JP6096846B2 - 生物学的及び化学的マイクロスコピックターゲティング - Google Patents
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Description
気輸送及び堆積において担う粒子の役割のために、大気中の生物エアロゾルのような大気
中の粒子状物質(PM)の監視が益々注目を浴びている。例えば、所定の位置において空
気を、吸引可能な大きさの粒子、例えば自然に発生する又は人工的に生成される空気中の
病原体、アレルゲン、バクテリア、ウィルス、菌類及びそこに存在する又は導入される生
物学的又は化学的物質について分析することが望まれている。
特定の空気中粒子の存在を検出して、このような環境内に、不所望の環境暴露又は製造、
試験又は実験プロセスに悪影響を生じる汚染が発生していないことを確かめることが望ま
れている。同様に、病院、看護ホーム、リハビリセンター及び他の介護施設における特定
の空気中粒子の存在の検出は病気、感染症又は有害バクテリアの広がりを阻止するのに有
用である。
大気品質基準(NAAQS)の順守のために使用することができ、例えば公共又は商用ビ
ルディングの空気浄化及び分散システム、鉱山などの労働現場、汚水設備、農業生産設備
、道路交差点、煙道及び煙突などの屋外区域、環境衛生状態を監視するのが望ましいその
他の場所、微生物、植物及び動物にさらされる住宅内の空気を監視するのに使用すること
ができる。
くの分子結合を含んでいる。これらの結合は電子を共有するものであり、光により光学的
に活性化される。C−H分子結合との入射光の相互作用は、C−H原子を結合する電子の
振動定数、もっと正確に言えば分極率に比例して入射光をスペクトル的にシフトする。こ
のプロセスはラマン散乱と呼ばれている。C−H、C−H2及びC−H3結合体系に対し
て、スペクトルシフトは約3000cm-1であり、エネルギーが入射光エネルギーより低
い。本発明の種々の態様によれば、C−Hx(x=1,2又は3)を所有する物質を検出する
ために、この基本スペクトルシフトを光顕微鏡と結合して利用する。
ている下記の図面と関連して読むとよく理解される。
的物質のターゲティングは光学結像システム10を用いて実行することができる。図に示
されるように、光学結像システム10は、概して、光源12、光学系14及び少なくとも
一つの画像出力装置16を含む。
度レーザを備えることができる。光学系14はビーム18を試料区域20に向け照射し、
試料区域20から反射されて光学系14を経て戻ってくる光はフィルタリングされ、電荷
結合デバイス(CCD)などの画像出力装置16により処理される。この点に関して、画
像出力装置16は、以下に詳細に記載されるように、非弾性的に散乱された光子を受け取
り、試料基板上に含まれる物質に関する情報をユーザに出力する。
4、第1の反射面26、第2の反射面28、第3のレンズ30、光学装置32及び第4の
レンズ34を備えることができる。光源12から放出されたビーム18は第1のレンズ2
2を通過し、第2のレンズを通過して第1の光路36に沿って進行する。ビーム18は次
に第1の反射面26により約90度方向を変えられ、第2の光路38に沿って第2の反射
面28に入射し、この反射面でビーム18は約90度向きを変えられ、第3の光路40に
沿って進行する。なお、第3の光路40は第1の光路36とほぼ平行であるが、第1の光
路36と同軸ではない。さらに、光路36に沿って進むビーム18の方向は、第3の光路
40に沿って進むビーム18の方向とほぼ反対である。
のレンズ34を通過する。この点に関して、第4のレンズ34はビーム18を試料区域2
0上に収束させる対物レンズとして作用する。試料区域20は分析すべき試料を提供する
試料基板の一部分を備えることができる。ビーム18は試料区域20に衝突し、試料区域
20から反射されて第4の(対物)レンズ34を経て第4の光路42に沿って戻り、この
光路は第3の光路40とほぼ反対方向である。対物レンズ34を経て反射されて戻ってき
た光は光学装置32により画像出力装置16に向けられる。
像面)に対してデフォーカスされ、このデフォーカスは例えば画像出力装置16において
