WO2019202728A1

WO2019202728A1 - データ解析装置及びデータ解析方法

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Publication number: WO2019202728A1
Application number: PCT/JP2018/016277
Authority: WO
Inventors: 山本　博之
Original assignee: ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社
Priority date: 2018-04-20
Filing date: 2018-04-20
Publication date: 2019-10-24
Also published as: JP7175521B2; JPWO2019203352A1; WO2019203352A1

Abstract

データ解析装置（５０）は、多変量統計による複数の変量を含む多変量データ（Ｄ１～Ｄ３）を解析する。データ解析装置は、制御部（５１）と、記憶部（５２）とを備える。制御部は、多変量データの解析を実行する。記憶部は、制御部によって解析された情報を記憶する。制御部は、多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報（Ｄｎ）を、記憶部に蓄積する。制御部は、事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成する。

Description

データ解析装置及びデータ解析方法

　本発明は、メタボロミクスにおけるメタボロームデータ等の、多変量統計における多変量データを解析するデータ解析装置、データ解析方法及びプログラムに関する。

　近年、様々な分野において大規模に蓄積された各種データ即ちビッグデータを用いることが検討されている。例えば、人工知能の研究で用いられる機械学習の手法を用いてビッグデータを解析することにより、新たな発見を得ることが期待されている。メタボロミクスの分野においても、メタボロームデータの蓄積が始められている。例えば、非特許文献１，２は、測定の生データまたは解析後のデータの蓄積を目的として構築されるデータベースを開示している。

Kale NS, Haug K, Conesa P, Jayseelan K, Moreno P, Rocca-Serra P, Nainala VC, Spicer RA, Williams M, Li X, Salek RM, Griffin JL, Steinbeck C., "MetaboLights: An Open-Access Database Repository for Metabolomics Data." Curr Protoc Bioinformatics. (2016), 24;53:14.13.1-18. Sud M, Fahy E, Cotter D, Azam K, Vadivelu I, Burant C, Edison A, Fiehn O, Higashi R, Nair KS, Sumner S, Subramaniam S., "Metabolomics Workbench: An international repository for metabolomics data and metadata, metabolite standards, protocols, tutorials and training, and analysis tools." Nucleic Acids Res. (2016), 4;44(D1):D463-70.

　一方、メタボロミクスでは、蓄積されたメタボロームデータをビッグデータとしてどのように解析するのかについては、具体的な研究の進展が殆ど得られていない。従来技術によると、メタボロミクスのような分野では蓄積されたデータを活用し難いという課題があった。

　本発明の目的は、メタボロミクス等の多変量統計において蓄積されるデータを活用し易くすることができるデータ解析装置及び方法を提供することにある。

　本発明に係るデータ解析装置は、多変量統計による複数の変量を含む多変量データを解析する。データ解析装置は、制御部と、記憶部とを備える。制御部は、多変量データの解析を実行する。記憶部は、制御部によって解析された情報を記憶する。制御部は、多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報を、記憶部に蓄積する。制御部は、事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成する。

　本発明に係るデータ解析方法は、コンピュータが、多変量統計による複数の変量を含む多変量データを解析する方法である。本方法は、コンピュータの制御部が、多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報を、コンピュータの記憶部に蓄積するステップを含む。本方法は、事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成するステップを含む。

　本発明に係るデータ解析装置及び方法によると、事例毎に変量情報を蓄積して関連性情報を生成することにより、多変量統計において蓄積されるデータを活用し易くすることができる。

実施形態１に係るデータ解析装置の概要を説明するための図実施形態１に係るデータ解析装置の構成を示すブロック図データ解析装置の動作を説明するためのフローチャートメタボロームデータのデータ構造を例示する図データ解析装置によるネットワークグラフの表示例を示す図ノードデータを抽出する処理を説明するためのフローチャートノードデータのデータ構造を例示する図類似度を算出する処理を説明するためのフローチャート類似度の算出におけるクロス集計表を例示する図類似度の算出における重み付きグラフ隣接行列を説明するための図

　以下、添付の図面を参照して本発明に係るデータ解析装置、データ解析方法及びプログラムの実施の形態を説明する。なお、以下の各実施形態において、同様の構成要素については同一の符号を付している。

（実施形態１）
　実施形態１では、本発明に係るデータ解析方法をメタボロミクスに適用する適用例を説明する。

１．構成
　実施形態１に係るデータ解析方法が実行されるデータ解析装置の構成について、以下説明する。

１－１．概要
　本実施形態に係るデータ解析方法及び装置の概要について、図１を用いて説明する。図１は、本実施形態に係るデータ解析装置５の概要を説明するための図である。

　図１は、複数のメタボロームデータＤ１～Ｄ３を収集して、本実施形態のデータ解析装置５において解析する例を示している。各々のメタボロームデータＤ１～Ｄ３は、例えば互いに異なる研究論文において、別々の試験で測定されたり、解析されたりして得られたことを想定している。メタボロームデータＤ１～Ｄ３は、変量が生体の代謝物である多変量データの一例である。多変量データは、例えば３つ以上の変量を用いる多変量統計における変量毎のデータ値を含む。

　例えば、メタボロームデータＤ１は、代謝物の名称（即ち代謝物名）Ｍ１１，Ｍ１２，Ｍ１３と、各々の測定値とを関連付けて記録している。同様に、メタボロームデータＤ２は、代謝物名Ｍ２１～Ｍ２４等及び測定値を記録し、メタボロームデータＤ３は、代謝物名Ｍ３１～Ｍ３２及び測定値を記録している。以下では、別々のメタボロームデータＤ１～Ｄ３において同じ代謝物を対象とする場合、各々の代謝物名Ｍ１１～Ｍ１３，Ｍ２１～Ｍ２４，Ｍ３１～Ｍ３２には、同じ代謝物名が含まれることとする。また、測定値等のデータ値は、絶対定量値に限らず、相対定量値の場合もある。

