用して流体の流れを駆動する場合、微粒子がフィルター内に蓄積するので、流量は減少する。中間的特性を有するポンプが用いられる場合、圧力差の上昇又は減少と、流量の減少又は増加の両方が起こる場合がある。
関連する抵抗値自体に加えて、この抵抗がどのように変化するかに関する数学的標識(mathematical signature)は、微粒子の性質、濃度、及び粒径分布と直接的に関連付けられる。したがって、この方法は、微粒子が、プロセス中に一定であるか、プロセス中に発生及び成長するか、プロセス中に消滅するか、又はプロセス中に他の種類の微粒子に変換するかについて、微粒子の検出及び特徴付けを行なうことができる。
連続的流れの稼働は、多くの場合好ましい稼働態様であるが、本明細書の中で記載する発明の原理は、所望の時間間隔でフィルター抵抗を測定するために間欠的流れが作られる状況をモニタリングする場合にも適用されることは留意されるべきである。間欠的流れは、本発明の無閉塞稼働をより長時間の本発明の無閉塞稼働をもたらすことができる。例えば、反応によっては、毎時１〜１０回だけ起こる１秒〜２００秒の流れから測定を行うことで十分であり得る。
開示された装置は、ロバストで非感受性のポンプ、フィルター、並びに圧力及び流量センサーを用いて実施することができるため、光学技術よりもはるかに安価に実装することができる。希釈された試料が必要となるが、通常は、測定可能な試料を得るための追加調整ステップを必要ではない。
開示された装置は、研究開発実験室で用いられることができ、新材料が発見及び開発された場合、反応及び加工が開発、研究、及び最適化される。こうした場合には、本発明は、１リットル又はわずか数リットルの数分の１等の比較的少ない容積を有する反応容器又は加工容器で使用することができる。
開示された装置は、製造プラントで用いられることができる。製造プラントとして、塗料、樹脂、接着剤、エラストマー、合成ゴム、医薬剤、治療用タンパク質、ラテックス粒子、エマルジョン、水処理化学剤、油回収化学剤、色素、冶金、製紙、農業製品、食料品、電子材料、光学材料、複合材料、薬物及びワクチン送達剤として使用される材料、パーソナル化粧品、及び機械潤滑製品の製造を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の好ましい実施形態の装置は、所望の系応答を生成するためのセンサーを有する少なくとも１つのフィルターを具えており、センサーは、微粒子群の存在、成長、又は減衰と関連付けられる反応系中の溶液の圧力差や場合によっては流量を検出するためのものである。
更なる実施形態の装置は、抵抗の時間依存信号を発生させる圧力差又は流量を検出するためのセンサーを有するフィルターを具えている。
更なる実施形態の装置は、微粒子成長の時間依存的信号を発生させる圧力差又は流量を検出するためのセンサーを有するフィルターを具えている。流体の特性に基づいて、フィルター抵抗は、信号として表示されることができる微粒子成長に関連付けることができる。
更なる実施形態の装置は、並列及び／又は直列接続されたフィルターの組合せを有し、反応中に数学的データ処理及び相互の関連付け(cross-correlations)を行なう手段を具え、センサーからのデータを微粒子成長に関連付けることができる。
更なる実施形態の装置は、簡単な逆洗(backwash)サイクルにおいて容易に清浄化されることができるフィルター又はフィルターアレイを有する装置である。フィルター又はフィルターアレイは、無閉塞稼働モード(冷蔵庫及びヒートポンプにおいて、「霜取り不要」運転を行うための除霜サイクルと同様である)で更なる測定を行なえるように調製される。
更なる実施形態において、無閉塞稼働に使用できるフィルターの場合、逆洗サイクルを利用して、プロセス中の定期的測定のためにフィルターをリセットすることが可能である。この稼働モードでは、圧力信号は、微粒子の減少と共に減少する。
更なる実施形態の装置は、圧力及び／又は流量モニターにより、閉塞を防止するために(無閉塞稼働を行うために)、所定フィルターへの流れを遮断する装置である。これは、ポア径の小さなフィルターが早期に微粒子形成の信号を発するフィルターアレイに有用である。ポア径の大きなフィルターが圧力及び／又は流れの変化を開始し始めるとき、ポア径の小さなフィルターが、それらの機能を果たしたことになるので、ポア径の大きなフィルターがより多くの微粒子を捕捉する前に、所望により、流れを遮断することができる。
更なる実施形態の装置は、「無閉塞」稼働の概念から必然的に導かれるもので、複数の圧力センサーと直列に配置された１又は複数のフィルターを通る圧力及び／又は流量が、閾値切換信号を発生させる複数の圧力センサーと直列接続された同じ複数のフィルターで構成される代替流路に流れが切り換えられた時に信号を発することができるい装置である。このような構成は、無閉塞稼働を中断せずに長期間継続させておくために、並列接続された少なくとも２以上の同じ濾過流路を含むことができる。この実施形態は、フィルターの下流にある検出器列へ流れる清澄流れを維持するために用いられることができる。操作者又は技術者に対して、フィルター交換の必要があることを警告することもできる。
更なる実施形態では、フィルター又はフィルターアレイは、容易に交換可能なカートリッジにパッケージングされることもできるので、技術者は、さほどの稼働中断時間を必要とせずに、これらの交換を速やかに行なうことができる。カートリッジ自体が、上記の必然的に導かれる装置の中に非常に多くの流路を含むことができるので、カートリッジ交換が必要となる前に、多くの閉塞サイクルを実施することが可能である。
更なる実施形態は、ポンプを有し、フィルターはセンチメートル又はミリメートルスケールの非常に小さな装置であり、流量は、例えば、０.００１ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分の範囲である。パッケージ全体は、例えば、一辺が６”(約１５ｃｍ)の箱の中に収められることもできる。
更なる実施形態の装置は、系反応器から濾過系を通る直接の流れを利用する装置である。
更なる実施形態は、「膜」タイプの２Ｄフィルターを用いる装置である。フィルターは、典型的には、厚さが１００μｍのオーダであり、材料は、ニトロセルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニリデンジフルオリド)、ポリカルボナート、ナイロン、テフロン(登録商標)、又は混合セルロースエステル等から作られることができる。
更なる実施形態は、３Ｄフィルターを用いる装置である。フィルターは、例えば、長さがミリメートル〜メートルに亘る非常に長い中空ファイバー糸フィルター、ゲル充填カラムフィルター(例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー型)、シリコンビーズ充填カラム、又は焼結金属フィルターがある。
更なる実施形態は、ポンプを使用しなくてもよい装置である。例えば、反応器の圧力又は流れにより、フィルトロダイナミックな起動力が提供される場合、ポンプは必要とされない場合がある。
更なる実施形態は、ポンプを含む装置である。例えば、特に、０.００１ｍｌ／分〜１００ｍｌ／分の流量をもたらすポンプを用いることができる。使用されるポンプとして、歯車ポンプ、ＨＰＬＣポンプを含む種々のピストンポンプ、Fluid Metering,Inc.社のエキセントリックカムタイプ、ペリスタルティックポンプ、ダイヤフラムポンプ、ローブ、スロット、及びスクリューポンプ、又はシリンジポンプを挙げることができる。
更なる実施形態の装置は、ＡＣＯＭＰ技術を用いて、フィルターが直ぐに閉塞し難い濃度レベル又はフィルターの頻繁な逆洗サイクルを必要としない濃度レベルに自動的及び連続的に希釈する装置である。
更なる実施形態の装置は、反応器から直接取り出すことができ、ＡＣＯＭＰ連続希釈システム又は汎用設計の間欠的希釈システムを使用する装置である。
更なる実施形態において、フィルターを通る流れが間欠的であってもよい。これは、例えば、フィルターの閉塞が急に起こる場合に有用であり、フィルターを通る流れの向きを、各センサーから単一データポイントを収集するのに十分な時間だけ間欠的に変えるだけで閉塞までの時間を延ばすことができる。これにより、ポイント間の間隔が時間的に長い場合でも、圧力と流量の時間依存性が得られる。したがって、ポイント間の間隔が同様に長い場合に、フィルター抵抗と時間の関係を得ることができる。例えば、１〜２００秒の流れで毎時１〜１０回であってもよい。
更なる実施形態において、このシステムは、反応(例えば、バイオ燃料の生産)中に微粒子のサイズ及び／又は濃度が減少するような逆の状況の場合にも用いることができる。この場合、粒子を捕捉するフィルターの圧力が増加するのは、微粒子のサイズ及び／又は濃度の減少と共に起こる点において異なるので、数学的標識は、微粒子が増加する場合とは大きく異なる場合がある。
更なる実施形態の装置は、フィルターがあまりに短時間で閉塞するのを防止するために、圧力差及び／又は流れを単に周期的に(つまり、連続的でない)測定することだけを行なう装置である。
更なる実施形態において、本発明は、重合反応の最終生成物や途中で取り出してクエンチした中間反応生成物等のような安定微粒子群を有する溶液中の粒子サイズ分布を測定することができる。そのような特徴は、粒子サイズ分布(ＰＳＤ)の決定を含むものであり、これは、現在では、粒子サイジング分野の中心として、光学系技術によって支配されている。
更なる実施形態において、本発明は、物理的に又は化学的に反応しない系、つまり平衡状態にある系の微粒子を特徴付けるものである。例えば、微粒子を含有する溶液(例えば、反応後又は反応中に取り出されたポリマー溶液でミクロゲル、ミクロ結晶等が含まれるもの)中の最終生成物は、微粒子の特徴付けに有用な時間依存性フィルター抵抗徴Ｒi(ｔ)を生成する。この試験では、全強度(full strength)最終溶液又は反応モニタリングに通常使用されるものほどには希釈されていない溶液を使用することができるため、前記のような安定生成物について特に迅速に実施することができる。これらの特徴は、反応後の最終生成物品質を迅速に評価するための基準として用いることができる。
更なる実施形態において、フィルトロダイナミックに適用するための特定のフィルター又は現行の既存フィルターを含むことができる。これにより、フィルターの実際の一様なポアサイズにほとんど関係しない場合であっても、フィルターの販売時に記載されている呼び寸法のポアサイズを有するフィルターを含むことができる。実施形態では、どんな円形ポアを全く有さない繊維性メッシュ及び３Ｄフィルターで、「有効」又は「等価」ポアサイズを有するものを含むことができる。他の実施形態では、一様で十分に画定されたポアサイズを実際に有するフィルター(例えば、電子ビームでエッチングされたフォイル)を含むことができる。フィルトロダイナミクスでは、そのような十分に画定された(well-defined)フィルターを使用する傾向があるが、特定の設定では、フレキシブルモデルを用いて、ポアサイズが十分に画定されていないフィルターを使用することが可能であることは経験的に知られている。
幾つかの実施形態では、フィルターのアレイ及び複数の経時的背圧標識の解釈を含むが、所定の大きさの背圧が望ましくない状況の信号を発するときのように、所定ポアサイズの１つの単一フィルターを使用するだけで十分な場合がある。
本明細書に記載される使用例及び使用方法は、当業者が、本発明をあらゆる適切な態様で実施できるようにするためのものである。本明細書に開示されるこれらの例は、限定するものと解されるべきではない。
以下にネットワークを記載するが、これは、特に初期段階での本発明の設計及び稼動を概念化するのに有用な手段の例示的な実施例であって、本発明を限定するものと解するべきではない。複雑なフィルターシステム及びそれらの相互作用の中には、このネットワークに直ちに有用でない場合がある。いかなる場合でも、純粋に経験的なモデル及びデータ解釈を本発明と共に用いることにより、所望の結果を達成することができる。
数学的標識を評価するには、基本的エレクトロニクス等の受動的抵抗ネットワークの言語で、本発明の様々な実施形態で使用されるフィルターネットワークを描くのが便利である。その場合、オームの法則は、単にＶ＝ＩＲであり、式中Ｖは電圧であり、Ｉは電流であり、Ｒは抵抗である。
