JP6119127B2 - モンテルカストの製造法 - Google Patents

Description

本発明は、モンテルカストの改良された製造法に関する。

モンテルカストとは、下記式：

で表される化学名：（１−｛１−（Ｒ）−（Ｅ）−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸の化合物であり、そのナトリウム塩は、気管支喘息治療薬およびアレルギー性鼻炎治療薬の有効成分として有用である。

特許文献１には、モンテルカストおよびモンテルカストナトリウムを製造する方法が記載されている。特許文献１に記載の方法によれば、式

で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸を、テトラヒドロフラン溶液中、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液で処理することにより、ジリチウムジアニオンのスラリーを調製し、そのスラリーに、式

で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールのテトラヒドロフラン溶液を添加し、反応させることにより、モンテルカストを製造することができる。しかし、この方法に使用されるｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液は、発火性を有するため、工業スケールで扱うには特殊な設備を必要とし、さらにその価格も高いという問題がある。

一方、特許文献２には、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液の代わりに、ナトリウムｔ−ブトキシドを用いてモンテルカストを製造する方法が記載されている。この方法によれば、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸とナトリウムｔ−ブトキシドのトルエン溶液に、ポリエチレングリコールのトルエン溶液を添加することによりジナトリウムジアニオンのスラリーを調製する。しかし、使用されるナトリウムｔ−ブトキシドは価格が高い上、その吸湿性から取扱う場所の湿度に注意を払う必要があり、工業スケールで扱うには手間がかかる。またこの方法は収率が低いという問題もある。

特表平９−５０７２３５号公報 ＷＯ２００８／０８３６３５号パンフレット

本発明は、上記従来技術の問題点を解消する、取り扱いが容易でかつ安価な原料を用い、簡便な反応操作によりモンテルカストを製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、以下の構成を採用することにより本発明の目的が達成されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の製造法に係るものである。
１．式１：

で表されるモンテルカストの製造法であって、式２：

で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸とナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムエトキシドのアルコール溶液を、芳香族炭化水素溶媒中で混合し、次いで反応促進剤を添加し、得られた式３：

で表されるジナトリウムジアニオンの溶液に、式４：

で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールを添加し、反応させることを特徴とする上記製造法。
２．上記１．に記載の製造法により得られた式１で表されるモンテルカストを用いてモンテルカストナトリウムを製造する方法。

本発明の製造法によれば、取り扱いが容易でかつ安価な原料であるナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムエトキシドのアルコール溶液を用い、簡便な反応操作によりモンテルカストを製造することができる。
また、本発明の製造法によれば、反応時間を短縮し、モンテルカストの収率を向上させることができる。

（モンテルカストの製造法）
本発明における式１で表されるモンテルカストの製造法は、下記スキームで示されるように、式２で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸とナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムエトキシドのアルコール溶液を芳香族炭化水素溶媒中で混合し、次いで反応促進剤を添加し、得られた式３のジナトリウムジアニオンの溶液に、式４で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールを添加し、反応させることを特徴とする。

本発明において、式２で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸および式４で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールは、例えば特許文献１に記載の方法により製造することができる。

本発明において、ナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムエトキシドであるナトリウムアルコキシドのアルコール溶液に用いられるアルコールとしては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数が１〜５の低級アルコールが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールまたはこれらの混合物である。特に好ましいナトリウムアルコキシドのアルコール溶液は、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液である。

本発明において、ナトリウムアルコキシドの使用量は、式２の化合物に対して１.５〜３.０当量、好ましくは２.０当量であり、アルコール溶液中のナトリウムアルコキシドの濃度は、１０〜５０％、好ましくは２０〜３０％である。

本発明において用いられる芳香族炭化水素溶媒は、式２の化合物、ナトリウムアルコキシドのアルコール溶液、および反応促進剤を溶解するものであればよく、好ましくは誘電率が７以下の低極性の溶媒である。例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン等を用いることができ、好ましくはトルエンである。本発明において、芳香族炭化水素溶媒の使用量は、式２の化合物１ｇに対して１０〜５０ｍＬ、好ましくは２５〜３５ｍＬである。

本発明において用いられる反応促進剤は、酸素原子上の孤立電子対により、金属イオンを捕捉する性質を有する環状または鎖状のポリエーテルであり、例えば、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、またはクラウンエーテル等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコールである。反応促進剤が金属イオンを捕捉することで、捕捉された金属イオンの対アニオンが有機溶媒へ溶解しやすくなり、また、対アニオンの塩基性及び求核性を活性化させることができる。本発明において反応促進剤は、式３で表されるジナトリウムジアニオンのナトリウムイオンを捕捉して、ジアニオンを有機溶媒へ溶解しやすくし、また、チオラートアニオンを活性化するために用いられる。本発明において、反応促進剤の使用量は、式２の化合物１ｇに対して１〜１０ｇ、好ましくは３〜５ｇである。