　上記のような複数のメタボロームデータＤ１～Ｄ３が収集された場合の従来の解析手法としては、収集したメタボロームデータＤ１～Ｄ３間で共通する代謝物のデータを抽出することによって、解析対象のデータを統合する手法が考えられる。このような手法によると、統合したデータに対しては、主成分分析によって可視化等が行える。

　しかしながら、例えば別々の試験によるメタボロームデータＤ１，Ｄ２，Ｄ３の間で、対象とする代謝物は合致しないことが想定される。この場合、統合するデータ数を増やすほどデータ間で共通の代謝物が減り、最終的にはタンパク質構成アミノ酸等のごく少数の代謝物に収束してしまう虞がある。また、上記の従来手法によると、利用可能なデータが、絶対定量値が計算された代謝物のデータのみに限定されてしまう。

　さらに、メタボロームデータが現行、ビッグデータとして活用し難い理由の一つとして、メタボロミクスでは、他のオミックスと比較して測定技術が未成熟であり、まだ新しい測定機器及び測定方法が開発され続けている点も挙げられる。この点については将来的に、測定機器及び測定方法が統一されることによって解決される可能性もある。しかし、少なくとも現状では、様々な測定機器及び測定法によって得られたメタボロームデータが混在しており、ビッグデータ化を困難にしている。

　そこで、本実施形態に係るデータ解析装置５は、測定で得られた半定量データを含めて収集されるメタボロームデータＤ１～Ｄ３において、群間比較の事例（即ち比較群）毎に顕著な変動を有する代謝物の代謝物名をデータとするデータベース５０を構築する（以下「メタボロミクスＤＢ５０」という）。代謝物名は、定性データであり、収集されたメタボロームデータＤ１～Ｄ３の測定機器又は測定法が異なっていたとしても得られる。また、メタボロミクスＤＢ５０によると、相対定量値及び絶対定量値のいずれであっても適用可能であり、ビッグデータ化することが可能になる。

　以上のようなメタボロミクスＤＢ５０を用いて、本実施形態のデータ解析装置５は、別々の事例同士で関連し得ると期待される関連性を可視化する。このような可視化において、２つの比較群間の類似度を用いることにより、当該２つの比較群間で共通する代謝物の情報を全て利用することができる。本実施形態のデータ解析装置５及び方法によると、異なる試験で測定された代謝物が２群間で一部共通しているだけで、対応するメタボロームデータＤ１～Ｄ３を合わせて解析可能なプラットフォームを提供することができる。

１－２．装置構成
　本実施形態に係るデータ解析装置５の構成について、図２を用いて説明する。図２は、データ解析装置５の構成を示すブロック図である。

　データ解析装置５は、例えばＰＣ（パーソナルコンピュータ）などの情報処理装置で構成される。データ解析装置５は、図２に示すように、制御部５１と、記憶部５２と、操作部５３と、表示部５４と、機器インタフェース５５と、ネットワークインタフェース５６とを備える。

　制御部５１は、例えばソフトウェアと協働して所定の機能を実現するＣＰＵやＭＰＵ等を含み、データ解析装置５の全体動作を制御する。制御部５１は、記憶部５２に格納されたデータやプログラムを読み出して種々の演算処理を行い、各種の機能を実現する。例えば、制御部５１は、本実施形態に係るデータ解析方法をデータ解析装置５に行わせるための命令群を含んだプログラムを実行する。上記のプログラムは、インターネット等の通信ネットワークから提供されてもよいし、可搬性を有する記録媒体に格納されていてもよい。

　また、制御部５１は、所定の機能を実現するように設計された専用の電子回路や再構成可能な電子回路などのハードウェア回路であってもよい。制御部５１は、ＣＰＵ、ＭＰＵ、ＧＰＵ、マイコン、ＤＳＰ、ＦＰＧＡ、ＡＳＩＣ等の種々の半導体集積回路で構成されてもよい。

　記憶部５２は、データ解析装置５の機能を実現するために必要なプログラム及びデータを記憶する記録媒体であり、例えばハードディスク（ＨＤＤ）や半導体記憶装置（ＳＳＤ）を備える。例えば、記憶部５２は、メタボロミクスＤＢ５０などを格納する。また、記憶部５２は、例えば、ＤＲＡＭやＳＲＡＭ等の半導体デバイスを備えてもよく、データを一時的に記憶するとともに制御部５１の作業エリアとしても機能する。

　操作部５３は、ユーザが操作を行うユーザインタフェースである。操作部５３は、例えば、キーボード、タッチパッド、タッチパネル、ボタン、スイッチ、及びこれらの組み合わせで構成される。操作部５３は、ユーザによって入力される諸情報を取得する取得部の一例である。

　表示部５４は、例えば、液晶ディスプレイや有機ＥＬディスプレイで構成される。表示部５４は、例えば操作部５３から入力された情報など、種々の情報を表示する。

　機器インタフェース５５は、データ解析装置５に他の機器を接続するための回路（モジュール）である。機器インタフェース５５は、所定の通信規格にしたがい通信を行う取得部の一例である。所定の規格には、ＵＳＢ、ＨＤＭＩ（登録商標）、ＩＥＥＥ１３９５、ＷｉＦｉ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等が含まれる。

　ネットワークインタフェース５６は、無線または有線の通信回線を介してデータ解析装置５をネットワークに接続するための回路（モジュール）である。ネットワークインタフェース５６は、所定の通信規格に準拠した通信を行う取得部の一例である。所定の通信規格には、ＩＥＥＥ８０２．３，ＩＥＥＥ８０２．１１ａ／１１ｂ／１１ｇ／１１ａｃ等の通信規格が含まれる。

　以上の説明では、ＰＣ等で構成されるデータ解析装置５の一例を説明した。データ解析装置５はこれに限定されず、種々の情報処理装置（即ちコンピュータ）であってもよい。例えば、データ解析装置５は、ＡＳＰサーバなどの一つ又は複数のサーバ装置であってもよい。また、コンピュータクラスタ或いはクラウドコンピューティングなどにおいて、本開示に係るデータ解析方法が実現されてもよい。

