JP6046915B2 - 実質的に同一のメタボロームを有する動物集団の提供および分析方法 - Google Patents
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Classifications
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- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K1/00—Housing animals; Equipment therefor
- A01K1/02—Pigsties; Dog-kennels; Rabbit-hutches or the like
- A01K1/03—Housing for domestic or laboratory animals
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Description
a)実質的に同一齢の動物集団を編成し、
b)以下の収容条件:
i)一定の温度、
ii)一定の湿度、
iii)該動物集団の動物の物理的分離、
iv)任意量の給餌、ここで、供給する食物は化学物質混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
v)任意量の飲料液、ここで、該飲料液は化学物質混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
vi)一定の照明期間
の下で順化に十分な第1期間にわたり工程a)の動物集団を飼育し、
c)第1期間の後で工程b)の動物集団を得ることを含む方法に関する。
7BL/10JCrl; CBA系統, CBA/CaCrl, CBA/J, CBA/JNCrlj, CBA/JNCrljCrlg; CB17系統, CB17/IcrCrl; DBA/1系統, DBA/1JCRL, DBA/1JNCrlj, DBA/1NIcoCrl; DBA/2系統, DBA/2J, DBA/2NCrlCrlj, DBA/2NCrl, DBA/2JCrl; FVB系統, FVB/NCrl; NC系統, NC/NgaTndCrlj; NOD系統, NOD/LtJCrl; SJL系統, SJL/JOrlCrl, SJL/JOrl/CrlCrlj, SJL/J, SJL/JCrl; B6C3F1系統, B6C3F1/Crl, B6C3F1/Crlj; B6CBAF1系統, B6CBAF1/Crl, B6CBAF1/J, B6CBAF1/Crl; BDF1 (B6D2F1)系統, B6D2F1/Crl, B6D2F1/J, B6D2F1/Crlj; B6SJLF1系統, B6SJLF1/J; C3D2F1系統, C3D2F1/Crl; CDF1 (CD2F1)系統, CD2F1/Crl, CD2F1/Crlj, CD2F1/Crl; CBAB6F1系統, CBAB6F1/Crl; CB6F1系統, CB6F1/Crl; NMRCF1系統, NMRCF1/Crl、あるいは交雑育種または遺伝的操作により前記系統から誘導された任意の系統。前記系統は当技術分野でよく知られており、例えばCharles River, USAまたはHarlan, USAを介して商業的に入手可能である。他の好ましい動物はイヌである。好ましいイヌには、ビーグル、より好ましくはビーグル系統HsdRdg:DOBEまたはHsdHFr:DOBE、あるいは交雑育種または遺伝的操作により前記系統から誘導された任意の系統が含まれる。前記系統は当技術分野でよく知られており、例えばHarlan, USAから購入可能である。他の好ましいビーグルは近交系由来のものであり、BASF AG, Germanyから購入可能である。しかし、使用する動物は前記動物に限定されず、更に、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、魚類、鳥類および昆虫、例えばショウジョウバエ(drosophila)よりなる群から選択されうる。
a)請求項1記載の方法の工程を用いて動物集団を得、
b)動物のメタボロームに影響を及ぼす疑いのある化合物を該動物集団に投与し
c)工程b)の動物集団のメタボロームを分析することを含む、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物の特定のための方法を含む。
CrlGlxBrlHan:Wi系統の63〜65日齢のラットをCharles River, Sulzfeld, Germanyから購入した。各動物は耳刺青により連続的に標識されている。以下の収容条件下で動物を飼育した。
逸脱している場合にはそれを記録した。
照明期間:6.00から18.00時までの12時間の明期、18.00から6.00時まで12時間の暗期
檻のタイプ:針金製の檻, タイプDK III, BECKER & Co., Castrop-Rauxel, Germany
檻当たりの動物の数:1.