これらの実施形態において、電圧は、Ｐ＝圧力(ダイン／ｃｍ２)に置き換えられ、電流は、Ｑ＝流量(ｃｍ３／ｓ)に置き換えられ、Ｒ＝フィルター抵抗(ｇ／ｃｍ４−ｓ)は、電気抵抗(オーム)と同じような役割を果たすことになる。したがって、Ｐ＝ＱＲは、Ｖ＝ＩＲの相似式である。これらの実施形態における方法は、１又は複数のフィルターの時間依存性抵抗Ｒ＝Ｒ(ｔ)を実験的に測定するもので、Ｒ(ｔ)から、流れ中の微粒子の特徴及び微粒子の経時的成長(成長がない場合は、微粒子の経時的安定性)について、できるだけ多くを決定することになる。同様の実施形態において、Ｑは、ｇ／ｓで測定されることができ、フィルター抵抗Ｒは、１／ｃｍ−ｓの単位を有することができる。
これらの実施形態では、Ｐ(ｔ)とＱ(ｔ)を測定する必要がある。Ｐ(ｔ)は、圧力トランスデューサで測定することができる。圧力トランスデューサには多くの種類がある(例えば、SMC Corporation of America社のモデルPSE560-01)。典型的な圧力範囲は、１気圧〜10,000気圧である。流量(Ｑ(ｔ))は、差動圧力トランスデューサ(例えば、Validyne Corp.)、又はBronkhorst Corp.のサーマル飛行時間型装置(例えばBronkhorst Liquiflo L13等)の手段で測定することができる。流量は、典型的には、0.001ｍｌ／分〜50ｍｌ／分で実施される。
同様の実施形態において、オームの法則の微視的形態及び本発明のその相当形態を測定することは有用である。式Ｊ＝Ｅ／ρについて、Ｊは、電気的フラックス(MKSA単位では、Ｃ／ｍ２−ｓ)、ρは電気抵抗(Ω−ｍ)、Ｅ＝−▽Ｖは電場(Ｎ／Ｃ)であり、電位の勾配である。
Ｊ＝−▽Ｐ／ρは、本発明の系のための相似式であり、式中▽Ｐは流路に沿う圧力勾配である。この式は、断面積Ａ及び長さＬの３次元フィルターを表す３次元フィルターを用いる実施形態に適切である。この３Ｄの場合、Ｒ＝ρＬ／Ａである。
直径がポア径より大きな粒子がポアに接触すると１つのポアが閉塞される２次元フィルターを用いる実施形態では、透過可能な総断面積Ａのみが存在し、ポアの深さはＲ(ｔ)の変化には無関係である。この場合、Ｒ＝ρ／Ａであり、フィルターを通過後の圧力降下は、Ｊ＝ΔＰ／ρが用いられる。(なお、▽Ｐは、Ｐの勾配であり、フィルター通過前後の圧力差ΔＰと混同されるべきではない。)
図２は、ｎ個のフィルターが並列接続されたネットワークの例を示す。この実施形態では、各フィルターの時間依存性抵抗は、Ｒ１、Ｒ２．．．Ｒｎとして示される。供液体の流れは、流体源から、反応器又は収納容器から直接ネットワークに供給されるか、又はＡＣＯＭＰ若しくは他の手段により希釈した後ポンプによってネットワークに供給される。この実施形態では、各フィルターを通過した後の圧力差は同じであり、入口圧力センサーにより測定される。この圧力は、経時的に変動するので、Ｐ(ｔ)は、常に記録されることができる。各フィルターを通過する時間依存性流量は、流量センサーＱ１、Ｑ２、．．．．Ｑｎにより測定されることができる。したがって、Ｒｉ(ｔ)＝Ｐ(ｔ)／Ｑｉ(ｔ)の式に基づいて、ｉ番目のフィルター抵抗Ｒｉ(ｔ)の任意時点における抵抗を得ることが可能である。
得られた関数Ｒｉ(ｔ)を用いて、扱っている系の特定のフィルターモデルを適用して、微粒子の特徴及び時間発展を得ることができる。ネットワークの総フィルター抵抗は、次式によって求められる。
幾つかの実施形態において、圧力が一定のとき(例えば、一定に加圧された反応器の出口からの圧力)、Ｐ(ｔ)＝一定である。流体源から一定の流れＱ０が供給される場合(例えば、高圧流体クロマトグラフィーポンプにより)、系を通過後の圧力は、Ｐ(ｔ)＝Ｑ０Ｒｔｏｔａｌ(ｔ)である。
図３は、直列ネットワークの例を示す。この実施形態では、各Ｒｉ(ｔ)は、Ｒｉ(ｔ)＝ΔＰｉ(ｔ)／Ｑ(ｔ)により求めることができ、式中ΔＰｉは、後に続く抵抗器(フィルター)を通過後の圧力差であり、ΔＰｉ(ｔ)＝Ｐｉ(ｔ)−Ｐｉ＋１(ｔ)により求められる。ｎ番目(最後)のフィルターの場合、ΔＰｎ＋１＝大気圧である(又は測定が行われる場所の圧力であり、大気圧より高い場合と低い場合がある)。多くの実施形態において、直列接続されたフィルターのポアサイズは、通常は、最初が最も大きく、順次小さくなり、最後が最も小さい。なお、流体源が、一定流れの場合、入口にある単一流れセンサーは省略することができる。また、流体源の圧力が既知で、Ｐ１＝一定である場合、センサーＰ１は省略することができる。
図４は、フィルターが直列接続された例を示しており、各々が圧力センサーと２方向切替弁を有する。２方向弁は、位置１では、流れを次のフィルターに向け、位置２では、流れを別のフィルターアッセンブリ、又は検出器列、又は廃棄に向ける。この実施形態において、フィルター通過後の圧力降下、つまりΔＰｉ＝Ｐｉ−Ｐｉ＋１が、予め設定された値に達すると、ダイバータバルブによって位置２へと移動するので、上流の残りのネットワークはバルブの背圧から解放される。図４には示されていないが、閉塞したフィルターを迂回させるために適当なバイパスラインとバルブを設けることもできる。他のセンサーで圧力信号が新たに低下した場合、単にΔＰｉを加えるだけで、パージ前の値と関連づけることができる。バルブを作動させるコントローラは、各センサーからの圧力信号をモニターすることができ、圧力及び圧力差が所定の基準を満たすと、バルブ作動信号を送ることができる。コントローラ自体は、例えば、マイクロコンピュータ、プログラマブルロジックコントローラ、分散型(distributed)制御システムであり、プログラム可能な信号処理能力を有するものであればどんな装置でもよい。コントローラは、操作者又はサーボ機構に対して、ある条件(例えば、プロセスの完了、次のプロセス工程の準備完了、プロセスの警告又は故障等)に到達したことを、光、アラームブザー、制御室への電気的信号等によって警告するようにプログラミングすることができる。コントローラが、マイクロコンピュータであるか、又は十分なオンボード計算能力を有するか、又はセンサーデータをマイクロコンピュータに出力する場合、時間依存性信号の詳細な分析を、情報及び意思決定出力を用いて行うことができる。
直列接続されたフィルターが、図４のように、最も細かいものから最も粗いものに並べられているのではなく、閉塞する順序がランダムで起こる場合にも、上記と同様の実施形態が可能である。次の実施形態では、ダイバータは、位置２で、最初に閉塞したフィルターから、閉塞されていない次のフィルターに流れを転換させるので、閉塞されていないフィルターは全て、閉塞されるまで、稼働し続けることになる。
図５は、出力ラインが、廃棄に行かず検出器系列に供給される場合に使用される変形例を示す。この実施形態では、３方向弁が使用され、位置１及び２は、図４と同じ機能を有しており、位置３は、バルブを通る流れを遮断することができる。コントローラは、上記のものと同じ機能を有するが、各バルブに対する指令を、２つではなく３つの異なる位置へ送ることができる点が異なる。
＜時間依存性的変抵抗Ｒｉ(Ｔ)と、微粒子の性質、濃度、粒径分布及び成長との関連付け＞
Ｒｉ(ｔ)を微粒子の特性と関連付けるモデルを作成するには、フィルター自体を特徴付ける手段と粒子を特徴付ける手段を両方必要とする。以下に、理想的な２次元フィルターの解釈モデルを確立するための手法の例を説明する。なお、これは、２次元フィルターに限定するものと解するべきではなくし３Ｄフィルターも存在し、同様のモデリングも含まれる。
Ｒｉ(ｔ)を微粒子の特性と関連付けるモデルを作成するには、フィルター自体を特徴付ける手段と粒子を特徴付ける手段を両方必要とする。以下に、理想的な２次元フィルターの解釈モデルを確立するための手法の例を説明する。なお、これは、２次元フィルターに限定するものと解するべきではなくし３Ｄフィルターも存在し、同様のモデリングも含まれる。
この実施形態では、閉塞していない面積ａ０のポアがＭ０個の場合、総作用面積(total active area)Ａ０は、Ａ０＝Ｍ０ａ０と仮定する。このモデルでは、Ａ(ｔ)は、フィルターの透過面積Ａの時間依存性減少であり、抵抗の増加に結び付く。すなわち、Ｒ(ｔ)＝ρ／Ａ(ｔ)において、フィルター抵抗ρは、最も単純なモデルでは一定であるとみなすことができ、フィルターと流れ液の具体的な内容、つまり、流れ液の粘性、温度、流れ液とポア付近のフィルター材料との摩擦相互作用にのみ依存すると考えてよい。
閉塞していないフィルターの「クリーン抵抗」Ｒ０は、Ｒ０＝ρ／Ａ０によって求められ、Ｒ０は、フィルター通過後のΔρ及びＱの情報又は測定によって直接決定することができる。
＜粒子の特徴(particle characteristics)＞
粒子サイズ分布は、Ｎ(Ｄ，ｔ)ｄＤにより求めることができ、それは、時間ｔにおけるサイズ範囲がＤ〜Ｄ＋ｄＤである粒子の１ｃｍ３当たりの粒子数である。本発明の目的は、Ｎ(Ｄ，ｔ)ｄＤをできるだけうまく決定することである。これは、一連の様々なサイズのフィルター(例えば、図に模式的に示されているネットワークの１つ)を用いて近似ヒストグラム図を決定することを含んでおり、個々の範囲ΔＤｉ＝Ｄｉ−Ｄｉ＋１における粒子の密度Ｎ(Ｄｉ，ｔ)ΔＤｉを得ることができ、ここで、Ｄｉ及びＤｉ＋１は、連続するフィルターの夫々の直径である。
粒子サイズ分布は、Ｎ(Ｄ，ｔ)ｄＤにより求めることができ、それは、時間ｔにおけるサイズ範囲がＤ〜Ｄ＋ｄＤである粒子の１ｃｍ３当たりの粒子数である。本発明の目的は、Ｎ(Ｄ，ｔ)ｄＤをできるだけうまく決定することである。これは、一連の様々なサイズのフィルター(例えば、図に模式的に示されているネットワークの１つ)を用いて近似ヒストグラム図を決定することを含んでおり、個々の範囲ΔＤｉ＝Ｄｉ−Ｄｉ＋１における粒子の密度Ｎ(Ｄｉ，ｔ)ΔＤｉを得ることができ、ここで、Ｄｉ及びＤｉ＋１は、連続するフィルターの夫々の直径である。
粒子の他の特徴として、粒子がフィルターのポアとどのように相互作用するかについて説明する。例えば、ミクロゲルは、ポアに付着するが、ポアを完全に閉塞するものではない。この場合、粒子により覆われた後に残る部分のポア面積の平均は、ｆとして導入することができ、「漏出性(leaky)」の閉塞されたフィルターを表す。ｆは、「漏出ファクター」であり、その値は、非漏出性粒子とポアが相互作用する場合は０であり、捕捉された粒子が流れを妨げない場合は１である。この場合、ポアが全て覆われた後、ミクロゲルの蓄積は継続し、何らかの濾過問題を引き起こし、十分に長い時間が経過すると、フィルターが漸近的に完全閉塞に到ることになる。フィルターは、ミクロゲルの絡みや強度によっては、幾つかのミクロゲルを破壊することもある。ミクロゲルが、ポアと接触した時にポアを覆わずにポアを透過する確率を考えると、指数関数型の閉塞関数が得られるだろう。微粒子がフィルターの有効面積を低下させる他の方策についても、必要に応じて設計することができる。
粒子フラックスＪ(ｔ)は、Ｊ(ｔ)＝ΔＰ／ρの中心であり、このフラックスは、Ｊ(ｔ)＝Ｑ(ｔ)ｎ(ｔ)／Ａ０として定義され、式中、ｎ(ｔ)は、対象としているフィルターのポア径Ｄを所定時間で閉塞することができる粒子１ｃｍ３当たりの総数であり、次式で表される。
＜流量一定の場合＞
上記手法は、Ｑ(ｔ)＝Ｑ０＝一定、ｎ(ｔ)＝ｎ０が経時的に変化しない実施例に適用され、用いられる閉塞粒子は、接触時にポアを閉塞し、閉塞されたポアの透過可能な残りの面積ｆａ０が残る閉塞粒子である。次式のとおり示される。
上記手法は、Ｑ(ｔ)＝Ｑ０＝一定、ｎ(ｔ)＝ｎ０が経時的に変化しない実施例に適用され、用いられる閉塞粒子は、接触時にポアを閉塞し、閉塞されたポアの透過可能な残りの面積ｆａ０が残る閉塞粒子である。次式のとおり示される。
他の例は、微粒子濃度が、ｎ(ｔ)＝βｔ(但し、この場合もＱ０は一定)に基づいて経時的に線形的に増加する場合である。式は、以下のとおりである。
他の例は、微粒子濃度が、ｎ(ｔ)＝ｎ０−βｔに基づいて減少する場合である。式中ｎ０は、閉塞粒子の初期濃度である。微粒子が消失する時間は、ｔｃ＝ｎ０−βｔである。そして次式の関係がある。
図６に示されるように、ｔｐ＞ｔｃの場合、Ｐ(ｔ)の数式において、Ｐ(ｔ)は、ｔの代わりにｔｃを用いることにより求められるプラトーに到達することになる。
図７は、上記のＰ(ｔ)の数式において、１／Ｐ(ｔ)が次の３つの事例を区別するためのより顕著な標識をもたらすことを説明するものである。その事例は、定常微粒子群が、Ｐ(ｔ)とｔの関係で直線を生成する場合で、二次導関数ｄ２Ｐ／ｄｔ２＝ゼロの場合(実線)と、微粒子が増加する場合で、ｄ２Ｐ／ｄｔ２＜０の場合(点線)と、微粒子が減少する場合で、ｄ２Ｐ／ｄｔ２＞０の場合(破線)である。