　例えば、データ解析装置５は、外部から通信ネットワークを介して入力されたメタボロームデーＤ１～Ｄ３（図１）をネットワークインタフェース５６により取得して、本実施形態のデータ解析方法を実行してもよい。データ解析装置５は、ネットワークインタフェース５６から外部に、データ解析方法の解析結果を送信してもよい。

２．動作
　以上のように構成されるデータ解析装置５の動作について、以下説明する。

２－１．全体動作
　本実施形態に係るデータ解析装置５がデータ解析方法を実行する動作について、図１，３～５を用いて説明する。

　図３は、データ解析装置５の動作を説明するためのフローチャートである。図４は、メタボロームデータＤ１のデータ構造を例示する図である。図５は、データ解析装置５によるネットワークグラフ５０ｎの表示例を示す図である。図３のフローチャートに示す各処理は、本実施形態のデータ解析方法を行うためのプログラムに従って、データ解析装置５の制御部５１によって実行される。

　まず、制御部５１は、各種取得部５３，５５，５６を介して、メタボロームデータＤ１～Ｄ３を取得する（Ｓ１）。例えば、ユーザは操作部５３を操作することにより、メタボロームデータＤ１～Ｄ３をデータ解析装置５に入力できる。また、メタボロームデータＤ１～Ｄ３は、機器インタフェース５５或いは通信インタフェース５６を介して取得されてもよい。

　ステップＳ１において、制御部５１は、複数のメタボロームデータＤ１～Ｄ３を取得し得る。また、制御部５１は、１つのメタボロームデータＤ１を取得してもよく、例えば他のメタボロームデータＤ２，Ｄ３に関する情報が予め蓄積されたメタボロミクスＤＢ５０への追加を行ってもよい。図４を用いて、メタボロームデータＤ１のデータ構造の一例を説明する。

　図４に例示するメタボロームデータＤ１は、「代謝物名」と「サンプル」とを関連付けたデータ値（図中「ＸＸ」で示す）として、各々の代謝物名Ｍ３１～Ｍ３３が示す代謝物についてのサンプルａ１～ｂ５毎の測定値をそれぞれ記録している。「サンプル」は、統計的な母集団に含まれるサンプルであり、例えばメタボロミクスにおいて代謝物の測定対象となる各種の生体または検体等である。

　図４の例のメタボロームデータＤ１は、「群」によって「サンプル」を分類しており、一部のサンプルａ１～ａ５はＡ群に分類され、別のサンプルｂ１～ｂ５はＢ群に分類されている。「群」は、サンプル間で共通する特徴あるいは測定時の各種条件などによって規定されるサンプルの集合である。Ａ群及びＢ群のような２群としては、例えば、特定の疾患を有する疾患群及び疾患を有しない健常群、あるいは所定の実験に関する実験群及び対照群などが挙げられる。なお、１つのメタボロームデータＤ１に含まれる群の個数は２群に限らず、３群以上であってもよい。

　図３に戻り、制御部５１は、取得したメタボロームデータＤ１～Ｄ３から、群間で顕著な差が認められる代謝物の「代謝物名」等を示す情報を、ノードデータとして抽出する（Ｓ２）。１つのノードデータは、後述するネットワークグラフ５０ｎにおける１つのノードＮに対応する（図５参照）。ステップＳ２において、制御部５１は、特定の２群を比較する群間比較の一事例（すなわち比較群）毎に、ノードデータを生成する。

　例えば、制御部５１は、図４の例のメタボロームデータＤ１に基づいて、Ａ群とＢ群との比較結果を示すノードデータを生成する。制御部５１は、Ａ群とＢ群との比較群に対応する１つのノードＮを示す情報（例えば管理番号「Ｎ１０」）と、生成したノードデータとを関連付けて、メタボロミクスＤＢ５０に記録する（以下、管理番号「Ｎ１０」のノードＮを「ノードＮ１０」等と略記する場合がある）。ステップＳ２では、ステップＳ１で取得されたデータに応じて、複数のノードデータが生成されてもよい。ステップＳ２の処理の詳細については後述する。

　次に、制御部５１は、複数のノードＮに対応する複数のノードデータに基づいて、各ノードデータ中の代謝物の組が類似する度合いを示す類似度を算出する（Ｓ３）。類似度は、本実施形態における関連性情報の一例である。

　例えば、制御部５１は、メタボロームデータＤ１（図４）中のＡ群とＢ群との比較群に対応するノードデータと、予めメタボロミクスＤＢ５０に蓄積されたノードデータとの間の類似度を算出する。これにより、Ａ群とＢ群とを比較した事例と、過去の試験の種々の事例との関連性をスコア化することができる。類似度のスコアには、例えばノードデータ間の正相関又は負相関に応じた正負を設定可能である。ステップＳ３の処理の詳細については後述する。

　次に、制御部５１は、メタボロミクスＤＢ５０のノードデータ及び類似度に基づいて、例えば図５に示すように、ネットワークグラフ５０ｎを生成し、表示部５４に表示させる（Ｓ４）。制御部５１は、ネットワークグラフ５０ｎの表示により（Ｓ４）、図３に示す処理を終了する。

　以上の処理によると、メタボロームデータＤ１～Ｄ３を収集することにより、メタボロミクスＤＢ５０を構築して、ネットワークグラフ５０ｎとして可視化することができる。図５を用いて、ネットワークグラフ５０ｎについて説明する。

　図５は、図１の例のメタボロームデータＤ１，Ｄ２，Ｄ３からノードデータを抽出してメタボロミクスＤＢ５０が構築された場合におけるネットワークグラフ５０ｎの表示例を示している。ネットワークグラフ５０ｎは、複数のノードＮと、ノードＮ間を接続するエッジＥとを含む。図５では、３つのメタボロームデータＤ１，Ｄ２，Ｄ３の各々から複数のノードＮ１０～Ｎ１４，Ｎ２０～Ｎ２５，Ｎ３０～Ｎ３２に対応するノードデータが抽出された場合を例示している。