食餌のタイプ:Provimi Kliba SA, Kaiseraugst (Switzerland)により供給される破砕Klibaマウス/ラット飼育食“GLP”食、任意量
給水:任意量の飲料水
順化:7日間の順化期間;動物は該研究の環境条件および該食餌に慣らした。
雄および雌のwistarラットをランダム化し、投与期間の開始前にそれらの体重に基づいて用量群に割り当てた。表1に示す以下の計画に従い、該動物を高用量および低用量レベルの5つの異なる試験化合物で処理した。
剖検または血液採取の前に、約16〜20時間にわたり食物の供給を中止した(絶食期間)。血液採取は午前7:30から10:30までの間に行った。イソフルランで麻酔された動物の眼窩後(retroorbital)静脈叢から血液を採取した。各動物から1mlの血液を、抗凝血剤としてのEDTA(10μlの10%溶液)を含有するプラスチックチューブ内に集める。該血液サンプルを遠心分離する。各サンプルの血漿を分離し、別のプラスチックチューブに移す。沈殿した赤血球を0.9% NaClで3回洗浄し、無菌蒸留水(Ampuwa(登録商標), Fresenius, Bad Homburg, Germany)で1mlまで満たして、赤血球を溶血させる。該溶血血液サンプル(40μlの溶血血液 + 160μlの1.5% NaCl)において自動分析器(ADVIA 120, Bayer AG, Fernwald, Germany)でヘモグロビンを測定する。血液、血漿および溶血血液をサンプル採取し、元のエッペンドルフチューブ内で保存する。該サンプルの輸送および調製は、氷で冷やしながら行う。サンプル調製の終了時に、すべてのサンプルを純粋窒素雰囲気で重層し、「パラフィルム(Parafilm)M」で密封し、該サンプルの更なる遂行(例えば、発送)まで-80℃(窒素雰囲気下)で保存する。
[1] 実質的に同一のメタボロームを有する動物集団を得るための方法であって、
a)実質的に同一齢のげっ歯類(例えばラットまたはマウス)、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、魚類、鳥類および昆虫からなる群より選択される動物集団を編成し、
b)以下の収容条件:
i)一定の温度、
ii)一定の湿度、
iii)該動物集団の動物の物理的分離、
iv)任意量の給餌、ここで、供給する食物は化学薬品混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
v)任意量の飲料液、ここで、該飲料液は化学薬品混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
vi)一定の照明期間
の下で順化に十分な第1期間にわたり工程a)の動物集団を飼育し、
c)第1期間の後で工程b)の動物集団を得ることを含んでなる方法。
[2] 該齢がX±1日(ここで、Xは該集団の想定される齢である)の範囲内である、1記載の方法。
[3] a)1記載の方法の工程を用いて動物集団を得、
b)動物のメタボロームに影響を及ぼす疑いのある化合物を該動物集団に投与し
c)工程b)の動物集団のメタボロームを分析することを含んでなる、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物の特定のための方法。
[4] 毒性であると疑われる化合物を工程b)において該動物集団に投与した後の第2期間にわたり該動物集団を1記載の収容条件下で飼育する、3記載の方法。
[5] 工程c)の分析を第2期間中に少なくとも1回行う、4記載の方法。
[6] 工程c)の分析を第2期間中に少なくとも3回行い、ここで、第2およびいずれかの更なる分析を、前分析以降に経過した期間の2倍の期間の後で行う、4記載の方法。
[7] 第1分析を工程b)における該化合物の投与の7日後に行う、6記載の方法。
[8] 該動物集団の体重、食物消費、飲料液消費および臨床的徴候をモニタリングすることを更に含む、3〜7のいずれか1項記載の方法。
[9] 該動物集団の各動物に関する異常をモニタリングすることを更に含む、3〜8のいずれか1項記載の方法。
[10] 分析が、該動物集団のメタボロームを参照(reference)と比較することを含む、3〜9のいずれか1項記載の方法。
[11] 比較が、該動物集団の動物のメタボロームに関する代謝プロファイルを得、該プロファイルを参照と比較することを含む、10記載の方法。
[12] 該代謝プロファイルにおける相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、11記載の方法。
[13] 比較が、該動物集団の動物のメタボロームの代謝産物の少なくとも1つを参照と比較することを含む、10記載の方法。
[14] 少なくとも1つの代謝産物における相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、13記載の方法。
[15] 該化合物が、毒性であると疑われる化合物または薬物であると疑われる化合物である、3〜14のいずれか1項記載の方法。
[16] 動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関するマーカーを特定するための方法であって、3〜15のいずれか1項記載の方法の工程、および該メタボロームの分析に基づいて該化合物に関するマーカーを得る追加的工程を含んでなる方法。
[17] 該マーカーが代謝プロファイルである、または参照と比べて変化した該動物集団の動物の代謝産物の少なくとも1つである、16記載の方法。
[18] 該マーカーが化合物の毒性、化合物の作用様式または化合物の治療活性を示す、16または17記載の方法。
[19] 動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物を特定するための方法であって、動物のメタボロームに影響を及ぼす疑いのある化合物が投与された動物集団の少なくとも1動物からのサンプルを代謝的に分析することを含み、ここで、該動物集団が、該化合物の投与の前および後に、1記載の収容条件下で飼育されたものである、方法。
[20] 該分析が、該動物集団の動物のサンプルからのメタボロームを参照と比較することを含む、19記載の方法。
[21] 比較が、該動物集団の動物のサンプルに関する代謝プロファイルを得、該プロファイルを参照と比較することを含む、20記載の方法。
[22] 該代謝プロファイルにおける相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、21記載の方法。
[23] 比較が、動物集団のサンプルからのメタボロームの代謝産物の少なくとも1つを参照と比較することを含む、20記載の方法。
[24] 少なくとも1つの代謝産物における相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、23記載の方法。