図８は、一定流れＱ０下における他の組の事例を示している。ここでは、ファクターｆに対するポア閉塞の比は、ポア面積の残面積に比例し、総フィルター面積の指数関数的な減少をもたらすものと仮定している。これは、特に３Ｄフィルター及び「不完全」なフィルターにおいてしばしば起こることが予想される事例であり、ポアよりも大きな粒子がフィルターを通り抜ける可能性がある。これは、一様な円形ポアで構成されているフィルターはほとんど起こらないとされている。繊維メッシュ、焼結金属、多孔質ゲル等を有するフィルターはポアサイズが明確に規定されておらず、販売されるフィルターは、通常は、「有効」ポアサイズが表示されている。ポアが十分に規定されている場合でさえも、微粒子の性質によって変形等があると、規定されたポアサイズよりも大きな粒子を通過させてしまう場合がある。
これらの場合、閉塞していないポア数の減少は、残存するポア数Ｍ(ｔ)及び衝突粒子の濃度Ｎ(ｔ)に比例する。
Ｐ(ｔ)の標識に関する幾つかの例が、図８に示されており、ここでは、ｐは一定であるとされている。Ｎ(ｔ)＝一定の場合、非漏出性フィルター(ｆ＝０)の圧力は、指数関数的に増加する(点線)。漏出ファクターｆ＞０の場合、圧力は、Ｐｆｉｎａｌ／Ｐ０＝１／ｆとなるところでプラトーに到達する(実線)。粒子群が線形的に増加する場合、下記に示されているシグモイド形が予想される(破線)。
＜定圧Ｐ０の場合＞
図９及び１０は、理想的２Ｄフィルターについて、流量と時間との関係を示している。微粒子の濃度が一定ｎ０である場合、流量は、Ｑ(ｔ)＝Ｑ０ｅ−αｔに基づいて、指数関数的に低下することを示しており、式中αは次のとおりである。
図９及び１０は、理想的２Ｄフィルターについて、流量と時間との関係を示している。微粒子の濃度が一定ｎ０である場合、流量は、Ｑ(ｔ)＝Ｑ０ｅ−αｔに基づいて、指数関数的に低下することを示しており、式中αは次のとおりである。
これら２つの場合の流量は、図９及び１０に示されている。図１０は、流量の逆数を対数で示している。図に示されるように、一定の粒子濃度は、直線(点線)と二次導関数ｄ２Ｑ／ｄｔ２＝０を生成し、線形的に増加する微粒子群は、放物線的増加とｄ２Ｑ／ｄｔ２＞０(破線)をもたらす。
図１１は、同一ポアサイズフィルター又は１ＡからｎＸＹＺまでの一連のフィルターを有する並列流路を経て無閉塞稼動を可能にする本発明の一実施形態を示している。なお、フィルターの流路数ｎと１流路当たりのフィルター数ＸＹＺは任意の数であり、好ましくは、各経路のフィルターは、他の全ての経路のフィルターと同じである。例えば、一連のフィルターのポアサイズは下流に向かって減少する。設定されたフィルターを通る圧力及び／又は流量は、流れが、同じポアサイズのフィルターが閾値切換信号を発生した経路と同じフィルターのポアサイズが先頭にある別の流れ径路に切り換えられた時に信号を発することができる。これを適用することにより、フィルターの下流にある検出器列へ流れる清浄な流れを維持することができる。この図では、連続する各フィルター経路が所定の圧力に達すると、ｎ方向流体切替バルブは、その中に新しいフィルターを有する次の並列流路に、最終フィルター＃ｎに達するまで自動的に変更する。これが起こる十分前に、操作者又は技術者に対して、フィルター又は新しいフィルターカートリッジユニットの切換えが必要であることを、自動的に警告するので、技術者は、フィルター又はフィルターカートリッジの切換えを行なうことができる。
図１２は、フィルターが直列された本発明の実施形態であり、各フィルターが圧力センサーと２方向切替弁を有する。位置１では、２方向弁は、流れを次のフィルターに向けるが、位置２では、流れを廃棄に向ける。この構成では、フィルター通過後の圧力降下、つまりΔＰｉ＝Ｐｉ−Ｐｉ＋１が、予め設定された値に達すると、ダイバータバルブによって位置２へ移動するので、残りのネットワークはバルブの背圧から解放される。他のセンサーで新たに低下した圧力信号は、単にΔＰｉを加えることにより、切換え前の値と関連付けることができる。コントローラは、バルブを作動させて、各センサーからの圧力信号をモニターすることができ、所定の圧力及び圧力差基準が満たされると、バルブ作動信号を送ることができる。コントローラ自体は、マイクロコンピュータ、プログラム可能なロジックコントローラ、又はプログラム可能な信号処理が可能なあらゆる装置であってもよい。コントローラは、産業操作者又はサーボ機構に対し、所定条件(例えば、プロセスの完了、次のプロセス工程の準備完了、プロセスの警告又は故障等)に到達したことを、光、アラームブザー、制御室への電気的信号等で警告するようにプログラムすることができる。コントローラが、マイクロコンピュータである場合、又は十分なオンボード計算能力を有する場合、又はセンサーデータをマイクロコンピュータに出力する場合、時間依存性信号の詳細な分析は、情報及び意思決定出力(decision making outputs)を用いて行うことができる。
図１３は、本発明の更なる実施形態をしており、出力ラインは、廃棄に行かず、検出器列に供給される。この場合、３方向弁が使用され、位置１及び２は、図１２に示される実施形態と同じ機能を有することができ、位置３は、バルブを通る流れを遮断することができる。コントローラは、図１２と同じ機能を有しているが、各々の弁について、２つの位置ではなく３つの異なる位置へ指令を送ることができる点において異なる。
＜本発明の反応器へ適用＞
図１４及び１５は、上記したように、重合反応器中における微粒子の存在及び成長をモニタリングするのに本発明の実施形態がどのように用いられるかを示している。両図とも、図２−図５及び図１１−図１３に示されている上記実施形態の正味内容は、「フィルトロダイナミックユニット」と称され、フィルターネットワーク、圧力及び／又は流量センサー、コントローラの他、所望により分析手段を含んでいる。分析手段は、粘性、光散乱、濁度、屈折率、ｐＨ、導電率、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性、円偏光複屈折、蛍光等を含む。所望により、制御及び分析手段は、ＡＣＯＭＰ制御及び分析プラットフォームに統合されることができる。更にまた、リアルタイムで生成される分析結果を用いて、反応器を制御することができる。この制御は、例えば、サーボ機構、温度、試薬流れ、圧力、又は反応を制御するフィードバックループを通じて行われるか、又は反応制御のために一般的に使用されるあらゆる試薬の添加によって行われか、又は単に反応の状態を反応器操作者に警告を発することによって行われ、反応器操作者は、例えば、反応を停止させたり、次の段階へ進んだり、温度を変えたり、試薬を添加したり、クエンチしたり、又はあらゆる種類の上記作用剤を添加する等の適当なアクションを行なうことができる。を講ずることができることにより、反応器を制御することができる。上記作用剤には、限定されるものでないが、触媒、開始剤、モノマー、コモノマー、反応停止剤、分岐剤、架橋剤、塩、凝固剤、空気、窒素、又は酸素等のガスが挙げられる。
図１４及び１５は、上記したように、重合反応器中における微粒子の存在及び成長をモニタリングするのに本発明の実施形態がどのように用いられるかを示している。両図とも、図２−図５及び図１１−図１３に示されている上記実施形態の正味内容は、「フィルトロダイナミックユニット」と称され、フィルターネットワーク、圧力及び／又は流量センサー、コントローラの他、所望により分析手段を含んでいる。分析手段は、粘性、光散乱、濁度、屈折率、ｐＨ、導電率、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性、円偏光複屈折、蛍光等を含む。所望により、制御及び分析手段は、ＡＣＯＭＰ制御及び分析プラットフォームに統合されることができる。更にまた、リアルタイムで生成される分析結果を用いて、反応器を制御することができる。この制御は、例えば、サーボ機構、温度、試薬流れ、圧力、又は反応を制御するフィードバックループを通じて行われるか、又は反応制御のために一般的に使用されるあらゆる試薬の添加によって行われか、又は単に反応の状態を反応器操作者に警告を発することによって行われ、反応器操作者は、例えば、反応を停止させたり、次の段階へ進んだり、温度を変えたり、試薬を添加したり、クエンチしたり、又はあらゆる種類の上記作用剤を添加する等の適当なアクションを行なうことができる。を講ずることができることにより、反応器を制御することができる。上記作用剤には、限定されるものでないが、触媒、開始剤、モノマー、コモノマー、反応停止剤、分岐剤、架橋剤、塩、凝固剤、空気、窒素、又は酸素等のガスが挙げられる。
図１４は、ＡＣＯＭＰ自動的連続希釈システムの「フロントエンド」を例示する。フロントエンドは、ポンプ、混合チャンバー等があり、ＡＣＯＭＰプラットフォームが、反応器内容物の連続的希釈流れを生成するために使用する。これは、第１希釈廃液の連続的オーバーフローとの第１段階低圧力混合を含む。選択的設置地点＃１は、フィルトロダイナミックユニットが設置される場所を示しており、この第１の廃棄流れを利用して流れが供給される。選択的に、オン／オフ流体制御バルブを用いることもでき、フィルトロダイナミックユニットのコントローラによって所望間隔で作動されることにより、間欠的な「フィルター節約」稼動が達成される。
選択的設置地点＃２は、第２の(又は複数の)段階を通じて完全なＡＣＯＭＰ希釈後の側流としてのフィルトロダイナミックユニットを例示する。これも、所望により、間欠的オン／オフバルブを用いることができる。
選択的設置地点＃３は、直接的には、ＡＣＯＭＰで完全希釈された流れである。これは、廃棄につながっていてもよいが、ＡＣＯＭＰ検出器列に対し、例えば、粘性、光散乱、濁度、屈折率、ｐＨ、導電率、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性、円偏光複屈折、蛍光等のように重合反応の分析に用いられる特性を供給することができる。
選択的設置地点＃４は、直接的には、反応器出口供給部とＡＣＯＭＰフロントエンドとの間である。この構成のフィルトロダイナミックユニットでは、ＡＣＯＭＰフロントエンドが、微粒子により閉塞されるのを防止する役目を果たす。この構成では、「無閉塞」稼動が用いられ、並列接続された複数のフィルター流路が、ＡＣＯＭＰユニットに流れを供給するためのフィルトロダイナミックユニットに１つずつ使用され、圧力又は流れ信号が所定の基準に達すると、流れは１つの流路から別の流路へと切り替えられる。図１１には、そのような無閉塞稼動装置が示されている。反応容器の内容物が高密度の微粒子群を有する場合等には、所望により、希釈ステップを、反応器出口供給部とフィルトロダイナミックユニットとの間に導入することもできる。追加される希釈ステップもまた、フィルター寿命を長くすることができ、より長い無閉塞稼動期間をもたらす役目を果たすことができる。選択的設置地点＃４におけるフィルトロダイナミックユニットの重要な利点は、フィルトロダイナミックユニットが、ＡＣＯＭＰフロントエンドを微粒子による閉塞から保護すると共に、加工容器又は反応容器中の微粒子を特徴付ける役割を果たすことができることである。この二重の目的でフィルトロダイナミックをＡＣＯＭＰフロントエンドと共に用いることにより、反応とプロセスについて、はるかにすぐれた理解及び制御がもたらされることが期待できる。それは、微粒子特性を、生成されるポリマー生成物の特性と共にモニタリングすることにより、ポリマー特性間の関係を見いだし、微粒子がどのように生成され、また何故生成されるかを見いだすことができるからである。
図１４の重要な工程は、複数の独立フィルトロダイナミックユニットを用いることである。前述したように、例えば、選択的設置地点＃４におけるフィルトロダイナミックユニットは、無閉塞稼動を行ないながらＡＣＯＭＰ系のフロントエンドを保護すると共に、微粒子のモニタリング及び特徴付けを行なうものである。選択的設置地点＃３に示されるように、ＡＣＯＭＰ検出器の前の第２フィルトロダイナミックユニットは、非常に感受性の検出器列を保護する作用を有する。検出器列は、ロバストなＡＣＯＭＰフロントエンドよりもはるかに感受性であり、フロントエンドよりも高度でより微細なレベルの濾過を必要とする。設置地点＃３のフィルトロダイナミックユニットは、この高レベルの濾過を行なうもので、並列流路を変更するための装置と組み合わせることにより、検出器が汚損又は閉塞しない長期間の稼動が可能になる。光散乱、屈折率及びＵＶ／可視検出器等の光センサーは、少量の微粒子でも特に感受性であり、光学部品を被覆するか又は曇らせたり、それらの流路を閉塞することになるからである。
図１５は、反応器液の希釈を達成するためのＡＣＯＭＰフロントエンドを、間欠稼動の希釈機器に置き換えた実施例を示している。この希釈機器は、容易に入手可能な部品で作られており、ＡＣＯＭＰ操作と同様であるが、容器を連続的に取り出す代わりに、所定の時間間隔で反応器流体の取出しを行ない、混合チャンバー内で希釈を行なうことができる点が異なる。希釈された反応器液は、次に、所定の時間間隔でフィルトロダイナミックユニットに供給される。