　図５に例示するように、ネットワークグラフ５０ｎは、例えば別々の論文から得られたノードデータに基づくノードＮ１０～Ｎ１４，Ｎ２０～Ｎ２５，Ｎ３０～Ｎ３２の色付け等を異ならせて、各々の管理番号Ｎ１０～Ｎ３２と共に表示できる。例えば、制御部５１は、メタボロミクスＤＢ５０において、抽出元のメタボロームデータＤ１，Ｄ２，Ｄ３を示す属性情報等を用いて、各ノードＮに対応するノードデータを管理する。

　ステップＳ４において、制御部５１は、ノードＮのペア毎に算出された類似度に基づいて、ネットワークグラフ５０ｎにおいて当該ペアのノードＮ間のエッジＥをそれぞれ設定する。図５の例において、各々のエッジＥは、対応するスコアの大きさが大きいほど太い線幅を有すると共に、当該スコアの正負に応じて異なる線種を有する。

　以上のようなネットワークグラフ５０ｎによると、別々の論文等のノードＮ間を接続するエッジＥに基づき、異なる試験結果の事例同士が正に相関したり負に相関したりする関連性を可視化することができる。なお、制御部５１は、例えばステップＳ３の算出結果に基づいて、互いに関連性が低いと考えられるノードＮ間をエッジＥで接続しないようにネットワークグラフ５０ｎを生成可能である。

　以上の説明では、代謝物の測定値が記録されたメタボロームデータＤ１（図４）の一例を説明した。メタボロームデータＤ１～Ｄ３に記録されるデータ値は、特に代謝物の測定値に限らず、例えば各種の解析結果を示す値であってもよい。メタボロームデータＤ１～Ｄ３は、絶対定量値で規定される定量データであってもよいし、相対定量値で規定される半定量データであってもよい。

２－１－１．ノードデータを抽出する処理（Ｓ２）
　図３のステップＳ２の処理の詳細について、図６～７を用いて説明する。

　図６は、ノードデータを抽出する処理（Ｓ２）を説明するためのフローチャートである。図７は、ノードデータＤｎのデータ構造を例示する図である。

　まず、制御部５１は、図３のステップＳ１において取得したメタボロームデータＤ１～Ｄ３から、群間比較の対象とする２群を認識する（Ｓ１１）。例えば、制御部５１は、図４のメタボロームデータＤ１におけるＡ群とＢ群とを認識する。

　次に、制御部５１は、取得したメタボロームデータＤ１のうちの認識した２群のデータに基づいて、代謝物毎の２群間の比、すなわち群間比Ｒを取得する（Ｓ１２）。制御部５１は、例えば代謝物名「Ｍ１１」等の１つの代謝物の群間比Ｒとして、Ａ群中のサンプルａ１～ａ５にわたる当該代謝物の測定値の平均値と、Ｂ群中のサンプルｂ１～ｂ５にわたる測定値の平均値との間の比率を算出する。制御部５１は、２群のデータ中の全ての代謝物について同様の計算を行って、各代謝物の群間比Ｒを取得する。

　次に、制御部５１は、取得した代謝物毎の群間比Ｒに基づいて、群間比Ｒが所定の第１しきい値Ｒ１を上回る代謝物を判定する（Ｓ１３）。第１しきい値Ｒ１は、１よりも大きい値に設定され、例えばＲ１＝１．５に設定される。第１しきい値Ｒ１は、一方の群（例えばＡ群）中の平均値が他方の群（例えばＢ群）中の平均値よりも顕著に大きい条件を満たす代謝物（変量）の判定基準を示す。ステップＳ１３の判定条件は、本実施形態における第１条件の一例である。

　また、制御部５１は、群間比Ｒが所定の第２しきい値Ｒ２を下回る代謝物を判定する（Ｓ１４）。第２しきい値Ｒ２は、一方の群中の平均値が他方の群中の平均値よりも顕著に小さい条件の判定基準を示す。第２しきい値Ｒ２は、１よりも小さい値に設定され、例えばＲ２＝０．６７（又は１／Ｒ１）に設定される。ステップＳ１４の判定条件は、本実施形態における第２条件の一例である。ステップＳ１３，Ｓ１４の処理の順番は特に限定されず、並列的に実行されてもよい。

　次に、制御部５１は、第１及び第２しきい値Ｒ１，Ｒ２による判定結果に基づいて、認識した２群の群間比較の結果を示すノードデータＤｎを作成する（Ｓ１５）。ステップＳ１５において作成されるノードデータＤｎの一例を図７に示す。

　図７の例のノードデータＤｎは、Ｒ＞Ｒ１の代謝物のリストと、Ｒ＜Ｒ２の代謝物のリストとを含む。ステップＳ１５において、制御部５１は、第１しきい値Ｒ１を上回る代謝物の代謝物名と、第２しきい値Ｒ２を下回る代謝物の代謝物名とをそれぞれリストアップする。制御部５１は、リストアップした代謝物名と、「Ａ群／Ｂ群」などの認識した２群を示す情報とを関連付けて、ノードデータＤｎを作成する。認識した２群を示す情報によると、作成したノードデータＤｎに対応する群間比較の一事例を把握することができる。ノードデータＤｎは、群間比較において変動する代謝物の組を示す変量情報の一例である。

　図６に戻り、制御部５１は、図３のステップＳ１において取得したメタボロームデータＤ１において、上記のように群間比較を行った２群とは別の組み合わせで比較し得る２群があるか否かを判断する（Ｓ１６）。例えば、メタボロームデータＤ１において１つの健常群に対して複数の疾患群が含まれている場合、各疾患群と健常群とを比較し得る。