[25] 該化合物が毒性化合物または薬物である、19〜24のいずれか1項記載の方法。
[26] 動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関するマーカーを特定するための方法であって、19〜24のいずれか1項記載の方法の工程、および該メタボロームの分析に基づいて該マーカーを得る追加的工程を含んでなる方法。
[27] 該マーカーが代謝プロファイルである、または参照と比べて変化した該動物集団の動物のサンプルのメタボロームからの少なくとも1つの代謝産物である、26記載の方法。
[28] 該マーカーが化合物の毒性、化合物の作用様式または化合物の治療活性を示す、26または27記載の方法。
Claims (23)
- 以下の工程A)〜C)を含む動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物の特定のための方法、
A)以下の工程a)〜c)を含む実質的に同一のメタボロームを有する動物集団を得るための方法であって、
a)実質的に同一齢のネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、魚類、鳥類および昆虫からなる群より選択される動物集団を編成し、
b)以下の収容条件:
i)一定の温度、
ii)一定の湿度、
iii)該動物集団の動物の物理的分離、
iv)任意量の給餌、ここで、供給する食物は化学薬品混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
v)任意量の飲料液、ここで、該飲料液は化学薬品混入物も微生物混入物も実質的に含有しない、
vi)一定の照明期間
の下で順化に十分な第1期間にわたり工程a)の動物集団を飼育し、
c)第1期間の後で工程b)の動物集団を得ることを含んでなる前記実質的に同一のメタボロームを有する動物集団を得るための方法を用いて動物集団を得、
B)動物のメタボロームに影響を及ぼす疑いのある化合物を該動物集団に投与し
C)工程B)の動物集団のメタボロームを分析すること、
ここで、毒性であると疑われる化合物を工程B)において該動物集団に投与した後の第2期間にわたり該動物集団を工程b)に記載の収容条件下で飼育し、
工程C)の分析を第2期間中に少なくとも3回行い、第2およびいずれかの更なる分析を、前回の分析以降に経過した期間の2倍の期間の後で行う、前記動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物の特定のための方法。 - 該齢がX±1日(ここで、Xは該集団の想定される齢である)の範囲内である、請求項1記載の方法。
- 該動物集団の体重、食物消費、飲料液消費および臨床的徴候をモニタリングすることを更に含む、請求項1または2に記載の方法。
- 該動物集団の各動物に関する異常をモニタリングすることを更に含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 分析が、該動物集団のメタボロームを参照(reference)と比較することを含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 比較が、該動物集団の動物のメタボロームに関する代謝プロファイルを得、該プロファイルを参照と比較することを含む、請求項5記載の方法。
- 該代謝プロファイルにおける相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、請求項6記載の方法。
- 比較が、該動物集団の動物のメタボロームの代謝産物の少なくとも1つを参照と比較することを含む、請求項5記載の方法。
- 少なくとも1つの代謝産物における相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、請求項8記載の方法。
- 該化合物が、毒性であると疑われる化合物または薬物であると疑われる化合物である、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関するマーカーを特定するための方法であって、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法の工程、および該メタボロームの分析に基づいて該化合物に関するマーカーを得る追加的工程を含んでなる方法。
- 該マーカーが代謝プロファイルである、または参照と比べて変化した該動物集団の動物の代謝産物の少なくとも1つである、請求項11記載の方法。
- 該マーカーが化合物の毒性、化合物の作用様式または化合物の治療活性を示す、請求項11または12記載の方法。
- 請求項1に記載の動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物を特定するための方法であって、さらに、該動物のメタボロームに影響を及ぼす疑いのある化合物が投与された該動物集団の少なくとも1動物からのサンプルを代謝的に分析することを含み、ここで、該動物集団が、該化合物の投与の前および後に、請求項1の工程b)に記載の収容条件下で飼育されたものである、請求項1に記載の方法。
- 該分析が、該動物集団の動物のサンプルからのメタボロームを参照と比較することを含む、請求項14記載の方法。
- 比較が、該動物集団の動物のサンプルに関する代謝プロファイルを得、該プロファイルを参照と比較することを含む、請求項15記載の方法。
- 該代謝プロファイルにおける相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、請求項16記載の方法。
- 比較が、動物集団のサンプルからのメタボロームの代謝産物の少なくとも1つを参照と比較することを含む、請求項15記載の方法。
- 少なくとも1つの代謝産物における相違が、動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関する指標である、請求項18記載の方法。
- 該化合物が毒性化合物または薬物である、請求項14〜19のいずれか1項記載の方法。
- 動物のメタボロームに影響を及ぼす化合物に関するマーカーを特定するための方法であって、請求項14〜19のいずれか1項記載の方法の工程、および該メタボロームの分析に基づいて該マーカーを得る追加的工程を含んでなる方法。
- 該マーカーが代謝プロファイルである、または参照と比べて変化した該動物集団の動物のサンプルのメタボロームからの少なくとも1つの代謝産物である、請求項21記載の方法。
- 該マーカーが化合物の毒性、化合物の作用様式または化合物の治療活性を示す、請求項21または22記載の方法。
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