光軸に垂直な一方向(一次元)又は二方向(二次元)に生じさせることができる。試料基
板の試料区域20がC−Hxを保有する物質を含むとき、入射光子は分子結合と相互作用
して入射光子の波長を非弾性的に(スペクトル的に)シフトさせる。
。例えば、対物レンズ34を経て反射されて戻ってきた光は第4の光路42に沿って光学
装置32に入る。光学装置34は光路42に沿って進む光の方向を変えて第5の光路44
に沿って進行させる。この点に関して、光学装置32は第3のレンズ30から第3の光路
40に沿って光学装置32に向かって進む光に対して透過性である。しかし、光学装置3
2は対物レンズ34から第4の光路42に沿って光学装置32に向かって進む光に対して
反射性である。模範的な実施例では、第3及び第4の光路は同軸的に整列するが、方向は
異なる。なお、第4の光路に沿って進む光は区別のために太い線で示されている。
弾性散乱入射光子から分離され、画像出力装置16に通される。
結像システムの視野内で多量の物資を検査することができる。この点に関して、第1のレ
ンズ22及び第2のレンズ24はガリレイ望遠鏡のように作用してレーザビーム18の直
径を膨張させる。レーザビーム18は次に、自身と顕微鏡対物レンズ34のバックアパー
チャとの間の距離にほぼ等しい焦点距離を有する第3のレンズ30により再収束される。
しかし、本発明の精神及び範囲内において他の光学構成を実施してもよい。
トル(nm)レーザ放射からなるビーム18を放出する。ビーム18は、試料区域20を
照明する80μm2の視野を提供するように構成された光学系14を通過する。試料区域
20から非弾性的に散乱された光子が対物レンズ34により集光され、光学装置32、例
えばロングパス633nmダイクロイックミラーにより反射される。光学装置32により
反射された光はフィルタ装置46によりフィルタ処理され、該フィルタ装置は例えば78
0nmバンドパスフィルタを備えることができる。
の光で照明するように構成することができる。更に、レーザ源12は、例えば576nm
〜650nmの波長を有する35ミリワット未満のレーザ放射を使用することができる。
この点に関して、非弾性的に散乱された光子は、光学系14、例えばロングパスダイクロ
イックミラー、ロングパスフィルタ及びレーザ波長より短い3000cm-1バンドパスフ
ィルタにより集光され、反射される。
6により与えられるフィルタリングはレーザビーム18の基本波長を約500nm〜63
3nmのスペクトル範囲に亘って約8桁減衰させる。更に、バンドパスフィルタ46は5
00nm〜776nm及び784nm〜900nmのすべての光を減衰させる。しかし、
776nm〜784nmの領域においては、フィルタ46は光の90%以上を透過するこ
とができる。
、模範的な実施例において、例えば776nm〜784nmの透過波長範囲内の光をレー
ザビーム周波数におけるエネルギーよりもエネルギーが低い約3000cm−1にする。
従って、C−Hx分子結合を含む物質のどれも光子をこのスペクトル範囲内に非弾性的に
散乱する。CCDカメラのような出力装置16によるこれらの非弾性的散乱光子の検出は
試料区域20の試料平面における識別物質の空間位置を表す機能を提供する。
を潜在的に高めるために、例えば可視画像空間情報及び/又は蛍光空間情報のような他の
空間情報と協調して利用することができる。
することができる。例えば、蛍光成分を減少させるためにフィルタ46を2つのフィルタ
を用いて実現することができる。更に別の実施例として、各フィルタ46で取り出された
2つの画像を互から差し引いて、C−Hx非弾性的散乱が起こる狭いスペクトル領域のス
ペクトルを取り出し、ターゲティング方法に対する蛍光妨害を大いに軽減することができ
る。更に、窒素(N)−水素(H)結合のような他のタイプの分子結合は生物学的物質内
にいたるところに存在し、関心物質を空間的に検出する確率を増大することを証明するこ
ともできる。
学的粒子などのエアロゾル粒子を蛍光に頼らずに検出する手段としてラマン散乱を利用す
る装置100が提供される。装置100は試薬フリーであり、高速応答を提供することが