　制御部５１は、別の組み合わせの２群があると判断すると（Ｓ１６でＮＯ）、該当する２群を新たに認識して、ステップＳ１１以降の処理を実行する。これにより、制御部５１は、取得されたメタボロームデータＤ１において有り得る全ての比較群のノードデータＤｎを作成する（Ｓ１１～Ｓ１５）。

　一方、制御部５１は、別の組み合わせの２群がないと判断すると（Ｓ１６でＹＥＳ）、ノードデータＤｎの抽出を完了し、例えばメタボロミクスＤＢ５０への記録を行う（Ｓ１７）。例えば、制御部５１は、作成したノードデータＤｎと、管理番号（例えば「Ｎ１０」）等の管理情報とを関連付けて、記憶部５２のメタボロミクスＤＢ５０に記録する（Ｓ１７）。管理情報は、メタボロミクスＤＢ５０においてノードＮ毎に蓄積されるノードデータＤｎを管理するために適宜、設定可能である。

　制御部５１は、メタボロミクスＤＢ５０への記録を行うと（Ｓ１７）、図３のステップＳ２の処理を終了し、ステップＳ３の処理に進む。

　以上の処理によると、取得したメタボロームデータＤ１～Ｄ３から、群間比較で顕著に変動する条件を満たす代謝物の代謝物名の組をノードデータＤｎに抽出して、メタボロミクスＤＢ５０に蓄積することができる。

　上記のステップＳ１２の説明では、メタボロームデータＤ１に基づいて群間比Ｒを算出する例を説明したが、ステップＳ１２の処理は上記の例に限らない。例えば、取得されたメタボロームデータに予め群間比Ｒがデータ値として記録されている場合、制御部５１は、当該メタボロームデータから群間比Ｒを取得する（Ｓ１２）。

　また、上述した群間比Ｒの計算では、群中のサンプルにわたる平均値を用いた。平均値の代わりに、中央値、最頻値などの各種の統計値が用いられてもよい。また、平均値の計算方法は、相加平均、相乗平均、又は各種の重み付け平均などであってもよい。

２－２．類似度を算出する処理（Ｓ３）
　図３のステップＳ３の処理の詳細について、図８～１０を用いて説明する。

　図８は、類似度を算出する処理（Ｓ３）を説明するためのフローチャートである。図９は、類似度の算出におけるクロス集計表Ｄ６０を例示する図である。図１０は、重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２を説明するための図である。

　まず、制御部５１は、メタボロミクスＤＢ５０における複数のノードＮの中から、類似度の算出対象とする１ペアのノードＮを選択する（Ｓ２１）。例えば、制御部５１は、ノードＮ１０とノードＮ３０とを選択する（図５参照）。

　次に、制御部５１は、選択した１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０の双方のノードデータＤｎに基づいて、ノードデータＤｎ中の代謝物を要素とするクロス集計を行う（Ｓ２２）。例えば、制御部５１は、双方のノードデータＤｎ中の代謝物名に基づいて共通する代謝物を特定して、クロス集計表６０を作成する。クロス集計表６０の一例を図９に示す。

　図９の例では、１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０の双方のノードデータＤｎに含まれる代謝物の総数が２５個であって、そのうちＲ＞Ｒ１である代謝物の個数が、一方のノードＮ１０では８個であり、他方のノードＮ３０では１７個である例のクロス集計表Ｄ６０を示している。クロス集計表Ｄ６０は、２×２の行列状に、一方のノードＮ１０に関してＲ＞Ｒ１又はＲ＜Ｒ２を満たし、且つ他方のノードＮ３０に関してＲ＞Ｒ１又はＲ＜Ｒ２を満たす代謝物の個数を示す。

　本例において、ノードＮ１０ではＲ＞Ｒ１である一方、ノードＮ３０ではＲ＜Ｒ２である代謝物の個数は、図９の（１，２）成分に示す「７」である。同様に、ノードＮ１０ではＲ＜Ｒ２である一方、ノードＮ３０ではＲ＞Ｒ１である代謝物の個数は、（２，１）成分に示す「１６」である。以上の各成分に含まれる代謝物の組の一例を図９に示す。また、本例において、双方のノードＮ１０，Ｎ３０においてＲ＞Ｒ１又はＲ＜Ｒ２である代謝物の個数は、クロス集計表Ｄ６０の対角成分に示すように、どちらも「１」である。

　図８のステップＳ２２において、制御部５１は、選択した１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０による２つのノードデータＤｎ中の代謝物名を比較して、クロス集計表Ｄ６０の各成分に対応する代謝物の個数を計数する。クロス集計表Ｄ６０の対角成分又は非対角成分の偏りは、２つのノードＮ１０，Ｎ３０に対応する事例同士の正相関又は負相関に対応し得るが、統計的に有意ではない場合もある。

　以上のような選択したノードＮ１０，Ｎ３０のペアの代謝物に関するクロス集計の集計結果について、制御部５１はカイ２乗検定を行う（Ｓ２３）。例えば、制御部５１は、作成したクロス集計表Ｄ６０に基づいてカイ２乗値を計算し、自由度１のカイ２乗分布に基づいて、計算したカイ２乗値に対応するｐ値を算出する。

　ステップＳ２３において、制御部５１は、例えばクロス集計表Ｄ６０に基づくオッズ比（以下「ｘ」とする）等を算出してもよい。例えば、制御部５１は、図９の例においてオッズ比ｘを０．００８９（＝（１×１）／（７×１６））、ｐ値を０．０００２９というように算出する。

　制御部５１は、所定の有意水準αに基づいて、選択中の１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０に関するカイ２乗検定において有意差が認められるか否かを判断する（Ｓ２４）。有意水準αは、例えばα＝０．０５に設定される。この場合、算出されたｐ値がｐ＜０．０５になると、制御部５１は有意差が認められると判断する（Ｓ２４でＹＥＳ）。有意差が認められる場合、選択中の１ペアのノードが示す事例間に関連性が有り得ると考えられる。