図１６は、間欠的逆流れを、フィルターをパージ及び洗浄にするために用いる例を示している。これは、反応中に間欠的に使用してもよく、反応又は測定サイクルの終了時の自動洗浄に使用してもよい。
＜粒子サイズ分布(ＰＳＤ)の決定＞
前述したように、本発明は、化学的反応及び物理的反応等の時間依存プロセス中における微粒子群の変化をモニタリングできるだけでなく、粒子サイズ測定分析の一般的分野における中心的目的である粒子サイズ分布ＰＳＤ自体の決定も可能である。この粒子サイズ測定は、動的に実施することができる。つまり、ＰＳＤは、ＰＳＤが経時的に成長すると共に又は安定したＰＳＤについて決定されることができる。
前述したように、本発明は、化学的反応及び物理的反応等の時間依存プロセス中における微粒子群の変化をモニタリングできるだけでなく、粒子サイズ測定分析の一般的分野における中心的目的である粒子サイズ分布ＰＳＤ自体の決定も可能である。この粒子サイズ測定は、動的に実施することができる。つまり、ＰＳＤは、ＰＳＤが経時的に成長すると共に又は安定したＰＳＤについて決定されることができる。
一実施形態において、Ｎ(Ｄ，ｔ)ｄＤを、時間ｔにてＤからＤ＋ｄＤまでのサイズ間隔における微粒子の数密度(濃度)とする。Ｎ(Ｄ，ｔ)は、この場合、ＰＳＤである。フィルトロダイナミック法は、個々のポアサイズを有する一連のフィルターを用いることができるので、Ｎ(Ｄｉ)又はＮｉを実際に決定することができる。これは、Ｄｉ〜Ｄｉ＋１のサイズ範囲にある粒子の濃度であり、式中、Ｄｉ及びＤｉ＋１は、連続するフィルターｉ及びｉ＋１のポアサイズである。この場合、各フィルターは、直径がＤｉよりも大きな粒子を全て遮断するので、各フィルターは、そのポア径よりも大きな全ての粒子の濃度の積分をもたらす。前に用いられたように、ｎ(Ｄ，ｔ)を、Ｄよりも大きなサイズを有する全ての粒子の濃度とする。その場合、ｎ(Ｄ，ｔ)は、次の数式により、Ｎ(Ｄ，ｔ)と関連付けられる。
粒子サイズ測定の目的は、Ｎ(Ｄ，ｔ)であり、したがって、これは、次の数式を微分することにより、主要な実験データｎ(Ｄ，ｔ)から決定される。
フィルターｚの数は有限であるため、必要とされる個別の表記には、次の数式を用いることができる。
この場合、Ｎ(Ｄｉ，ｔ)は、以下の数式により求められる。
例えば、ポリマーの分子量分布分析には、ゲル透過クロマトグラフィーカラムが使用されており、カラムは、一般的には、ｌｏｇＭに関して分離するもので、Ｍはポリマー分子量である。
＜安定的粒子群のＰＳＤ測定＞
フィルトロダイナミクスが上述の理想的フィルターに相当する場合に、溶液中の安定微粒子群のＰＳＤを見出す方法について説明する。この時間独立例の場合、Ｎ(Ｄ，ｔ)＝Ｎ(Ｄ)である。安定溶液中のＰＳＤの決定は、粒径測定技術の主要領域である。それゆえ、本発明についてますます多くの適用例が見いだされるにつれて、この特定の事例についても、開発の深さが深まることが期待される。
フィルトロダイナミクスが上述の理想的フィルターに相当する場合に、溶液中の安定微粒子群のＰＳＤを見出す方法について説明する。この時間独立例の場合、Ｎ(Ｄ，ｔ)＝Ｎ(Ｄ)である。安定溶液中のＰＳＤの決定は、粒径測定技術の主要領域である。それゆえ、本発明についてますます多くの適用例が見いだされるにつれて、この特定の事例についても、開発の深さが深まることが期待される。
流量が一定(直列フィルター)、ＰＳＤが一定、フィルターが理想的であるとき、経時的な圧力の逆数は、線形であることは既に上記したとおりである。つまり、フィルターは、全てのポアが閉塞するまで、そのポア径よりも大きな全ての粒子を１００％の効率で捕捉する（同じ分析を、並列フィルターにも行うことができる)。このモデルは、理想的フィルターの漏出を許容し、漏出フラクションはｆで与えられる。フィルターＩの場合、ｔ＜ｔｐとして、次の式で示される。
圧力の逆数の傾きｓｉは、以下の数式で表される。
次の数式が定義される。
したがって、ＰＳＤを求める目的は、以下の数式により達成することができる。
この例では、αｉからなるパラメーターは全て、既知であるか又は容易に決定可能であり、Ｑ０はポンプ流量であり、既知であり且つ調整可能である。ａｉ及びＡｉは、フィルター特徴から既知であり、漏出ファクターｆｉは、下記の数式により、閉塞時の各フィルターの最終圧力差から決定することができる。
なお、ｎｉを得るのに各フィルターの閉塞時間ｔｐを用いることもできるが、幾つかの理由で、ｓｉを決定する方が、一般的には優れた手法である。まず第１に、実際のフィルターは、ここでの理想的フィルターから逸脱する可能性が高い。つまり、圧力の逆数は、Ｑ０及びｎｉが一定であっても、経時的に線形にならないことを意味する。したがって、ｔｐは、上記の数式表現から逸脱することになるが、非理想性(non-ideality)が始まる前の初期傾きは、より正確なｎｉをもたらすだろう。
恐らくは、更により大きな実際的関心は、傾きを用いる手法により、複数の独立した試料のＰＳＤを、フィルターが閉塞する前に決定することができる可能性である。原則として、傾きの決定には、非常に短い間隔を使用するだけで十分であるので、フィルター閉塞は極く僅かであり、他の試料での再利用が可能になる。ｓｉを満足できるように決定するための最短時間間隔は、実験的に決定されなければならない。
図１７〜１９は、圧力の逆数に基づいて、Ｎｉを決定する例を示している。
図１７は、１８個の直列フィルターについて、時間に対する圧力の逆数の概念的信号を示しており、フィルター１が、最も小さなポアサイズであり、フィルターの番号が大きくなるにつれてポアサイズも大きくなり、フィルター１８のポアサイズが最大である。各フィルターの閉塞時間ｔｐは、時間軸に沿って垂直線で示されており、幾つかのフィルターに、例えば、ｔｐ，１と標識されている。各フィルターのプラトー値の逆数は１／ｆｉである。フィルターが異なると、漏出ファクターｆｉも異なることを示すために、様々なプラトー値が示されている。
図１８は、上述の方法を使用して図１７から得られたｎｉを示す。ｎｉの計算には、傾きの絶対値が用いられる。
上述の手順に基づいて図１８のｎｉから得られたＰＳＤは、図１９に示されている。それは、対数Ｘ軸(ミクロン)に示されるサイズ範囲での濃度(粒子／ｃｍ３)を示している。他の粒子サイズ測定技術のように、下記の分布は、ヒストグラムのままにしておいてもよいが、周知の方法により連続関数に平滑化し、想定される解析形等にフィッティングすることもできる。
例えば上記した確率論的フィルターのような非理想的フィルトロダイナミクスの場合では、対応する圧力及び流量信号を使用することにより、ｎｉを得ることができる。これらの場合、圧力の逆数とｔとの間の線形関係のように、その傾きを利用できる単純な関係ではないかもしれないが、他の特徴を用いることができる。例えば、指数関数的上昇率及び減衰率は、ｎｉを得るために必要な情報を提供する。
＜経時的に変化するＰＳＤの決定＞
上記の手法は、動的に成長する微粒子群にも適用することができる。幾つかの手法が利用可能である。かなりロバストであることを証明できると考えられる近似法は、反応中にフィルターから到着する圧力信号を得て、それらを短い時間間隔で近似的な線形要素に分割することである。その後、上記の方法は、各時間間隔中に全フィルターから集められた圧力導関数に適用されることができる。
上記の手法は、動的に成長する微粒子群にも適用することができる。幾つかの手法が利用可能である。かなりロバストであることを証明できると考えられる近似法は、反応中にフィルターから到着する圧力信号を得て、それらを短い時間間隔で近似的な線形要素に分割することである。その後、上記の方法は、各時間間隔中に全フィルターから集められた圧力導関数に適用されることができる。
この手法を実施する方法を示す一例は、図２０に示されている。５個のフィルターについて、ｔに対する圧力の逆数の関係が示されており、ここでも、フィルター１のポアサイズが最も小さく、フィルター５のポアサイズが最も大きい。垂直線は、時間間隔Δｔを示しており、データは、時間間隔毎に分割することができる。各間隔について、各フィルターの圧力の逆数に対する線形フィッティングを行ない、上記の方法を適用して、傾きｓiからＮ(Ｄｉ，ｔ)を決定し、各時間間隔ｋにおけるＰＳＤ；Ｎ(Ｄｉ，ｔｋ)を得ることができる。例示として示すグラフでは、合計１２個の時間間隔が示されており、したがって、これらのデータから、測定の経過を通じて１２個のＰＳＤが得られることになる。図２０では、点線部分は、選択された幾つかの間隔Δｔについて行われる線形フィッティングの例である。理想化されたフィルターモデルによると、後期段階での圧力の逆数の二次導関数が正であることは、そのサイズがこれらフィルターのポアサイズと同等である粒子の群の濃度が減少していることを示す。フィルター３〜５については、後期段階の二次導関数が負であることは、それらより大きな微粒子群の濃度が増加することを示す。
＜重合反応中のミクロゲル凝集物成長のモニタリング＞
下記は、反応で形成される微粒子の例であり、本発明の特定の実施形態である。
下記は、反応で形成される微粒子の例であり、本発明の特定の実施形態である。
一実施形態において、重合反応は反応器の中で起こることもできる。この反応が進行すると共に、ミクロゲル粒子の形成が始まり、物理的なミクロゲル化と化学的なポリマー架橋の両方により、量及とサイズの両方が増加し始めることがある。この種の粒子形成が生じる反応には、以下のものが関与する反応が挙げられる：アクリルアミド及びその誘導体、ビニルピロリドン及びその誘導体、スルホン化スチレン、アクリラート及びそれらの誘導体、メタクリラート及びそれらの誘導体、エタアクリラート(ethacrylate)及びそれらの誘導体の水溶性ポリマー及びコポリマー、エラストマー、ポリオレフィン、エチレン−プロピレン−ジエンゴム、スチレン‐ブタジエンゴム、耐衝撃性ポリスチレン、ポリスルホン、又はポリウレタン、及びそれらのコポリマー。
例えば、ＡＣＯＭＰにより提供される反応液の少量の流れ又は希釈流れは、直列接続された一群のフィルターを通って一定の流量で送液される。これら各フィルターの時間経過による背圧は、連続的に(又は、好ましくは実質的に連続的に)モニターされる。一実施形態において、直列接続されたフィルターのポアは、例えば、およそ０.５μｍ、１μｍ、１０μｍ、５０μｍ、２５０μｍ、及び１ｍｍのサイズの微粒子を捕捉できるサイズである。装置中のフィルターのポアサイズは、流れの最初で最も大きく、流路に沿って小さくなり、流出端で最も小さい。０.５μｍサイズの微粒子が形成され、フィルターに捕捉され始めると共に、全てのフィルターの圧力が、同じように上昇する場合がある。これは、この小さなサイズ範囲でミクロゲル生成が始まった信号である。流れ中におけるこれら粒子の濃度が増加すると、フィルター通過後の圧力が特徴的な数学的標識と共に上昇するが、この数学的標識は、粒子がフィルター抵抗をどのように増加させているのかに依存する。濃度が増加する場合、濃度の上昇率に応じて、圧力上昇の数学的標識が存在するだろう。
ミクロゲルのサイズが大きくなると、ポアサイズが順次変化する各フィルターは、対応する数学的標識に基づいて圧力の上昇を始めるが、この数学的標識は、粒子、各フィルターの性質、及び変化する粒子群及び特徴をもたらすプロセスの性質に依存する。フィルターのアレイにより、ある種の圧力標識が、ミクロゲルサイズ分布及び濃度が所定レベルを示すことが、これまでに実験的に決定されていたかもしれない。また、どの瞬時信号の場合に、反応器のミクロゲル内容物が望ましくなくなるか及び是正措置を取る必要があるのかについても、これまでに決定されていたかもしれない。このシステムでは、複数フィルターのアレイについて複数の経時的な背圧標識を解析するものであるが、例えば、所定量の背圧になると望ましくない状況を意味する信号を発する場合には、所定のポアサイズのフィルターを１つ使用するだけで十分な場合もある。
図２１は、仮想重合反応中におけるフィルター１、２．．．ｎについて、各々の圧力信号の概念図を示す。フィルター１はポア径Ｄ１が最も小さく、フィルターｎは、最も大きなポア径Ｄｎを有する。この図は、反応時間の最初の半分ではＤ１を超える検出可能な凝集物は存在せず、その後、フィルター１の圧力信号が上昇し始めることを示す(実線)。反応時間の３／４までに、フィルター２の圧力が増加し始めると共に、サイズＤ２の凝集物が検出可能になる。フィルターｎでは、反応時間の９／１０までに、サイズＤｎの凝集物が検出可能である(破線)。ＰＳＤを決定する前述の方法をこの種のデータに使用して、Ｎ(Ｄ，ｔ)、つまりＰＳＤの動的成長を得ることもできる。
＜基本的フィルトロダイナミックユニットと共に光学及び粘度検出器の使用＞