できる。例えば、関心粒子の正確な検出を秒単位で実行することができる。更に、システ
ム100はフレキシブルで高感度であり、例えば種々のタイプの粒子を検出するように調
整することができる。
サンプラ102を含む。具体的なサンプラ102は、例えば空気入口104に入力する粒
子を帯電することによって空気からエアロゾル粒子を収集する小面積の静電エアロゾルコ
レクタを備えることができる。粒子は、例えば高電圧源を用いて帯電され、帯電された粒
子は次いで反対極性に帯電された(又は中性の)衝突基板106に衝突する。例えば、小
面積の静電エアロゾルコレクタによって、ほぼ100%の収集効率を1リットル/分の模
範的な流量で達成できる。
ることができる。例えば、図に示されるように、衝突基板106は、粒子を収集する衝突
基板の表面が接地電位110に維持されるように構成された金属化テープスプール108
に巻かれる。
衝突後に検査領域112の方へ移動されるように、例えば数十マイクロメートル/秒の速
度で定速移動させることができる。また、衝突基板106は用途に応じてジョグ移動又は
前進させることもできる。
れる。検出システム114は一般に、レーザ源116と、例えばダイクロイックミラー1
20、対物レンズ122及びフィルタ124などの光学装置を備える光学系118とを備
える。しかし、実際には、光学系118は他の及び/又は追加のレンズ、フィルタ、ミラ
ー及び他の光学装置などを備えることができる。例えば、検出装置114は図1につき上
で詳細に記載した光学結像システム10を備えることができる。
子のすべてが可視レーザのようなレーザ源116により照明される。例えば、光学系11
8内において、レーザビームはダイクロイックミラー120により検査領域112に近接
配置された対物レンズ122を通るように向けられる。レーザ光と粒子との相互作用は光
のラマン散乱を生じ、レーザ源116からのレーザ波長がシフトされる。検査領域112
からの光は、例えば光学系の対物レンズ122を経て戻り集光される。更に、反射されて
システムに戻ってくる光の波長を適切なフィルタ光学系124を用いて分離するために、
検査領域112からの光は散乱され分散されている。
とができる。その際、モニタリングのために、非生物学的粒子から生物学的粒子を効率よ
く弁別するのに十分であることが分かっている波長を選択することができる。関心物質を
検出するためにモニタできる最適波長帯域は定義することができる。
び非生物学的エアロゾル粒子の高速弁別に利用することができる。装置100により検出
することができる典型的な生物学的粒子のラマンスペクトルは図3を参照して説明される
。図3を簡単に参照すると、3000cm-1のラマンシフト近傍の大きなピークは説明の
ための実例における生物学的物質内の炭素−水素(C−H)結合の存在に起因する。
に、擬似物質と化学的エアロゾルが80μm2の面積内又は80μmの長さの線内で30
ミリワット(mW)の633.2nm又はそれ以下のレーザ光により照明される。これは
「視野」コンベヤ126上の粒子により模式的に示されている。ラマン散乱光はフィルタ
124、例えばバンドパスフィルタ(図3の曲線下部の灰色領域として示されている)に
よりフィルタ処理されるため、C−H散乱光のみが出力装置128(検出器)、例えば冷
却電荷結合デバイス(CCD)により検出される。たった3秒の積分時間で、個々の生物
学的粒子をCCD画像(ラマンスペクトル分散の関数として代表的な「脅威スペクトル」
を示すプロット130により模式的に示されている)内で識別することができ、しかも非
生物学的粒子は実例画像には現れなかった。
潜在的にもっと高速に、高感度に及び/又は正確にするために変更することが可能である
。例えば、用途に応じて、検査のために選択される特定のレーザ12,116及び/又は
レーザ波長及び/又はレーザパワーは上記の値から相違させることができる。更に、十分
に高感度で低ノイズでありながら冷却CCDアレイより安価な選択肢を見つけるために多
数のタイプの出力装置(16,128)を使用することができる。更に、光学系14,1
16は、本発明による所望の感度を提供するために、照明された領域又は照明線内のすべ