　制御部５１は、有意差が認められると判断すると（Ｓ２４でＹＥＳ）、選択中の１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０に関して、接続フラグを「１」に設定する（Ｓ２５）。接続フラグは、ネットワークグラフ５０ｎ（図５）において、ノードＮ間をエッジＥで接続することを「１」で示し、接続しないことを「０」で示すフラグである。制御部５１は、有意差が認められないと判断すると（Ｓ２４でＮＯ）、選択中の１ペアのノードＮ１０，Ｎ３０に関して、接続フラグを「０」に設定する（Ｓ２６）。

　次に、制御部５１は、メタボロミクスＤＢ５０における全てのノードＮのペア間で、ノードデータＤｎのクロス集計による有意差の検定が行われたか否かを判断する（Ｓ２７）。有意差の検定が行われていないノードＮのペアがある場合（Ｓ２７でＮＯ）、制御部５１は、未検定のノードＮのペアについてステップＳ２１以降の処理を行う。

　この際、制御部５１は、例えば各ペアのノードＮに関する接続フラグを、ノードＮの個数分のサイズを有する正方行列であるグラフ隣接行列の行列要素として管理する。図１０（ａ）に、一例のグラフ隣接行列Ｄ６１を示す。グラフ隣接行列Ｄ６１は、図１０（ａ）に示すように、対角成分がゼロの対称行列を構成する。グラフ隣接行列Ｄ６１の非対角成分は、それぞれ行番号及び列番号に対応するノードＮのペアの接続フラグを示す。

　全てのノードＮのペア間で有意差の検定が行われると（Ｓ２７でＹＥＳ）、制御部５１は、例えばグラフ隣接行列（図１０（ａ））に基づいて、接続フラグが「１」のペアのノードＮ間の類似度を算出する（Ｓ２８）。例えば、制御部５１は、クロス集計によるオッズ比ｘに基づいて、ｌｏｇ_２（ｘ）を類似度として算出する。

　次に、制御部５１は、算出した類似度による重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２を生成する（Ｓ２９）。ステップＳ２８で生成される重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２の一例を図１０（ｂ）に示す。例えば、制御部５１は、図１０（ａ）のグラフ隣接行列Ｄ６１において「１」の行列要素に、対応するノードＮ間の類似度で重み付けを行って、図１０（ｂ）に示すように重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２を生成する。重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２は、記憶部５２においてメタボロミクスＤＢ５０に関連付けて記録されてもよいし、一体的に格納されてもよい。

　制御部５１は、生成した重み付きグラフ隣接行列（Ｓ２９）を適宜、保存して、図３のステップＳ３を終了し、ステップＳ４に進む。

　以上の処理によると、メタボロミクスＤＢ５０における各ノードＮ間で、関連性が有り得ると考えられるペア間の類似度が、重み付きグラフ隣接行列（図１０（ｂ））として管理される。図３のステップＳ４において、制御部５１は、生成した重み付きグラフ隣接行列Ｄ６２に基づいて、「０」でない行列要素に対応するペアのノードＮ間を、行列要素の値（即ち類似度）に応じたエッジＥで接続するように、ネットワークグラフ５０ｎを生成する（図５参照）。

　上記のステップＳ２２において、ペアのノードＮ双方のノードデータＤｎから共通する代謝物を特定する際に、制御部５１は適宜、代謝物名の辞書を用いて、同一の代謝物に対する言い換え表現などを同一視するように特定を行ってもよい。

２－２．実施例
　以上のような本実施形態のデータ解析方法を実施した一例について、以下説明する。

　本実施例においては、癌メタボロームに関連する複数の論文からメタボロームデータを収集し、本実施形態のデータ解析方法を行って、新たな生物学的な発見の可能性を模索することを検討した。メタボロームデータの収集元としては、後述する論文１～１６（の補足データ）を用いた。解析結果のネットワークグラフ５０ｎにおいて、ノードＮの総数（即ち比較群の総数）は、９３個であった。

　本実施例では、論文１５についての１ノード（以下「ノードＮ１５」とする）と論文１６についての１ノード（以下「ノードＮ１６」とする）間のエッジＥが、負の相関において顕著に確認された。ノードＮ１５は、論文１５において腎臓におけるがん組織／正常組織という群間比較の事例であった。ノードＮ１６は、論文１６においてホジキンリンパ腫の血球由来の培養細胞である（Ｌ４２８細胞＋Ｔｅｔｒａ－Ｏ－Ｍｅｔｈｙｌ　Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ　Ａｃｉｄ）／Ｌ４２８細胞という群間比較の事例であった。ノードＮ１５，Ｎ１６間の類似度（ｌｏｇ_２（オッズ比））は、「－６．８」であった。

　上記の負相関は、ノードＮ１５における“癌で高値”の物質群（代謝物の組）と、ノードＮ１６における“コントロール（薬剤投与前）で高値”の物質群とが共通していること（又はその逆）を示しており、いずれも癌と非癌で共通する物質群が利用されている。このような結果は、腎臓がんと血球由来のがん培養細胞のような全く異なるサンプル種の群間比較でも、同一の代謝物群が変動していることを示しており、共通の生物学的なメカニズムが働いていることの示唆と考えられる。このような示唆に基づき生物学的な解釈を追考研究することによって、新たなメカニズムの解明等の発見に到る可能性が期待できる。

　また、本実施例では、論文１２についての１ノード（以下「ノードＮ１２」とする）とノードＮ１６間のエッジＥが、正の相関において顕著に確認された。ノードＮ１２は、論文１２におけるＷｉｌｄ　ｔｙｐｅ　Ｊｕｒｋａｔ　Ｔ細胞についての放射線照射２時間後／０時間の群間比較の事例であった。ノードＮ１２，Ｎ１６間の類似度（ｌｏｇ_２（オッズ比））は、「４．２」であった。ノードＮ１２，Ｎ１６間の正の相関について、上記Ｔ細胞に放射線を照射すると癌に近くなることの示唆であるというような予想を行うことができる。以上のように、本実施形態のデータ解析方法は、新たな生物学的な発見の可能性を模索することに利用できる。

