JP6084215B2 - ポリエチレングリコールまたはその誘導体でpeg化されたエキセンジン−4類似体、その調製法、および活性成分としてこれを含有する、糖尿病を予防または処置するための薬学的組成物 - Google Patents
ポリエチレングリコールまたはその誘導体でpeg化されたエキセンジン−4類似体、その調製法、および活性成分としてこれを含有する、糖尿病を予防または処置するための薬学的組成物 Download PDFInfo
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Description
本発明によれば、選択的PEG化を実施することによって、システイン(Cys)がC末端の#40部位に導入され、ポリエチレングリコール(PEG)またはその誘導体でPEG化されたエキセンジン−4類似体の収率を上げることができ、薬物の治療効果を増大させることができ、したがって、該エキセンジン−4類似体は、インスリン過分泌により引き起こされる疾患を予防または処置するための組成物として有利に使用することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
システイン(Cys)がC末端の#40部位に導入され、ポリエチレングリコール(PEG)またはその誘導体でPEG化されたエキセンジン−4類似体。
(項目2)
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、直鎖型または分枝型である、項目1に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目3)
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、二量体型または三量体型である、項目1に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目4)
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、前記三量体型である、項目3に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目5)
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、5〜60kDaの分子量を有する、項目1に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目6)
前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、20〜50kDaの分子量を有する、項目5に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目7)
前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールN−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、メトキシポリエチレングリコールマレイミド、または該誘導体の複数分枝型である、項目1に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目8)
前記ポリエチレングリコール誘導体が、直鎖メトキシポリエチレングリコールマレイミド、二量体メトキシポリエチレングリコールマレイミド、または三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドからなる群から選択される、項目7に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目9)
前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、項目8に記載のエキセンジン−4類似体。
(項目10)
項目1に記載のエキセンジン−4類似体を調製する方法であって、システインがC末端の#40部位に導入されたエキセンジン−4、およびポリエチレングリコールまたはその誘導体をリン酸緩衝食塩溶液に溶解させるステップと、溶解させた該成分を室温で反応させるステップとを含む、方法。
(項目11)
前記リン酸緩衝食塩水が、7.2〜7.8のpH範囲を有する、項目10に記載の方法。
(項目12)
導入された前記システインを有する前記エキセンジン−4と、前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体との反応モル比が1:1〜3である、項目10に記載の方法。
(項目13)
活性成分として項目1に記載のエキセンジン−4類似体を含有する、インスリン過分泌により引き起こされる疾患を予防または処置するための薬学的組成物。
(項目14)
インスリン過分泌により引き起こされる前記疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、または糖尿病合併症である、項目13に記載の薬学的組成物。
以下で本発明を詳細に記載する。
発明を実施するための形態
本発明を、以下の実施例および実験例によって詳細に説明する。
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4の生成
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4を調製するために、システインがC末端部位(#40部位)に導入されたエキセンジン−4−Cysを使用し(エキセンジン−Cys、分子量:4290.7、配列:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSC)、マレイミド活性化モノメトキシPEG(mPEG−MAL、MW:5、20kDa(直鎖型)、20kDa(分枝型)、23、50kDa(三量体型))を、日本油脂(Nippon Oil and Fats)、日油(NOF)、東京から購入し、使用した。
非特異的PEG結合エキセンジン−4の生成
システインが導入されたエキセンジン−4−Cysおよびマレイミド活性化モノメトキシPEGを使用する代わりに、エキセンジン−4(分子量:4186.6、配列:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS)およびスクシンイミジル活性化モノメトキシPEG(mPEG−SPA、MW:5、20kDa(直鎖型))を使用することを除いて、上記実施例1と等価な方法を実施して、非特異的PEG結合エキセンジン−4を調製した(図2および図5を参照)。
N末端特異的PEG結合エキセンジン−4の生成
システインが導入されたエキセンジン−4−Cysおよびマレイミド活性化モノメトキシPEGを使用する代わりに、エキセンジン−4(分子量:4186.6、配列:HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS)およびモノメトキシPEG−アルデヒド(mPEG−ALD、MW:5kDa(直鎖))を使用することを除いて、上記実施例1と等価な方法を実施して、非特異的PEG結合エキセンジン−4を調製した(図3および図6を参照)。