ての粒子からの散乱光を集光し、検出器上に収束させる光学系に関して変更することがで
きる。例えば、ラマン散乱光から蛍光発光を区別できる可能性のある広いスペクトルバン
ドを検出することによって標的粒子を正確に検出する必要があるかもしれない。
子を検出することができる。本技術は、粒子をテープ基板上に収集し、検査領域に移動さ
せるのに数秒を要するのみであるため、5秒未満の応答時間を有することさえ可能である
。更に、ラマン散乱を検出するのに1秒未満の積分時間で十分である。本発明の種々の態
様によれば、本技術はテープ又は他の試料区域上の単一の標的粒子の存在を検出すること
ができる。更に、システム10,100は背景物質から標的を弁別することができ、場合
により数種の標的を弁別することができる。すべての潜在的標的は一意のラマン散乱サイ
ンを有するため、本発明の種々の態様はフレキシブルで、種々の標的に適応することがで
きる。更に、本発明の種々の態様によれば、本技術は如何なる試薬の使用も必要とせず、
連続的に動作させることができる。
る。関心のある化学的エアロゾル物質に依存して、検出器をいくつかの物質用に実現する
こともできる。そうするにはいくつかの波長で散乱される光を効率的に集光するために光
学系の考察が要求される。
から離れることなく種々の変更及び変形が可能であること明らかである。
Claims (24)
- 粒子を収集するコレクタと、
前記コレクタから試料を受ける基板と、
前記基板上に収集された前記試料を評価する検出装置と、
出力装置とを備え、
前記検出装置は、
レーザビームを放射するように構成された光源と、
ビーム発散により前記レーザビームのレーザスポットの直径が当該結像システムの光学焦点面に対して膨張するように、前記レーザビームを少なくとも1つの光路に沿って前記基板上に収集された前記試料に向け照射するように構成された結像システムであって、対物レンズを備え、前記レーザビームは前記対物レンズを通過して前記基板を照明して照射の領域を規定し、前記基板から集光された非弾性的に散乱された光が前記対物レンズを経て戻るように構成された結像システムと、
狭い帯域幅を有する通過帯域を規定する少なくとも1つのフィルタを備えた光学装置であって、前記フィルタは、前記試料において前記レーザビームから散乱された光子をフィルタリングして、固定スペクトル領域内へスペクトル的にシフトされた波長を有する光子を通過させ、前記狭い帯域幅は、C−Hx分子結合(x=1、2又は3)に対するラマンシフトのみを検出するために3000cm -1 の近傍に選択され、これにより、前記フィルタは、入射光子の波長を非弾性的にシフトさせるC−Hx分子結合(x=1、2又は3)を有する前記基板上の前記照射の領域内のあらゆる種類の物質のために非弾性的に散乱された光子を通過させ、前記非弾性的に散乱された光子のうち前記狭い帯域幅外の波長を有する光子を減衰させる光学装置とを備え、
前記出力装置は、前記フィルタリングされた光子を受け取って、所定の脅威スペクトルを、前記固定スペクトル領域である前記狭い帯域幅内のみで検出されたラマンスペクトル散乱のピーク値の関数として評価することに基づいて、C−Hxを有する生物学的又は化学的な関心粒子を、前記基板上に含まれる他の粒子と区別し、この区別に基づいて、前記基板内に含まれる物質が、前記生物学的又は化学的な関心粒子を含むか否かに関する情報をユーザに出力する
生物学的又は化学的マイクロスコピック検出システム。 - 前記基板が衝突基板から成り、前記衝突基板が、アルミニウムメッキされたマイラー(登録商標)テープを備え、このマイラー(登録商標)テープは金属化テープスプールに巻かれ、これにより、前記衝突基板の表面が前記コレクタの帯電電位に対して接地電位に維持され、前記コレクタが小面積の静電エアロゾルコレクタとして実現される、請求項1に記載のシステム。
- 前記検出システムが試薬フリーであり、
前記衝突基板が定速移動し、
前記小面積のエアロゾルコレクタ及び前記検出装置は、前記衝突基板上に収集された前記試料が前記検出装置の検査領域内に進むように配置され、
生物学的又は化学的な関心粒子を、前記衝突基板上に含まれる他の粒子と区別した検出結果を、3秒以内にユーザに出力する、