　本実施例において用いた論文１～１６を以下に示す。
論文１：Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R., "Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell lung cancer cells.", Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):4722-31.
論文２：Wojakowska A, Chekan M, Marczak L, Polanski K, Lange D, Pietrowska M, Widlak P., "Detection of metabolites discriminating subtypes of thyroid cancer: Molecular profiling of FFPE samples using the GC/MS approach.", Mol Cell Endocrinol. 2015 Dec 5;417:149-57.
論文３：Armitage EG, Kotze HL, Allwood JW, Dunn WB, Goodacre R, Williams KJ., "Metabolic profiling reveals potential metabolic markers associated with Hypoxia Inducible Factor-mediated signalling in hypoxic cancer cells.", Sci Rep. 2015 Oct 28;5:15649.
論文４：Amano Y, Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Kharma B, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yoshioka Y, Konishi I., "Metabolic alterations caused by HNF1β expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival.", Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):26002-17.
論文５：Ganti S, Taylor SL, Abu Aboud O, Yang J, Evans C, Osier MV, Alexander DC, Kim K, Weiss RH., "Kidney tumor biomarkers revealed by simultaneous multiple matrix metabolomics analysis.", Cancer Res. 2012 Jul 15;72(14):3471-9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3105.
論文６：Roe B, Kensicki E, Mohney R, Hall WW., "Metabolomic profile of hepatitis C virus-infected hepatocytes.", PLoS One. 2011;6(8):e23641.
論文７：Yoshie T1, Nishiumi S, Izumi Y, Sakai A, Inoue J, Azuma T, Yoshida M., "Regulation of the metabolite profile by an APC gene mutation in colorectal cancer.", Cancer Sci. 2012 Jun;103(6):1010-21.
論文８：Quijano C, Cao L, Fergusson MM, Romero H, Liu J, Gutkind S, Rovira II, Mohney RP, Karoly ED, Finkel T., "Oncogene-induced senescence results in marked metabolic and bioenergetic alterations.", Cell Cycle. 2012 Apr 1;11(7):1383-92. doi: 10.4161/cc.19800.
論文９：Ganti S, Taylor SL, Abu Aboud O, Yang J, Evans C, Osier MV, Alexander DC, Kim K, Weiss RH., "Kidney tumor biomarkers revealed by simultaneous multiple matrix metabolomics analysis.", Cancer Res. 2012 Jul 15;72(14):3471-9.
論文１０：Poisson LM, Munkarah A, Madi H, Datta I, Hensley-Alford S, Tebbe C, Buekers T, Giri S, Rattan R., "A metabolomic approach to identifying platinum resistance in ovarian cancer.", J Ovarian Res. 2015 Mar 26;8:13.
論文１１：Makinoshima H, Takita M, Saruwatari K, Umemura S, Obata Y, Ishii G, Matsumoto S, Sugiyama E, Ochiai A, Abe R, Goto K, Esumi H, Tsuchihara K.," Signaling through the Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)/Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) Axis Is Responsible for Aerobic Glycolysis mediated by Glucose Transporter in Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-mutated Lung Adenocarcinoma.", J Biol Chem. 2015 Jul 10;290(28):17495-504.
論文１２：Miller TW, Soto-Pantoja DR, Schwartz AL, Sipes JM, DeGraff WG, Ridnour LA, Wink DA, Roberts DD., "CD47 Receptor Globally Regulates Metabolic Pathways That Control Resistance to Ionizing Radiation.", J Biol Chem. 2015 Oct 9;290(41):24858-74.
論文１３：Meller S, Meyer HA, Bethan B, Dietrich D, Maldonado SG, Lein M, Montani M, Reszka R, Schatz P, Peter E, Stephan C, Jung K, Kamlage B, Kristiansen G., "Integration of tissue metabolomics, transcriptomics and immunohistochemistry reveals ERG- and gleason score-specific metabolomic alterations in prostate cancer.", Oncotarget. 2016 Jan 12;7(2):1421-38.
論文１４：Salony, Sole X, Alves CP, Dey-Guha I, Ritsma L, Boukhali M, Lee JH, Chowdhury J, Ross KN, Haas W, Vasudevan S, Ramaswamy S., "AKT Inhibition Promotes Nonautonomous Cancer Cell Survival.", Mol Cancer Ther. 2016 Jan;15(1):142-53.
論文１５：Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, Creighton CJ, Brannon AR, Luna A, Aksoy BA, Liu EM, Shen R, Lee W, Chen Y, Stirdivant SM, Russo P, Chen YB, Tickoo SK, Reuter VE, Cheng EH, Sander C, Hsieh JJ.," An Integrated Metabolic Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.", Cancer Cell. 2016 Jan 11;29(1):104-16.
論文１６：Kimura K, Huang RC.," Tetra-O-Methyl Nordihydroguaiaretic Acid Broadly Suppresses Cancer Metabolism and Synergistically Induces Strong Anticancer Activity in Combination with Etoposide, Rapamycin and UCN-01.", PLoS One. 2016 Feb 17;11(2):e0148685.