このフィルトロダイナミック手法は、ポリマーの溶液及びコロイド懸濁液中の微粒子集団の存在及び成長を検出するのに有用であるだけでなく、所与の目的に最良品質の溶液を獲得するために、また、溶液特徴に対する濾過の影響を定量化するために、溶液の濾過プロセスを最適化するためにも使用することができる。これは、通常は、適正な圧力センサー及び流量計を超えて、追加の検出器を流れ系に接続することによって行われる。そのような検出器として、粘度、光散乱、濁度、屈折率、ｐＨ、導電率、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性、円偏光複屈折、及び蛍光を挙げることができる。これは、必ずしもＡＣＯＭＰに基づく装置又は手法ではなく、本発明は、(中でも)粘度、光散乱、ｐＨ、導電率、濁度、及びＵＶ／可視吸収を含む１又は複数の流れ検出器を有するフィルトロダイナミックを含む装置を含む。なお、態様によっては、フィルトロダイナミックユニットにＳＭＳＬＳ検出器(本発明者の特米国特許第6,618,144号)を組み込むことが有用であると考えられる。
このフィルトロダイナミック手法は、ポリマーの溶液及びコロイド懸濁液中の微粒子集団の存在及び成長を検出するのに有用であるだけでなく、所与の目的に最良品質の溶液を獲得するために、また、溶液特徴に対する濾過の影響を定量化するために、溶液の濾過プロセスを最適化するためにも使用することができる。これは、通常は、適正な圧力センサー及び流量計を超えて、追加の検出器を流れ系に接続することによって行われる。そのような検出器として、粘度、光散乱、濁度、屈折率、ｐＨ、導電率、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性、円偏光複屈折、及び蛍光を挙げることができる。これは、必ずしもＡＣＯＭＰに基づく装置又は手法ではなく、本発明は、(中でも)粘度、光散乱、ｐＨ、導電率、濁度、及びＵＶ／可視吸収を含む１又は複数の流れ検出器を有するフィルトロダイナミックを含む装置を含む。なお、態様によっては、フィルトロダイナミックユニットにＳＭＳＬＳ検出器(本発明者の特米国特許第6,618,144号)を組み込むことが有用であると考えられる。
幾つかの例を以下に示す。
まず最初は、高濁度ポリマー溶液であり、これは、光散乱、ＲＩ、又は偏光分析等の光学測定には濁度が高過ぎる溶液である。そのような溶液は、例えば、天然多糖類の溶液であり、多糖類の凝集物及びミクロゲル、又はセルロース性若しくはタンパク質性材料の小片が含まれる。また、物理的又は化学的架橋粒子を含有するポリマー溶液でもよい。次に、種類が異なる一連のフィルター候補が集められる。このフィルター候補は、例えば、多孔度が異なる焼結金属フリット、テフロン、ナイロン、セルロースエステル、異なる多孔度及び恐らくは異なる直径(一般的に、４ｍｍ、１３ｍｍ及び２５ｍｍの直径が使用される)のポリ(ビニリデンジフルオリド)フィルターである。フィルターはまた、適当なインラインフィルターホルダーを有しており、再使用可能のものもあり、例えば、一体型ハウジングを有するものもある。
このように、フィルトロダイナミック装置は、直列又は並列に接続された１又は複数のフィルターで構成されており、各々は、トランスフィルター圧力(フィルター通過後の圧力)を測定するための圧力センサーがフィルターの背後に配備され、また、１又は複数の検出器がフィルターの後又は濾過流れの後に配備されている。例えば、濁度の測定装置は、発光源、光検出器、及び該光検出器の出力読出し手段(例えば、マイクロコンピュータと接続されているＡ／Ｄボード)で構成され、非常に簡単で安価である。濁度計は、予め濾過された流れの中及び各フィルターの後に配置されることができる、濁度に対する濾過の影響を求めることができる。同時に、圧力センサーにより、フィルターの圧力プロファイルをモニターして、それが許容可能であるか又は急激過ぎる(フィルター閉塞の開始が急速過ぎる場合や、圧力の急上昇によりフィルターの閉塞や穿孔に到る場合)かどうかを検知することができる。したがって、フィルターの種類及び組合せや流量を含む濾過設計の最適化が可能になる。
他の検出器は、粘度計を用いて粘性粒子(架橋ポリマー等)を濾過除去することにより粘度変化を測定すること、導電率(conductivity)を利用して濾過により除去された荷電微粒子の量を測定すること、偏光分析を用いて濾過により除去されたキラル分子(例えば、多糖類)の量を測定すること、ＨＴＤＳＬＳ光散乱を使用して濾過前後の大粒子の密度を求めること、を含んでいる。
この態様で興味深い点は、検出器の反応、例えば濁度を利用して、時間依存的圧力信号に関連付けることであり、これにより、圧力信号を、濁度の変化に較正することができる。これは、オンラインでの適用に有用である。圧力対濁度以外の他の相関関係として、圧力対光学活性、圧力対粘度、圧力対導電率、圧力対分子量、及び圧力対架橋結合が挙げられる。
＜フィルトロダイナミック研究の結果＞
これらの目的は、当該分野で近年定義された用語「フィルトロダイナミックス(Filtrodynamics)」における最初の実験を実施し分析することであった。フィルトロダイナミクスの主要な概念は、微粒子によりフィルターのポアが閉塞されると各要素の抵抗が上昇する場合、直列及び／又は並列フィルターのネットワークは、受動可変抵抗器ネットワークのように作用するであろうということにある。フィルター通過後の上昇圧力の時間依存標識は、流れ中の粒子の存在、濃度、及び粒径分布と関連付けられることができる。これは非常に多くのものに適用可能であるが、その理由は、微粒子の多くは通常、好ましいものでなく、天然産物から、水浄化剤、多くのポリマー、治療用タンパク質薬剤に到る全ての製造に重大な障害の元になるからである。望ましくない微粒子は、反応を失敗させて、製品ロット全体を使用できないものにすることがあるし、また、オーバーホールや保守等のために反応器を停止させなければならない場合がある。反応又は処理中に望ましくない微粒子の原因、存在及び成長は、通常は製造業者にはわからないため、微粒子の外観及び特性をモニターするための手段は、微粒子による影響を制御するのに非常に有用なものとなり得る。微粒子の例として、化学的又は物理的のいずれかで結合されたポリマーミクロゲル、ミクロ結晶、高度架橋ポリマーの凝集物、乳化粒子、会合タンパク質の塊、微生物、及びセルロース残屑などが挙げられる。
これらの目的は、当該分野で近年定義された用語「フィルトロダイナミックス(Filtrodynamics)」における最初の実験を実施し分析することであった。フィルトロダイナミクスの主要な概念は、微粒子によりフィルターのポアが閉塞されると各要素の抵抗が上昇する場合、直列及び／又は並列フィルターのネットワークは、受動可変抵抗器ネットワークのように作用するであろうということにある。フィルター通過後の上昇圧力の時間依存標識は、流れ中の粒子の存在、濃度、及び粒径分布と関連付けられることができる。これは非常に多くのものに適用可能であるが、その理由は、微粒子の多くは通常、好ましいものでなく、天然産物から、水浄化剤、多くのポリマー、治療用タンパク質薬剤に到る全ての製造に重大な障害の元になるからである。望ましくない微粒子は、反応を失敗させて、製品ロット全体を使用できないものにすることがあるし、また、オーバーホールや保守等のために反応器を停止させなければならない場合がある。反応又は処理中に望ましくない微粒子の原因、存在及び成長は、通常は製造業者にはわからないため、微粒子の外観及び特性をモニターするための手段は、微粒子による影響を制御するのに非常に有用なものとなり得る。微粒子の例として、化学的又は物理的のいずれかで結合されたポリマーミクロゲル、ミクロ結晶、高度架橋ポリマーの凝集物、乳化粒子、会合タンパク質の塊、微生物、及びセルロース残屑などが挙げられる。
フィルターの有孔部は短絡素子と類似しており、フィルターが全部閉塞しているときは開路状態に類似する。フィルターの抵抗増加の時間依存標識は、圧力センサー及び／又は流量計によりモニターされる。この研究では、圧力センサーが排他的に使用され、正確で一定の流量を送液するために、高圧液体クロマトグラフィーポンプが使用される(一定の流れ源)。
このまだ未開拓の分野では、実施すされることができる多くの異なる実験があるが、初期の幾つかの実験的試験が対象とされた。
理想的モデル系を特定すると、例えば、円筒状ポアを有する膜を閉塞する球体である。ラテックス球及びヌクレオポアフィルターが、理想的系の第１の候補として選択された。
異なるモードでの流れの試験は、粒子負荷流体の再循環(バッテリー回路に類似)である。粒子負荷流体を廃棄に流すことである(その電荷をアースに逃す回路に類似)。ホールドアップループから流れる流れへ電荷をインジェクトすることである(漠然としているが、光パルスに曝露されたとき電荷をインジェクトする光電子放出回路素子に類似)。
特定微粒子を濾過するための特定種類のフィルタータイプの特定。
増粘性ポリマーと微粒子が両方とも含まれる「現実世界(real-world)」の溶液の挙動調査。
繰り返して行われたフィルトロダイナミック実験の再現性及び推計学。
圧力センサー以外の他の検出器(粘度計や濃度感受性検出器等)、例えば屈折計又はＵＶ／可視吸収検出器における結合(coupling)。
複数のフィルターを直列接続で使用。
経時的粒子濃度の変更。
粒子サイズの混合物及び複数フィルターの使用。
理想的モデル系を特定すると、例えば、円筒状ポアを有する膜を閉塞する球体である。ラテックス球及びヌクレオポアフィルターが、理想的系の第１の候補として選択された。
異なるモードでの流れの試験は、粒子負荷流体の再循環(バッテリー回路に類似)である。粒子負荷流体を廃棄に流すことである(その電荷をアースに逃す回路に類似)。ホールドアップループから流れる流れへ電荷をインジェクトすることである(漠然としているが、光パルスに曝露されたとき電荷をインジェクトする光電子放出回路素子に類似)。
特定微粒子を濾過するための特定種類のフィルタータイプの特定。
増粘性ポリマーと微粒子が両方とも含まれる「現実世界(real-world)」の溶液の挙動調査。
繰り返して行われたフィルトロダイナミック実験の再現性及び推計学。
圧力センサー以外の他の検出器(粘度計や濃度感受性検出器等)、例えば屈折計又はＵＶ／可視吸収検出器における結合(coupling)。
複数のフィルターを直列接続で使用。
経時的粒子濃度の変更。
粒子サイズの混合物及び複数フィルターの使用。
初期の実験では、フィルターを閉塞させて、圧力上昇を引き起こすための近理想的粒子として、２μｍラテックス球を水中で使用することに集中された。試験された異なる種類のフィルターとして、ヌクレオポア、金属フリット、ＰＶＤＦ、ＰＴＦＥ、セルロースエステル等があり、直径も様々で、３ｍｍ、４ｍｍ、１３ｍｍ及び２５ｍｍがあり、一部はプラスチックハウジングの中に入れられ、他のものは再使用可能なねじ付きフィルターハウジングの中に入れられていた。ガラス球体についても、有機溶媒の中に懸濁され、適当なフィルターと共に用いられた。
＜ラテックス球を使用した初期に行われた測定＞
これら実験の多くは、微粒子が含まれる試料を、フィルトロダイナミック回路を通して連続的に再循環させることにより行われた。材料の典型的な容積は、１０ｍｌ〜５０ｍｌだった。典型的な流量は、０.１ｍｌ／分〜１.０ｍｌ／分であった。図２２は、２.０ミクロンのラテックス球の希薄溶液が、１３ｍｍ径の０.４５ＰＴＦＥミリポアフィルターを０.２ｍｌ／分で流れたときのフィルター通過後圧力(大気中)の上昇を示している。これは、この出願書類の中で確率的フィルターについて示されたフォームから導出可能な式により、非常に良く適合する。これは、対応する物理的解釈によるフィルトロダイナミック時間依存信号の数学的解析の可能性を強く裏付けるものである。
0.19/(1-x1)＋(x1(x2-1)/(-1+x2exp(x3(x2-1)t))))
これら実験の多くは、微粒子が含まれる試料を、フィルトロダイナミック回路を通して連続的に再循環させることにより行われた。材料の典型的な容積は、１０ｍｌ〜５０ｍｌだった。典型的な流量は、０.１ｍｌ／分〜１.０ｍｌ／分であった。図２２は、２.０ミクロンのラテックス球の希薄溶液が、１３ｍｍ径の０.４５ＰＴＦＥミリポアフィルターを０.２ｍｌ／分で流れたときのフィルター通過後圧力(大気中)の上昇を示している。これは、この出願書類の中で確率的フィルターについて示されたフォームから導出可能な式により、非常に良く適合する。これは、対応する物理的解釈によるフィルトロダイナミック時間依存信号の数学的解析の可能性を強く裏付けるものである。
0.19/(1-x1)＋(x1(x2-1)/(-1+x2exp(x3(x2-1)t))))
＜フィルター及びチュービングの線形受動抵抗特性の特徴付け＞