PEG結合エキセンジン−4類似体のRIN−m5F細胞受容体結合親和性の分析
以下の実験を実施して、実施例1、比較実施例1および2で調製した実施例1(C40−PEG5K−Ex4)、比較実施例1a(Lys12−PEG5K−Ex4)、比較実施例1b(Lys27−PEG5K−Ex4)、および比較実施例2(Nter−PEG5K−Ex4)のPEG結合エキセンジン−4類似体のGLP−1受容体(GLP−1R)親和性を実施した。
非空腹の2型糖尿病マウスにおける低血糖持続可能性の評価
以下の実験を実施して、2型糖尿病マウスにおける、本発明によるC40部位特異的PEG結合エキセンジン−4組成物の低血糖持続可能性を評価した。
散剤の生成
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4類似体 2g
ラクトース 1g。
錠剤の生成
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4類似体 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg。
カプセル剤の生成
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4類似体 100mg
コーンスターチ 100mg
ラクトース 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg。
注射剤の生成
C40部位特異的PEG結合エキセンジン−4類似体 100mg
マンニトール 180mg
Na2HPO4・2H2O 26mg
蒸留水 2974mg。
本発明によれば、選択的PEG化を実施することによって、システイン(Cys)がC末端の#40部位に導入され、ポリエチレングリコール(PEG)またはその誘導体でPEG化されたエキセンジン−4類似体の収率を上げることができ、薬物の治療効果を増大させることができ、したがって、該エキセンジン−4類似体は、インスリン過分泌により引き起こされる疾患を予防または処置するための組成物として有利に使用することができる。
Claims (21)
- エキセンジン−4のC末端のアミノ酸40に導入され、ポリエチレングリコール(PEG)またはPEGの誘導体の二つの分子でPEG化されたシステイン(Cys)を含むエキセンジン−4類似体であって、該PEG誘導体は、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールN−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、およびメトキシポリエチレングリコールマレイミドからなる群から選択され、該二つの分子は、スペーサーにより該システインに結合され、該スペーサーが、ポリエチレングリコールまたはその誘導体であり、三量体型PEGまたはその誘導体を形成する、エキセンジン−4類似体。
- 前記ポリエチレングリコールが、5kDa〜60kDaの分子量を有する、請求項1に記載のエキセンジン−4類似体。
- 前記ポリエチレングリコールが、20kDa〜50kDaの分子量を有する、請求項2に記載のエキセンジン−4類似体。
- 前記ポリエチレングリコール誘導体が、メトキシポリエチレングリコールスクシンイミジルプロピオネート、メトキシポリエチレングリコールN−ヒドロキシスクシンイミド、メトキシポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、およびメトキシポリエチレングリコールマレイミドの分枝型誘導体である、請求項1に記載のエキセンジン−4類似体。
- 前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項1に記載のエキセンジン−4類似体。
- 請求項1に記載のエキセンジン−4類似体を調製する方法であって、該方法は、該エキセンジン−4中の前記導入されたシステインを前記スペーサーと反応させるステップを含み、該スペーサーは、前記PEGまたはPEG誘導体分子に結合される、方法。
- 前記導入されたシステインを有する前記エキセンジン−4と、前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体との反応モル比が1:1〜1:3である、請求項6に記載の方法。
- 活性成分として請求項1に記載のエキセンジン−4類似体を含有する、1型糖尿病もしくは2型糖尿病を処置するための薬学的組成物。
- システインが前記C末端のアミノ酸40に導入された前記エキセンジン−4、および前記ポリエチレングリコールまたはその誘導体をリン酸緩衝食塩溶液に溶解させるステップと、該溶解させた成分を室温で反応させるステップとをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 前記リン酸緩衝食塩水が、7.2〜7.8のpH範囲を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、20kDa〜50kDaの分子量を有する、請求項10に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項9に記載の方法。
- 注射のための、または散剤、錠剤、ペレット剤、硬/軟カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、およびエリキシル剤からなる群から選択される経口投与のための請求項8に記載の薬学的組成物。
- 糖尿病の処置を必要とする患者において糖尿病を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1に記載のエキセンジン−4類似体を含み、治療有効量の該組成物を含む第一用量の組成物が投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記患者が1型糖尿病または2型糖尿病を有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコールまたは前記その誘導体が、20kDa〜50kDaの分子量を有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記ポリエチレングリコール誘導体が、三量体メトキシポリエチレングリコールマレイミドである、請求項14に記載の組成物。
- 第一の後続用量が、前記第一の用量の投与から3日より長い期間の後に投与されることをさらに特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記第一の用量の投与後から24時間より長い期間の間有効である、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記第一の用量の投与後から3日より長い期間の間有効である、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物が、毎週投与されることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
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