３．まとめ
　以上のように、本実施形態に係るデータ解析装置５は、メタボロミクスによる変量の代謝物を示す複数の代謝物名Ｍ１１～Ｍ１３，Ｍ２１～Ｍ２４，Ｍ３１～Ｍ３２を含むメタボロームデータＤ１～Ｄ３（多変量データ）を解析する。データ解析装置５は、制御部５１と、記憶部５２とを備える。制御部５１は、メタボロームデータＤ１～Ｄ３の解析を実行する。記憶部５２は、制御部５１によって解析された情報を記憶する。制御部５１は、多変量統計の対象とする事例に対応するノードＮ毎に、当該事例のメタボロームデータＤ１において所定条件を満たす変量の組を示す変量情報として、代謝物名の組を含むノードデータＤｎを記憶部５２に蓄積する。制御部５１は、ノードＮ毎に蓄積したノードデータＤｎに基づいて、別々の事例のノードＮ間の関連性を示す関連性情報としてエッジＥを含むネットワークグラフ５０ｎを生成する。

　以上のデータ解析装置５によると、群間比較の事例毎に代謝物名のリストを含むノードデータＤｎを蓄積することにより、ノードデータＤｎが蓄積されたメタボロミクスＤＢ５０をネットワークグラフ５０ｎとして可視化する等、メタボロミクス等の多変量統計において蓄積されるデータを活用し易くすることができる。

　本実施形態において、事例は、複数のサンプルをそれぞれ含む複数の群によって規定される。変量情報（ノードデータＤｎ）は、一事例の多変量データにおいて群間の比較に基づき設定された所定条件を満たす変量の組（例えば代謝物リスト）を示す（図７参照）。所定条件としては、比較対象の群間で顕著な変量を判定する条件を設定可能である。

　また、本実施形態において、変量情報は、所定の第１条件（例えばＲ＞Ｒ１）を満たす第１組の変量と、第１条件とは異なる第２条件（例えばＲ＜Ｒ２）を満たす第２組の変量とを示す（図７参照）。制御部５１は、２つの変量情報における第１及び第２組の変量に関するクロス集計のオッズ比ｘに基づいて、関連性情報を生成する（Ｓ２２，Ｓ２９）。

　また、本実施形態において、データ解析装置５は、画像を表示する表示部５４をさらに備える。制御部５１は、事例毎の変量情報に対応するノードＮと、事例間の関連性情報に対応するエッジＥとを含むネットワークグラフ５０ｎを表示部５４に表示させる。データ解析装置５は、表示部５４とは別体で提供されてもよい。

　また、本実施形態において、ネットワークグラフ５４においては、所定の仮説検定における有意差を有する事例のノードＮ間が、エッジＥを介して接続される（Ｓ２４～Ｓ２６）。これにより、有意差を有しない事例のノードＮ間はエッジＥで接続しないようにすることができる。仮説検定は、例えばクロス集計表Ｄ６０におけるカイ２乗検定であり、ｐ値が所定の有意水準α以上である場合にエッジＥが接続される。

　また、本実施形態に係るデータ解析方法は、データ解析装置５のようなコンピュータが、多変量統計による複数の変量を含む多変量データを解析する方法である。本方法は、コンピュータの制御部５１が、多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報を、コンピュータの記憶部５２に蓄積するステップ（Ｓ２）を含む。本方法は、事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成するステップ（Ｓ３）を含む。

　以上のデータ解析方法によると、メタボロミクス等の多変量統計において蓄積されるデータを活用し易くすることができる。本実施形態によると、本データ解析方法をコンピュータに実行させるためのプログラムを提供できる。

（他の実施形態）
　また、上記の実施形態１では、変量情報の一例のノードデータＤｎにおいて、代謝物名をリストアップした。本実施形態においては、代謝物名の代わりに、代謝物（或いは変量）を識別する各種の識別情報を用いて、変量情報が構成されてもよい。

　また、上記の各実施形態では、メタボロミクスへのデータ解析方法の適用例を説明した。本実施形態に係るデータ解析方法はメタボロミクスに限らず、種々の多変量統計に適用可能であり、例えば各種のゲノム、オミックス解析及び計量化学に適用できる。この場合においても、ノードデータＤｎにおける代謝物リストの代わりに各々の多変量統計における変量の組を示す変量情報を蓄積することにより、各種多変量統計において蓄積されるデータを活用し易くすることができる。

　また、上記の実施形態１では、新たな生物学的な発見およびメカニズム解明のためにデータ解析方法を行う実施例を説明した。本実施形態のデータ解析方法は上記の解析に限らず、例えば、変動する代謝物群の名前の一致に基づき論文検索を行うシステム、バイオマーカ探索における再現性の確認、およびドラッグリポジショニングなどにも適用可能である。

Claims

　多変量統計による複数の変量を含む多変量データを解析するデータ解析装置であって、
　前記多変量データの解析を実行する制御部と、
　前記制御部によって解析された情報を記憶する記憶部とを備え、
　前記制御部は、
　多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報を、前記記憶部に蓄積し、
　前記事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成する
データ解析装置。
　前記事例は、複数のサンプルをそれぞれ含む複数の群によって規定され、
　前記変量情報は、前記事例の多変量データにおいて群間の比較に基づき設定された所定条件を満たす変量の組を示す
請求項１に記載のデータ解析装置。
　前記変量情報は、所定の第１条件を満たす第１組の変量と、前記第１条件とは異なる第２条件を満たす第２組の変量とを示し、
　前記制御部は、２つの変量情報における第１及び第２組の変量に関するクロス集計のオッズ比に基づいて、前記関連性情報を生成する
請求項１又は２に記載のデータ解析装置。
　画像を表示する表示部をさらに備え、
　前記制御部は、前記事例毎の変量情報に対応するノードと、前記事例間の関連性情報に対応するエッジとを含むネットワークグラフを前記表示部に表示させる
請求項１～３のいずれか１項に記載のデータ解析装置。
　前記ネットワークグラフにおいては、所定の仮説検定における有意差を有する事例のノード間が、前記エッジを介して接続される
請求項４に記載のデータ解析装置。
　前記多変量データは、前記変量が生体の代謝物を示すメタボロームデータを含む
請求項１～５のいずれか１項に記載のデータ解析装置。
　コンピュータが、多変量統計による複数の変量を含む多変量データを解析するデータ解析方法であって、
　前記コンピュータの制御部が、
　多変量統計の対象とする事例毎に、当該事例の多変量データにおいて所定条件を満たす変量の組を示す変量情報を、前記コンピュータの記憶部に蓄積するステップと、
　前記事例毎に蓄積した変量情報に基づいて、別々の事例の間の関連性を示す関連性情報を生成するステップと
を含むデータ解析方法。
　請求項７に記載のデータ解析方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。