フィルトロダイナミクスの基本概念は、フィルターが、流体流れに対して可変抵抗器のように作用し、フィルターが、流れ溶液中の微粒子を捕捉することにより閉塞を開始すると、フィルターの抵抗が増加するということである。純粋な溶媒流れの下では、電流(つまり、流体の流量)が増加及び減少するので、抵抗もヒステリシスもいずれも変化しない。これが、使用されている新しいフィルターの基本レベルの検査であった。使用したフィルターは、一定の圧力を示し、それは、流量と共に線形的に増加し、ヒステリシスを示さずに元の状態に戻り、同じように再び繰り返すことができた。例外は、圧力が、フィルターを不可逆的に及び破壊的に破裂させるほど高くなったことであった。ヌクレオポア等の幾つかの濾過膜は、低圧で破裂することが判明した。
フィルトロダイナミクスの基本概念は、フィルターが、流体流れに対して可変抵抗器のように作用し、フィルターが、流れ溶液中の微粒子を捕捉することにより閉塞を開始すると、フィルターの抵抗が増加するということである。純粋な溶媒流れの下では、電流(つまり、流体の流量)が増加及び減少するので、抵抗もヒステリシスもいずれも変化しない。これが、使用されている新しいフィルターの基本レベルの検査であった。使用したフィルターは、一定の圧力を示し、それは、流量と共に線形的に増加し、ヒステリシスを示さずに元の状態に戻り、同じように再び繰り返すことができた。例外は、圧力が、フィルターを不可逆的に及び破壊的に破裂させるほど高くなったことであった。ヌクレオポア等の幾つかの濾過膜は、低圧で破裂することが判明した。
＜大容積インジェクションループの選択的使用＞
幾つかの実験において、微粒子が含まれる流体は、ポンプによりフィルトロダイナミック系全体を再循環させた。他の実験では、ポンプの後に大容積インジェクションループを配置し、該ループを用いて、これらの微粒子含有溶液を、ポンプを通過させることなくフィルターにインジェクトすることが行われた。微粒子によっては、ポンプを閉塞させるものもあったため、幾つかの状況ではループ法が用いられた。この種のループインジェクション法は、ゲル透過クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィーと呼ばれることもある)で使用されるものと同じであるが、このフィルトロダイナミック手法では、ＧＰＣカラムが、フィルトロダイナミックフィルターアッセンブリと置き換えられている点は異なる。
幾つかの実験において、微粒子が含まれる流体は、ポンプによりフィルトロダイナミック系全体を再循環させた。他の実験では、ポンプの後に大容積インジェクションループを配置し、該ループを用いて、これらの微粒子含有溶液を、ポンプを通過させることなくフィルターにインジェクトすることが行われた。微粒子によっては、ポンプを閉塞させるものもあったため、幾つかの状況ではループ法が用いられた。この種のループインジェクション法は、ゲル透過クロマトグラフィー(サイズ排除クロマトグラフィーと呼ばれることもある)で使用されるものと同じであるが、このフィルトロダイナミック手法では、ＧＰＣカラムが、フィルトロダイナミックフィルターアッセンブリと置き換えられている点は異なる。
＜屈折計及び粘度計の追加＞
ポリマー及び小粒子の濃度をモニターするために、島津製作所製の屈折計を検出器系に追加した。また、フィルターを通過するポリマーのプロファイルを、以下に記載の天然産物多糖類等の複合溶液中の閉塞粒子と比較するために、前記ポリマーのプロファイルを獲得するための毛細管粘度計を１台追加した。以下の溶液の様々な特性を感知するために直列で追加することができる検出器の数及び種類に制限はない。直ちに追加される他の検出器として、例えば、多角静的光散乱(例えばBrookhaven Instruments Corp.社、Holtsville、ニューヨーク州、７角度BI-MwA散乱ユニット)及び動的光散乱(例えば、Brookhaven Instruments Corp.社、Nano-DLS)、濁度、ＵＶ／可視吸収、蛍光、導電率、偏光分析、ｐＨ及び赤外線吸収等の検出器を含む。
ポリマー及び小粒子の濃度をモニターするために、島津製作所製の屈折計を検出器系に追加した。また、フィルターを通過するポリマーのプロファイルを、以下に記載の天然産物多糖類等の複合溶液中の閉塞粒子と比較するために、前記ポリマーのプロファイルを獲得するための毛細管粘度計を１台追加した。以下の溶液の様々な特性を感知するために直列で追加することができる検出器の数及び種類に制限はない。直ちに追加される他の検出器として、例えば、多角静的光散乱(例えばBrookhaven Instruments Corp.社、Holtsville、ニューヨーク州、７角度BI-MwA散乱ユニット)及び動的光散乱(例えば、Brookhaven Instruments Corp.社、Nano-DLS)、濁度、ＵＶ／可視吸収、蛍光、導電率、偏光分析、ｐＨ及び赤外線吸収等の検出器を含む。
＜天然産物多糖類溶液の測定(特に記載がなければ、全ての実験で０.２ｍｌ／分で実施した)
インジェクションループにより、高濁度で高粘性であるこれら多糖類溶液等の高度に非理想的な溶液の使用が可能になった。多糖類の重量平均分子量は、光散乱を使用して、また別個にＧＰＣを用いることにより、１０６ｇ／モル超と決定した。
インジェクションループにより、高濁度で高粘性であるこれら多糖類溶液等の高度に非理想的な溶液の使用が可能になった。多糖類の重量平均分子量は、光散乱を使用して、また別個にＧＰＣを用いることにより、１０６ｇ／モル超と決定した。
図２３に示されているように、新しい０.８μｍの酢酸セルロースフィルターに多糖類溶液を複数回インジェクションした場合、圧力信号は、３回連続実施した場合でも繰返し可能であることが示された。圧力の単位は、ボルトである。大気中の圧力は、以下の数式により、この電圧から決定される。
Ｐ(ａｔｍ)＝(Ｖ−１)
Ｐ(ａｔｍ)＝(Ｖ−１)
これら実験におけるフィルター通過後の圧力は、０から１.５気圧を少し超える程に上昇した。２.５ｍｌのループを空にするまでの時間は、約７５０秒だった。
これらデータは、図２４に示されているように、確率的フィルターに対して誘導された式とうまくフィッティングした。
＜粘性流れにおける「ゲートキーピング」効果の発見＞
第１の実験では、ポアサイズが異なる金属フリットフィルターについて、３ｍｇ／ｍｌ濃度の天然多糖類を使用したが、興味深い効果が明らかになった。すなわち、粘度とフィルター圧力信号は、いっせいにゆっくりと上昇し、その後、粘度は、インジェクションループの内容物が全て洗い流された後で元に戻ったが、圧力は、概ね元に戻ったものの、完全には元に戻らなかった。この挙動は、ポリマーがフィルターに堆積し、圧力下でゆっくりと圧搾することによるものであると推測され、本発明者は、この効果を「ゲートキーピング(gatekeeping)」と名付けた。ゲートキーピングの意味は、フィルター率が、それ自体を通るポリマー鎖の通過を制限するということである。フィルター圧力が部分的にしか回復しなかったという事実は、高濁度多糖類溶液中の微粒子が、フィルター上に保持されていたという事実を反映している。
第１の実験では、ポアサイズが異なる金属フリットフィルターについて、３ｍｇ／ｍｌ濃度の天然多糖類を使用したが、興味深い効果が明らかになった。すなわち、粘度とフィルター圧力信号は、いっせいにゆっくりと上昇し、その後、粘度は、インジェクションループの内容物が全て洗い流された後で元に戻ったが、圧力は、概ね元に戻ったものの、完全には元に戻らなかった。この挙動は、ポリマーがフィルターに堆積し、圧力下でゆっくりと圧搾することによるものであると推測され、本発明者は、この効果を「ゲートキーピング(gatekeeping)」と名付けた。ゲートキーピングの意味は、フィルター率が、それ自体を通るポリマー鎖の通過を制限するということである。フィルター圧力が部分的にしか回復しなかったという事実は、高濁度多糖類溶液中の微粒子が、フィルター上に保持されていたという事実を反映している。
この効果の一例は、図２５に示されている。この系では、２.０ミクロンのステンレス鋼フリットが０.２ｍｌ／分の流量で用いられた。粘性は、実験が終わりにはその元のベースラインと非常に近いところまで戻るが、圧力は、開始値よりも著しく高いところで終了した。
図２６は、このゲートキーピング効果に関して、粘度と圧力との間に緊密な関連性を有していることを示す。ヒステリシスと、圧力が戻り径路の方が開始地点よりも幾分高く終了するという事実は、フィルター上にポリマーと粒子が蓄積することによるものである。
ゲートキーピングなし： ０.８μｍセルロースエステル膜フィルターについて、上記と同じ多糖類溶液で使用したところ、図２７に示されているように、ゲートキーピングは生じなかった。これの特徴は、粘度計信号(黒丸)が非常に急速に上昇したことであり、十分に溶解したポリマー鎖が、指数関数的なテールを有するほとんど方形のパルスで通過して、フィルターによる妨げが実質的にないのに対し、圧力信号は、フィルターを徐々に閉塞する多糖類溶液中の微粒子により、非常にゆっくりと上昇することを示している。それゆえ、粘度により、溶液の主要成分である多糖類鎖が検出され、圧力により、溶液の少質量分率である微粒子の存在が検出される。
十分に溶解された多糖類鎖形態に対する微粒子状材料の実際の量は、濾過前後に材料の量を計量することにより決定した。この状況では、フィルトロダイナミクスを使用して、濾過手順を最適化することも可能だった。これは、多糖類溶液の流量に対する圧力信号の情報をモニタリングし、これを、濾過液の濁度測定値と結合することを含んでおり、光学的にベストな解析を行うことができる。ここでは、様々なフィルターの可能性の中から、最も良好なフィルター濾過手順として０.８μｍのセルロースエステル濾過膜に到達する前に、フィルターの種類とポアサイズを幾つか変えて試験を行なった。
濃度測定に対する別の手法が、図２８に示されている。ここでは、粘度計に加えて、示差屈折計(ＲＩ)を使用した。ＲＩは、粘度計と同様、試料中の主要な質量分率である十分に溶解された多糖類鎖が、ゲートキーピング効果により遅延されることなく、フィルターを通過したことを示した。このデータは、複数の検出器の使用と能力の両方により、溶液中のポリマー及び粒子の異なる態様を識別できることを示している。
＜２つの直列フィルターと粘度検出器を用いたフィルトロダイナミック実験の例＞
図３０は、２つの直列フィルターのトランスフィルター圧力を測定する２つの圧力トランスデューサ(Ashcroft Corp.社、Ｇ１型)で構成されるフィルトロダイナミック装置による生データを示す。第１のフィルターは、１３ｍｍ径の０.８ミクロン酢酸セルロースフィルターであり、第２のフィルターは、４ｍｍ径の０.４５ミクロンＰＴＦＥミリポアフィルターである。粒子は、２.０ミクロン径の一様サイズのラテックス球(Duke Scientific社)が水中にあり、水１ｍｌ当たりストック球溶液が０.２５ｍｌであり、ポンプは、島津製作所製高圧流体クロマトグラフィーポンプで、最大圧力が１００気圧で０.０５ｍｌ／分〜５ｍｌ／分の一定流量を送給できる能力を有している。ポンプ流量は、０.２ｍｌ／分であり、下のグラフの「チャンネル番号」は、送液時間（秒)を表している。合計１１ｍｌの球溶液がフィルターを通って送られた。各フィルターの後に、毛細管粘度計を流れ径路に直列接続されており、送液後の溶液粘度が測定された。毛細管粘度計は、既に記載したように、Validyne Corp社製の差圧トランスデューサをベースにして作られたものである(D.P.Norwood,W.F.Reed「Comparison of Single Capillary and Bridge Viscometers as Size Exclusion Chromatography Detectors」Int.J.Polym.Ana.and Char.4, 99-132, 1997)。
図３０は、２つの直列フィルターのトランスフィルター圧力を測定する２つの圧力トランスデューサ(Ashcroft Corp.社、Ｇ１型)で構成されるフィルトロダイナミック装置による生データを示す。第１のフィルターは、１３ｍｍ径の０.８ミクロン酢酸セルロースフィルターであり、第２のフィルターは、４ｍｍ径の０.４５ミクロンＰＴＦＥミリポアフィルターである。粒子は、２.０ミクロン径の一様サイズのラテックス球(Duke Scientific社)が水中にあり、水１ｍｌ当たりストック球溶液が０.２５ｍｌであり、ポンプは、島津製作所製高圧流体クロマトグラフィーポンプで、最大圧力が１００気圧で０.０５ｍｌ／分〜５ｍｌ／分の一定流量を送給できる能力を有している。ポンプ流量は、０.２ｍｌ／分であり、下のグラフの「チャンネル番号」は、送液時間（秒)を表している。合計１１ｍｌの球溶液がフィルターを通って送られた。各フィルターの後に、毛細管粘度計を流れ径路に直列接続されており、送液後の溶液粘度が測定された。毛細管粘度計は、既に記載したように、Validyne Corp社製の差圧トランスデューサをベースにして作られたものである(D.P.Norwood,W.F.Reed「Comparison of Single Capillary and Bridge Viscometers as Size Exclusion Chromatography Detectors」Int.J.Polym.Ana.and Char.4, 99-132, 1997)。