本発明において、まず、式２の化合物とナトリウムアルコキシドのアルコール溶液を、芳香族炭化水素溶媒中で混合し、次いで反応促進剤を添加して、式３で表されるジナトリウムジアニオンを生成させる。このときの反応温度は１０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃であり、反応時間は条件にもよるが、通常０.５時間程度である。

次いで、得られたジナトリウムジアニオンの溶液を、−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜２５℃としてから、式４の化合物を添加した後、−２０〜３０℃の範囲で反応を行う。式４の化合物は、固体のまま直接添加してもよいし、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性有機溶媒に溶解させて添加してもよい。本発明において使用される式４の化合物の使用量は、式２の化合物に対して０.８〜２.０当量、好ましくは０.８〜１.０当量である。反応時間は条件にもよるが、通常４時間程度で完結する。

こうして得られたモンテルカストは、例えば特許文献１に記載の方法により容易にモンテルカストナトリウムに変換することができる。

（実施例１）
窒素ガス雰囲気下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０.７６ｇ）に、トルエン（４.７ｍＬ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（０.２９ｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を添加し、室温で攪拌し反応させた。その反応液にポリエチレングリコール６００（１.０８ｇ）のトルエン（２.１ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を−１０℃まで冷却した。
−１０℃まで冷却したジナトリウムジアニオンの溶液に、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、室温まで２時間かけて昇温し、さらに１時間攪拌し反応させた。得られた反応混合物をＨＰＬＣで測定したところ、モンテルカストの収率は８４.１％であった。

（実施例２）
窒素ガス雰囲気下、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０.７６ｇ）に、トルエン（４.７ｍＬ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（０.２９ｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を添加し、室温で撹拌し反応させた。その反応液にポリエチレングリコール６００（１.０８ｇ）のトルエン（２.１ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を室温で３０分攪拌した。
撹拌後、ジナトリウムジアニオンの溶液に、室温で、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、室温で３時間攪拌し反応を終了した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで測定したところ、モンテルカストの収率は８５.０％であった。

（実施例３）
窒素ガス雰囲気下、２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶液（１.３３ｇ）に、トルエン（４.７ｍＬ）を室温で加え攪拌した。そこへ、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（０.２９ｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を添加し、室温で撹拌し反応させた。その反応液にポリエチレングリコール６００（１.０８ｇ）のトルエン（２.１ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの溶液を室温で３０分攪拌した。
撹拌後、ジナトリウムジアニオンの溶液に、室温で、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、室温で４時間攪拌し反応を終了した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで測定したところ、モンテルカストの収率は８２.４％であった。

（比較例１）
特許文献１の実施例６に記載された方法に従って、モンテルカストを製造した。
窒素ガス雰囲気下、ナトリウムｔ−ブトキシド（０.３８ｇ）と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（０.２９ｇ）のトルエン（７.７ｍＬ）懸濁液に、ポリエチレングリコール６００（１.０８ｇ）のトルエン（１.１ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの懸濁液を−１０℃まで冷却した。
この懸濁液に、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、得られた懸濁液を室温まで２時間かけて昇温し、１７時間攪拌し反応を終了した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで測定したところ、モンテルカストの収率は７１.１％であった。

（比較例２）
（比較例１）のナトリウムｔ−ブトキシドの代わりにナトリウムメトキシドを用いてモンテルカストを製造した。
窒素ガス雰囲気下、ナトリウムメトキシド（０.２１ｇ）と１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸（０.２９ｇ）のトルエン（７.７ｍＬ）懸濁液に、ポリエチレングリコール６００（１.０８ｇ）のトルエン（１.１ｍＬ）溶液を添加し、得られた１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジナトリウムジアニオンの懸濁液を−１０℃まで冷却した。
この懸濁液に、２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノール（１.０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下後、得られた懸濁液を室温まで２時間かけて昇温し、１４時間攪拌し反応を終了した。得られた反応混合物をＨＰＬＣで測定したところ、モンテルカストの収率は４７.７％であった。

上記結果を下表に示す。

Claims (2)

1. 式１：
   

   

   で表されるモンテルカストの製造法であって、式２：
   

   

   で表される１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸とナトリウムメトキシドおよび／またはナトリウムエトキシドのアルコール溶液を、芳香族炭化水素溶媒中で混合し、次いで反応促進剤を添加し、式３：
   

   

   で表されるジナトリウムジアニオンの溶液を得て、そして
   得られた溶液に、式４：
   

   

   で表される２−（２−（３（Ｓ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（メタンスルホニルオキシプロピル）フェニル）−２−プロパノールを添加し、反応させることを特徴とする上記製造法。
2. 請求項１に記載の製造法により式１：
   

   

   で表されるモンテルカストを得て、そして得られたモンテルカストを用いてモンテルカストナトリウムを製造する方法。