請求項2に記載のシステム。 - 前記結像システムは、前記レーザビームを少なくとも一方向に膨張させるガリレイ望遠鏡を備え、前記レーザビームは、自身と顕微鏡対物レンズのバックアパーチャとの間の距離にほぼ等しい焦点距離を有するレンズにより少なくとも一方向に再収束され、
前記光源は、少なくとも35ミリワットの633nm未満の波長を有するレーザ放射により前記衝突基板上の試料区域を80μm2以上の視野で照明するように構成されている、請求項3記載のシステム。 - 前記光学装置は、前記非弾性的に散乱された光子を弾性的な入射光子から分離する633nmのロングパスダイクロイックミラーを備え、前記少なくとも1つのフィルタは633nmのロングパスフィルタ及び780nmのバンドパスフィルタを備えて前記通過帯域を規定する、請求項4記載のシステム。
- 前記ダイクロイックミラー及び前記ロングパスフィルタは前記レーザビームの基本波長を少なくとも500nm〜633nmのスペクトル範囲に亘って1桁以上減衰させる、請求項5記載のシステム。
- 前記光源は、35ミリワット未満の567nm〜650nmの波長を有するレーザ放射により前記基板上の試料区域を80ミクロン以上の長い線で照明する、請求項1記載のシステム。
- 前記光学装置は、ロングパスダイクロイックミラーを備え、前記少なくとも1つのフィルタは、ロングパスフィルタ及びレーザ波長未満の3000cm-1バンドパスフィルタを備えて前記通過帯域を規定する、請求項7記載のシステム。
- 前記出力装置は、C−Hx非弾性散乱情報を反映する前記基板上の物質の空間位置を表すCCDカメラを備える、請求項1記載のシステム。
- 前記出力装置からの前記結果を、少なくとも1つの可視画像空間情報及び蛍光空間情報と一緒に使用して、前記物質が生物学的又は化学的(有機)物質として正しく検出される確率を高める、請求項1記載のシステム。
- 前記出力装置からの前記結果は、関心のある物質を空間的に検出する確率を高めるために、前記基板上の前記試料中の少なくとも1つの他のタイプの分子結合と一緒に使用される、請求項1記載のシステム。
- C−Hx非弾性散乱が起こる狭いスペクトル領域のスペクトルを取り出すために、少なくとも2つのフィルタを更に備え、前記出力装置により収集された2つの画像が各フィルタにより取り出され、互いに差し引かれる、請求項1記載のシステム。
- 生物学的又は化学的マイクロスコピック検出のための監視をする方法であって、
光源からのレーザビームを、ビーム発散により前記レーザビームのレーザスポットの直径が結像システムの光学焦点面に対して膨張するように、前記結像システムの少なくとも1つの光路に沿って、基板上に収集された試料に向け照射するステップと、
前記レーザビームを、対物レンズを通して前記基板に照射して照射の領域を規定するステップと、
前記基板から反射されて前記対物レンズを経て戻ってくる非弾性的に散乱された光を集光して再収束させるステップと、
非弾性的に散乱された光子を弾性的な入射光子から分離するステップであって、前記非弾性的に散乱された光子を、狭い帯域幅の通過帯域を有するバンドパスフィルタによってバンドパス・フィルタリングして、固定スペクトル領域内へスペクトル的にシフトされた波長を有する光子を通過させ、前記狭い帯域幅は、C−Hx分子結合(x=1、2又は3)に対するラマンシフトのみを検出するために3000cm -1 の近傍に選択され、これにより、前記バンドパスフィルタは、入射光子の波長を非弾性的にシフトさせるC−Hx分子結合(x=1、2又は3)を有する前記基板上の前記照射の領域内のあらゆる種類の物質のために非弾性的に散乱した光子を通過させ、前記非弾性的に散乱された光子のうち前記狭い帯域幅外の波長を有する光子を減衰させるステップと、
前記バンドパス・フィルタリングした非弾性的に散乱された光子を出力装置に送り、当該出力装置が、所定の脅威スペクトルを、前記固定スペクトル領域である前記狭い帯域幅内のみで検出されたラマンスペクトル散乱のピーク値の関数として評価することに基づいて、C−Hxを有する生物学的又は化学的な関心粒子を、前記基板上に含まれる他の粒子と区別し、この区別に基づいて、前記基板内に含まれる物質が、前記生物学的又は化学的な関心粒子を含むか否かに関する情報をユーザに出力するステップと、