例えば、本発明の図２〜５、１１〜１３、１６、又は３３に示されているフィルトロダイナミックユニットはいずれも、本発明者の以前の特許及び特許出願公開公報に示されている本発明者の以前の発明と共に用いられることができる。例えば、フィルトロダイナミックユニットは、米国特許第6,653,150号の図１６の光散乱検出器の前に配置されることができるし、米国特許出願公開第2004/0004717A1合の図１９の粘度検出器の前に配置されることができるし、米国特許第7,716,969号の図１の要素１３と１４との間、及び／又は要素２１と２２との間に配置されることができる。
フィルトロダイナミックユニットは、微粒子に関する有用な情報を提供することに加えて、前記特許及び刊行物における装置の下流検出器を破損する可能性のある微粒子を濾過する作用も有する。
図３１〜３３は、直列バルブが、カットオフ圧力をランダムな順序で超える状況を説明するのに有用な概略図である。圧力が、カットオフ圧力を超えると、流れは、そのフィルターから方向転換される。
図３１は、バルブの模式図である。
２方向弁位置と流れ：
位置＃１では、２方向弁はポート１と３を接続するので、流れは３から１である。
位置＃２では、２方向弁はポート２と３を接続するので、流れは３から２である。
３方向弁の位置及び流れ：
位置＃１では、３方向弁はポート１と３を接続するので、流れは３から１である。
位置＃２では、３方向弁はポート２と３を接続するので、流れは３から２である。
位置＃３では、３方向弁はポート２と１を接続するので、流れは２から１である。
２方向弁位置と流れ：
位置＃１では、２方向弁はポート１と３を接続するので、流れは３から１である。
位置＃２では、２方向弁はポート２と３を接続するので、流れは３から２である。
３方向弁の位置及び流れ：
位置＃１では、３方向弁はポート１と３を接続するので、流れは３から１である。
位置＃２では、３方向弁はポート２と３を接続するので、流れは３から２である。
位置＃３では、３方向弁はポート２と１を接続するので、流れは２から１である。
図３３は、４つの直列フィルターの例であり、各々がランダムな順序で閾値圧力に達すると、個々に遮断されることができる。直列ネットワークは、Ｎ個のフィルター、「インナーバルブ」と呼ばれるＮ個の３方向弁、及び「アウターバルブ」と呼ばれるＮ−１個の２方向弁で構成される。３方向弁と２方向弁は両方とも、図では、１、２、３と標識されている３つのポートを有する。Ｎ個の圧力センサーが、あらゆる種類のコンピューター又はプログラマブルロジックコントローラに接続されている。Ｎ個の圧力センサーはまた、実際の圧力又は相対的圧力に関するＮ個の圧力センサー信号を読み出し、３方向弁の各々をその３つの位置のうちの１つに設定し、２方向弁の各々をその２つの位置のうちの１つに設定する信号を送ることができるあらゆるデバイスに接続されることもできる。圧力信号測定値は、流れがそのフィルターを通って流れ続けるカットオフ圧力(下の表のＢ)より小さいか、又は瞬間流れが下の表に従って方向変化されるカットオフ圧力(下の表のＰ)以上のいずれかである。フィルターが一旦閉塞すると、もはやその圧力を読み出す必要はなく、バルブコントローラの入力値は「Ｐ」に「ロックされる。系がリセットされるまで、例えばフィルターが切り換える間、「Ｐ」値は有効のままである。
状態によっては、流れがその周りで方向変化されるため、３方向弁のうちの１つの位置は重要ではないので、「Ａ」の値が表の中に入れられ、「任意」の位置が使用可能であることが表示される。作動中であることを明確にするために、３つの状態のうちの１つは、所望によりデフォルトとして「Ａ」を選択することができるが、それは必ずしも必要ではない。
状態によっては、流れがその周りで方向変化されるため、２方向弁のうちの１つの位置は重要ではないので、「Ｅ」の値が表の中に入れられ、「どちらの」の位置も使用可能であることが表示される。作動中であることを明確にするために、２つの状態のうちの１つは、所望によりデフォルトとして「Ｅ」を選択することができるが、それは必ずしも必要ではない。
装置構成は、任意数のフィルターＮまで容易に拡張可能であり、対応するバルブ作働ダイヤグラムは、それに応じて拡張されることができる。Ｎ＞４の場合のバルブ作動表を決定するのは簡単である。バルブコントローラは、必然的に、一連のＮ個のバイナリー入力シリーズ(Ｂ又はＰ)に基づいてバルブ作動状態を生成するためのアルゴリズムを有することになる。
図４は、最後のフィルター(通常は最も微細)から最初のフィルター(通常は最も粗い)に至るまで、フィルターが夫々の圧力カットオフ値に達する特殊な場合である。それには、２方向弁を作働させる信号は示されていない(この状況では、典型的には、最後のフィルターが最初に閉塞し、フィルターが閉塞すると、流れは自動的に廃棄に方向変化される)。
上記は、フィルターが、ランダムな順序で、それらのカットオフ圧力に達する場合を説明したものである(図３３及び下の表も参照)。これは、本発明のより一般的な態様であるが、より精巧であり、高価でもある。図３３では、ＡＣＯＭＰ系又は検出器列に流れを供給できる単一の出口がある(２つの流れラインが、図３２に示される要領で接続されている場合)。実際、図３３及び他の図では、複数のフィルトロダイナミックユニットが、反応又は加工容器とＡＣＯＭＰ又は他の検出システムとの間で直接用いられることができるし、また、ＡＣＯＭＰユニットの連続希釈／調整段階間で直接用いられることができると理解されるべきである。
図３２は、図示された２つの接続されていない出口を２方向弁と接続することにより、単一の出口流れがどのようにして得られるかを示している。
図１５は、「ポリマー反応器」とＡＣＯＭＰフロントエンドとの間にフィルトロダイナミックユニットを直接的に追加する例を示している。図中の「ポリマー反応器」は、ポリマー反応以外の他のプロセスがモニターされることもあるため、「反応又はプロセス容器」と称することがより適切な場合がある。
本発明は、主に製造産業を対象としており、本発明は、製品製造の改善及び効率の向上に用いられるであろう。ポリマーや天然産物産業では、微粒子をモニターする産業的要請がある。多くの化学的、生化学的、及び物理的な反応系、及び／又は非反応性プロセス系では、生成又は分解される微粒子がある。例えば、重合反応では、反応中に微粒子が形成されることがあり、該微粒子は、生成中のポリマーの物理的ミクロゲル、又は共有結合による架橋ポリマー、又はミクロ結晶、又は塩結晶等の他の種類の凝集物から構成される。天然産物を加工する場合、例えば、それらの前駆体から多糖類を抽出及び分離する場合、ミクロゲルと「ファイン」が、プロセス又は廃棄の流に放出される。一般的に、これら微粒子は好ましくないが、それは、テクスチャーの不規則、標準以下の引張り強さ、溶解困難、白濁産物溶液等のように最終産物の品質を低下させるからである。更に、これら粒子の蓄積は、大型反応器が汚染するので、清浄化及びメンテナンスに費用がかかり、また、反応器の停止及び生産時間の損失を招く。しかしながら、微粒子の蓄積は、例えば、反応溶液から生成物が析出する重合反応の場合では好ましい場合がある。
微粒子の検出が重要である一般的な種類の反応及び加工：
微粒子が反応中に増加、減少、又は一定のままである他の化学反応の限定されないリストとして、以下のものが含まれる：
微粒子が反応中に増加、減少、又は一定のままである他の化学反応の限定されないリストとして、以下のものが含まれる：
＜多くの異なる種類の重合反応＞
バッチ式で実施されるもの、半連続的又は連続的な方法で実施されるもの、加圧下で実施されるもの、周囲圧力で実施されるもの、異なる温度で実施されるもの、大量に(in bulk)実施されるもの、溶媒中で実施されるもの、多段階で実施されるもの、エマルション、逆エマルション、ミセル、懸濁液中で実施されるもの等がある 微粒子物質が生成するものとして、例えば、架橋ミクロゲル、物理的に関連づけられた凝集物及びミクロゲル、ミクロ結晶、ラテックス粒子、エマルション及び油状液滴、塩結晶、凝塊(coagulum)、有核触媒粒子、酸化物及び反応又は加工容器の残渣等がある。
バッチ式で実施されるもの、半連続的又は連続的な方法で実施されるもの、加圧下で実施されるもの、周囲圧力で実施されるもの、異なる温度で実施されるもの、大量に(in bulk)実施されるもの、溶媒中で実施されるもの、多段階で実施されるもの、エマルション、逆エマルション、ミセル、懸濁液中で実施されるもの等がある 微粒子物質が生成するものとして、例えば、架橋ミクロゲル、物理的に関連づけられた凝集物及びミクロゲル、ミクロ結晶、ラテックス粒子、エマルション及び油状液滴、塩結晶、凝塊(coagulum)、有核触媒粒子、酸化物及び反応又は加工容器の残渣等がある。
例えば食品等の製品の乳化反応では、粒子は、乳化が進行すると共にサイズが減少し、脱乳化するとサイズが増加する。
バイオリアクターでは、微生物細胞数は、発酵、又は微生物の代謝に依存する他の反応が進行すると共に、増加又は減少する。
バイオ燃料の生産では、例えばセルロース系の微粒子物質は、原料バイオマスが純粋な燃料に処理されると、サイズ及び量が減少する。
ポリマー材料を混合すると、ミクロ相分離が生じ、同時にポリマー凝集物及び他の微粒子が生成される。
例えば、溶液中の界面活性剤、金属イオン及びポリマー等の多成分系では、加熱等の環境条件下で凝集及び析出が始まる。
重合反応中に、塩又は他の非ポリマー種は、ミクロ結晶を形成する。
粒子の溶解；例えば、グアー又はペクチン等のバイオポリマーは、ミクロン〜ミリメートルに亘る幅広い粒度分布を有する。水に溶解すると、微粒子集団は減少する。
天然産物の加工 − 所望の最終生成物をプロセス流れの中間物質から分離すると、微粒子がしばしば放出される。微粒子は、例えば、材料のミクロゲル、細胞壁及び細胞器官の未溶解フラグメント、及び「ファインズ」としばしば称される他の微粒子である。
微粒子が重要である反応及びプロセスの具体的種類：
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスでの水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスでの水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスで、アクリルアミドを含む水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスで、アクリルアミドのコポリマー及び他のコモノマーを含む水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスで、アクリルアミドのコポリマー、並びにアクリル酸、ＤＡＤＭＡＣ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミドの陽イオン性誘導体、アクリルアミドの陰イオン性誘導体、アクリルアミドの四級化アンモニウム誘導体、ジメチルアミノエチルアクリラート(ＤＭＡＥＡ)、ジメチルアミノメチルアクリラート(ＤＭＡＥＭＡ)及びスチレンスルホナートからなる１又は複数のコモノマーを含む水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスで、ビニルピロリドンのコポリマー及び他のコモノマーを含む水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
バッチ、半バッチ、半連続及び連続プロセスで、ビニルピロリドンのコポリマー、並びにアクリル酸、ＤＡＤＭＡＣ、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、アクリルアミドの陽イオン性誘導体、アクリルアミドの陰イオン性誘導体、アクリルアミドの四級化アンモニウム誘導体、ＤＭＡＥＡ、ＤＭＡＥＭＡ、ビニルピロリドンの四級化誘導体、ビニルピロリドンの陰イオン性及び陽イオン性誘導体、及びスチレンスルホナートを含む１又は複数のコモノマーを含む水溶性ポリマー及びコポリマーの製造。
天然アミノ酸又は天然アミノ酸のあらゆる誘導体のいずれかを含むポリアミノ酸の製造。