を備える生物学的又は化学的マイクロスコピック検出のための監視方法。 - 光源からのレーザビームを前記基板上に収集された試料に向け照射する前記ステップは、前記レーザビームを少なくとも一方向に膨張させるガリレイ望遠鏡に通すステップを備え、前記レーザビームは自身と顕微鏡対物レンズのバックアパーチャとの間の距離にほぼ等しい焦点距離を有するレンズにより少なくとも一方向に再収束される、請求項13記載の方法。
- 光源からのレーザビームを前記基板上に収集された試料に向け照射する前記ステップは、35ミリワット以上の633nm未満の波長を有するレーザ放射によって前記基板上の試料区域を80μm2以上の視野で照明するように前記レーザビームを構成するステップを備える、請求項13記載の方法。
- 弾性的な入射光子から非弾性的に散乱された光子を分離する前記ステップは、前記非弾性的に散乱された光子を633nmのロングパスダイクロイックミラーを用いて指向させ、633nmのロングパスフィルタ及び780nmのバンドパスフィルタを用いてフィルタリングするステップを備える、請求項15記載の方法。
- 前記ダイクロイックミラー及び前記ロングパスフィルタを用いて前記レーザの基本波長を少なくとも500nm〜633nmのスペクトル範囲に亘って1桁以上減衰させるステップを更に備える、請求項16記載の方法。
- 前記非弾性的に散乱された光子を出力装置に送るステップは、前記非弾性的に散乱された光子をC−Hx非弾性散乱情報を反映する試料平面における物質の空間位置を表すCCDカメラに送るステップを備える、請求項13記載の方法。
- CCDカメラからの空間C−Hx非弾性散乱情報を、少なくとも1つの可視画像空間情報及び蛍光空間情報と組み合わせて使用して、前記物質が生物学的又は化学的(有機)物質として正しく検出される確率を高めるステップを更に備える、請求項13記載の方法。
- CCDカメラからの空間C−Hx非弾性散乱情報を、関心のある物質を空間的に検出する確率を高めるために、少なくとも1つの他のタイプの分子結合と組み合わせて使用するステップを更に備える、請求項13記載の方法。
- C−Hx非弾性散乱が起こる狭いスペクトル領域のスペクトルを取り出すために、前記基板から集光された光をフィルタリングする少なくとも2つのフィルタを用い、前記出力装置により収集された2つの画像を各フィルタにより取り出し、互いに差し引くステップを更に備える、請求項13記載の方法。
- 入口に入る粒子を帯電させることによって空気からエアロゾル粒子を収集する小面積の静電エアロゾルコレクタを用いて、エアロゾル粒子を収集するステップと、
金属化テープスプールに巻かれたアルミニウムメッキされたマイラー(登録商標)テープを、前記基板として用いるステップと、
前記アルミメッキされたマイラー(登録商標)テープ上に収集された試料を前記結像システムの検査領域へ移動させるステップと
を更に備える、請求項13記載の方法。 - 入口に入る粒子を帯電させることによって空気からエアロゾル粒子を収集する小面積の静電エアロゾルコレクタを用いて、エアロゾル粒子を収集するステップと、
金属化テープスプールに巻かれたアルミニウムメッキされたマイラー(登録商標)テープを、前記基板として用いるステップと、
前記基板の表面が前記小面積の静電エアロゾルコレクタの帯電電位に対して接地電位に維持されるように、前記金属化テープスプールを接続するステップと
を更に備える、請求項13記載の方法。 - 試薬フリーの検出システムを用意するステップと、
前記基板を定速移動させるステップと、
前記小面積のエアロゾルコレクタ及び前記検出装置を、前記マイラー(登録商標)テープ上に収集された前記試料が前記検出システムの検査領域内に進むように配置するステップと、
前記検出システムによって、生物学的又は化学的な関心粒子を、前記基板上に含まれる他の粒子と区別した検出結果を、3秒以内にユーザに出力するステップと
を備える、請求項23記載の方法。
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