ＰＥＧ、ＰＥＯに基づくポリマーの製造。
アクリラート、メタクリラート、エスアクリラート、ブタアクリラート(butacrylate)及びシリル系アクリラート等のアクリラート及びコポリマー。
ＨＩＰＳを含むスチレン及びコポリマー。
ポリスルホン及び他の高温ポリマー。
ビスフェノール系生成物及びコポリマー。
合成ゴム及びエラストマー。
天然多糖類に基づく生成物。
醗酵反応の細菌集団をモニターするためのフィルトロダイナミクスの使用。
天然産物の分解から作られる生成物で、以下の天然多糖類を含む：デンプン、セルロース及びその誘導体、リグニン、ペクチン、キサンタン、アルギン酸塩、スクレログルカン、ヒアルロン酸及び誘導体、グリコサミノグリカン、アラビアゴム。
ポリウレタン及びそれらのコポリマー等のウレタンから作られる生成物。
エチレン及びプロピレンのポリマー及びコポリマー等のポリオレフィンを含む生成物。
シリコン含有分子の重合に基づく生成物。
ポリアミドから作られる生成物。
ポリアニリンから作られる生成物。
ポリ塩化ビニル及びそのコポリマーの製造を含むプロセス。
ゼラチンを含むプロセス。
他のポリマーとして次のものがある：アクリル、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、アルキド、アリル、アミノ−アルデヒド、ブタジエンコポリマー、炭水化物、カゼイン、及び酢酸セルロース、ニトロセルロース、コールタール樹脂、クレゾール樹脂、エラストマー、エピクロロヒドリンジフェノール、エポキシ樹脂、エチルセルロース、エチレン−酢酸ビニル、フッ化炭化水素、フルオロポリマー、イオノマー、イソブチレンポリマー、リグニン、メラミン系ポリマー、アクリル酸メチル樹脂、メチルセルロース樹脂；メタクリル酸メチル樹脂、ニトロセルロース、ナイロン、フェノール−ホルムアルデヒド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリカルボナート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタラート(ＰＥＴ)、ポリイソブチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルアルコール、ポリビニルハロゲン化物、尿素、尿素−ホルムアルデヒド、酢酸ビニル、ビニリデン、大豆誘導体、熱可塑性物質及び熱硬化性物質。
ポリマーは、合成ゴムとして分類されることもあり、合成ゴムとして次のものを含む：アクリラート−ブタジエンゴム、ブチルゴム、エチレンープロピレンゴム、塩素付加ゴム、クロロプレンゴム；クロロスルホン化ポリエチレン；エチレン−プロピレン−非共役ジエン(ＥＰＤＭ)ゴム；フッ素ゴム；ラテックス、ネオプレン、ニトリル、ニトリル−ブタジエン、ポリイソブチレン、ポリメチレン、ポリスルフィド、シリコーンゴム；ステレオゴム；Ｓ型ゴム；スチレン‐ブタジエンゴム、スチレンクロロプレンゴム；スチレン‐イソプレンゴム；合成ゴム(つまり、加硫性エラストマー)；熱硬化加硫性エラストマー；チオールゴム。
セクター系製品として例えば次のものがある：ガソリンの添加剤(例えば、アンチノック剤、界面活性剤、ゴム阻害剤)；コンクリート添加剤(例えば、加硫用、硬化用)；製図用インク；掘穿泥水化合物、調整剤、及び添加剤；色素調製物、衣類用、耐火性ポリマー、消火器化学調製物；難燃性化学調製物；グリース、合成潤滑用；インク、筆記用；潤滑油及びグリース、合成；油添加剤製造；合成油、潤滑用、防炎加工剤、防黴剤；錆止め剤。
「バッチ」という語は、実質的に全ての反応物質が最初に添加される反応を意味するが、反応物質によっては、反応が進行するにつれて、個別の量を添加されることができる。「半バッチ」という語は、１又は複数の試薬について、最大が全反応時間の時間間隔で反応容器へ連続的な流れがある反応を意味する。「連続」という語は、試薬又は生成物について、プロセス流れへの連続的な流れがあり、試薬がプロセス流れへ流れる限り、生成物の連続的出力がある反応及びプロセスを意味する。
容器は、タンクであるか又は配管系であるかに関わらず、例えば、その中で反応が生じているか又は幾つかのプロセスが生じているあらゆる容器を意味する。容器として、バッチ式反応器、半バッチ式反応器、半連続式反応器、及び連続式反応器が挙げられる。容器は、その中で生成物が連続的に生成される流れループでもよい。
本明細書で使用される重合反応という語は、ポリマーが作製される重合反応、ポリマー修飾(polymer modification)及び分解を含む脱重合(例えば、バイオ燃料の製造)を含む。ポリマー修飾は、ポリマーが生成される際の反応を含み、該反応として、酸又は塩基による加水分解、ポリマーを分解又は架橋する、又はスルファート、四級アンモニウム、アミノ酸、ポリエチレングリコール、若しくは他のタイプの官能基等の基により官能化する化学的及び酵素的処理等の、形成されたポリマーに対する反応を含むことができる。脱重合は、ポリマーの分子量又はポリマー含有材料のフラグメントを低減する化学的、酵素的及び生物学的(例えば、細菌)手段の他、超音波処理、粉砕、ボールミル粉砕及び研磨等の物理的手段を含む。
生成物が意図的に生成される容器は、生成される生成物が、使用、販売又は研究目的のための所望生成物である容器のことをいい、生成される唯一の生成物が、好ましくない副生成物である容器ではない。
頭字語(acronyms)：
２Ｄ：２次元
３Ｄ：３次元
ＡＣＯＭＰ：重合の自動連続オンラインモニタリング
Ａ／Ｄ：アナログ／デジタル
ＡＵ：大気圧単位
ＣＥ：セルロースエステル
ＤＬＳ：動的光散乱
ＦＵ：フィルタユニット
ＧＰＣ：ゲル透過クロマトグラフィー
ＨＥＰＡ：高性能粒子空気
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＤＳＬＳ：不均一系時間依存性静的光散乱(Heterogeneous Time Dependent Static Light Scattering)
Ｍｗ：分子量
Ｐ：圧力
ＰＭ：微粒子物質
ＰＳＤ：粒度分布
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＰＶＤＦ：ポリ(ビニリデンジフルオリド)
Ｑ：流量
Ｒ：フィルター抵抗
Ｒ＆Ｄ：研究開発
ＲＩ：屈折率／屈折計
Ｓ：源
ＳＭＳＬＳ：同時多試料光散乱(Simultaneous Multiple Sample Light Scattering)
ＵＶ：紫外線
２Ｄ：２次元
３Ｄ：３次元
ＡＣＯＭＰ：重合の自動連続オンラインモニタリング
Ａ／Ｄ：アナログ／デジタル
ＡＵ：大気圧単位
ＣＥ：セルロースエステル
ＤＬＳ：動的光散乱
ＦＵ：フィルタユニット
ＧＰＣ：ゲル透過クロマトグラフィー
ＨＥＰＡ：高性能粒子空気
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＤＳＬＳ：不均一系時間依存性静的光散乱(Heterogeneous Time Dependent Static Light Scattering)
Ｍｗ：分子量
Ｐ：圧力
ＰＭ：微粒子物質
ＰＳＤ：粒度分布
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＰＶＤＦ：ポリ(ビニリデンジフルオリド)
Ｑ：流量
Ｒ：フィルター抵抗
Ｒ＆Ｄ：研究開発
ＲＩ：屈折率／屈折計
Ｓ：源
ＳＭＳＬＳ：同時多試料光散乱(Simultaneous Multiple Sample Light Scattering)
ＵＶ：紫外線
Claims (13)
- フィルターを通って流れる液体中の微粒子をモニタリングする装置であって、フィルターは、液体の流れが分離された並列流路の中に配置され、前記並列流路は、一度に１つの流路だけが動作可能であり、
(ａ) フィルターにおける圧力の時間依存性変化、又はフィルターを通る液体の流量の時間依存性変化、又はその両方の変化の測定値を、液体中の微粒子の特性と相互に関連づけるための関連づけ手段、
(ｂ) フィルターの圧力を測定する圧力測定手段、及び／又は、
(ｃ) フィルターを通る流量を測定する流量測定手段、
(ｄ) 圧力測定手段及び／又は流量測定手段が、液体が流れている流路のフィルターが所定の圧力及び／又は流量に達したことを検出すると、液体の流れを他の流路に切り換える流れ切換手段、を具えている、装置 - フィルターは、ポアサイズ、組成、幾何学形状又はそれらの組合せの一部が異なる２以上のフィルターであって、単一の流路の中で直列に配置され、単一の流路における１又は複数のフィルターの背圧が測定される、請求項１の装置。
- フィルターは、ポアサイズ、組成、幾何学形状又はそれらの組合せの一部が異なる２以上のフィルターであって、単一の流路の中で直列に配置され、単一の流路における１又は複数のフィルターを通る流量が測定される、請求項１の装置。
- 並列流路は、少なくとも第１流路及び第２流路を含み、流量測定手段が、第１流路にあるフィルターの流量が所定の基準レベルに達したことを検出すると、第１流路は閉じて、液体の流れは第１流路から第２流路に切り換えられる、請求項１の装置。
- 並列流路は、少なくとも第１流路及び第２流路を含み、圧力測定手段が、第１流路にあるフィルターの圧力が所定の基準レベルに達したことを検出すると、第１流路は閉じて、液体の流れは第１流路から第２流路に切り換えられる、請求項１の装置。
- 微粒子の特徴をモニタリングするために、粘度検出器、光散乱検出器、濁度検出器、屈折率検出器、ｐＨ検出器、導電率検出器、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性検出器、円偏光複屈折検出器、蛍光検出器及び同時多試料光散乱(ＳＭＳＬＳ)システムからなる群から選択される１又は複数の検出器を更に具える、請求項１の装置。
- 微粒子は、ミクロ結晶、ラテックス粒子、架橋ポリマー、凝集物に物理的に結合されたポリマー、化学的又は物理的に結合されたポリマーミクロゲル、高度に架橋されたポリマーの凝集物、乳化粒子、会合タンパク質の塊、微生物、セルロース残屑、ラテックス及びエマルジョン粒子、生物学的細胞及びファイバーで構成されるクラスター及びファイバー、細胞小器官フラグメント、不完全溶解ポリマー、タンパク質性、セルロース性及び他の多糖類粒子、凝集粒子、析出粒子、相分離液系、塩結晶、酸化又は還元プロセスによる粒子、反応又はプロセス容器自体から生じる粒子、及び凝集した治療用タンパク質のうちの１又は複数種を含む、請求項１の装置。
- 関連づけ手段は、液体中の微粒子の特性と数学的に関連する時間依存性圧力及び／又は流量を用いる、請求項１の装置。
- 生成物が生成される容器の中で微粒子の存在、発生及び／又は成長をリアルタイムで検出及び分析する方法であって、
(ａ) 容器から液体の第１の流れ及び前記第１の流れと並列にある第２の流れを取り出すステップ、
(ｂ) 液体が通って流れるフィルターを第１の流れ及び第２の流れに配備するステップ、
(ｃ) フィルターの圧力を測定する圧力測定手段及び／又はフィルターを通る流量を測定する流量測定手段を配備するステップ、
(ｄ) 粘度検出器、光散乱検出器、濁度検出器、屈折率検出器、ｐＨ検出器、導電率検出器、ＵＶ／可視吸収検出器、旋光計、ＩＲ検出器、円偏光二色性検出器、円偏光複屈折検出器、蛍光検出器及び同時多試料光散乱(ＳＭＳＬＳ)システムからなる群のうちの少なくとも１つの特徴づけ検出器を用いて、液体の少なくとも１つの特徴を測定するステップ、
(ｅ) １時間あたり少なくとも６回の割合で、圧力測定手段によって検出された圧力又は流量測定手段によって検出されたフィルターを通る流量を自動的に測定すると共に、前記圧力及び／又は流量を、ステップ(ｄ)で測定された特徴の少なくとも１つと相互に関連づけるステップ、
(ｆ) 第１及び第２の流れに配備されたフィルターを通る微粒子の分散及び流れの特徴づけを促進するために、第１及び第２の流れを１又は複数の段階で連続的に希釈及び／又は調整するステップを含む、方法。 - 特徴づけされた微粒子の特性に関する信号が操作者に送信され、前記操作者により、所望流路における反応又はプロセスが手動制御される、請求項９の方法。
- 特徴づけされた微粒子の特性に関する信号が装置に送信され、前記装置により、所望流路における反応又はプロセスが自動制御される、請求項９の方法。
- ステップｅで測定された圧力及び流量は時間依存性信号であり、該時間依存性信号は、微粒子の特性を数学的に決定するために用いられる、請求項９の方法。
- 前記時間依存性信号は、液体中の微粒子の存在、発生、成長の全部又は何れか１つを数学的に決定するために用いられる、請求項１２の方法。
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