JP6030201B2 - α‐1プロテイナーゼインヒビターのための組成物、方法およびキット - Google Patents
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Description
本発明は、相対的に安定なAPIを含む組成物が、また一またはそれ以上のアミノ酸を組成物中に含むことにより調製できる発見に基づいている。特定の実施態様では、本発明は、治療的または予防的効果のため対象に投与するためのAPIを提供するために好適である安定なAPIを含む医薬組成物を包含する。APIに関連する障害または疾患(例えば、通常の血漿APIレベルより低い)、および特に有用であろう本実施態様の非限定的な例は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、肺気腫)などの肺疾患、肝臓疾患、血管疾患(例えば、頭蓋内動脈瘤(intracranial aneurysms)、動脈の線維筋性形成異常症(arterial fibromuscular dysplasia)、重度の出血障害、および高血圧)、脂肪組織炎、眼疾患(例えば、前部ブドウ膜炎)、全身性壊死性血管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、限定されない。
一つの側面では、本発明は、以下:
(i)API;および
(ii)少なくとも一のアミノ酸
を含む組成物を提供する。
本明細書中で使用される用語「API」は、特に断らないかぎり、広範であることを意図する。本用語は、APIのすべての天然型多形を指す。本用語はまた、APIの機能的フラグメント、APIまたはそれらの機能的フラグメントを含むキメラタンパク質、APIの一またはそれ以上のアミノ酸の類似性置換により得られたホモログ、および種ホモログを含む。本用語はまた、遺伝子導入技術の製品であるAPIを含む組み換えDNA技術の製品であるすべてのAPIポリペプチドを指す。例えば、APIをコードする遺伝子は、DNA配列が、例えば、米国特許第5,322,775号中に記載されたような乳腺において発現するそのような方法についてミルクホエイタンパク質をコードする哺乳類の遺伝子内に挿入でき、そしてそれは、タンパク質性の組成物を製造するための方法のその教授のため参照により本明細書中に取り込まれる。本用語はまた、例えば、固相ペプチド合成などの当該技術分野において知られた方法により化学的に合成されたすべてのAPIタンパク質を指す。本用語はまた、血漿から調製されるAPIを指す。本用語はまた、商業的に得ることができるAPIを指す。APIは、ヒトまたは非ヒトAPIと対応できる。
本明細書中に特異的に列挙されたアミノ酸は、例示的な目的のみのためおよび本発明に関して使用できるアミノ酸を制限するための意図ではないことが理解される。本明細書中に特異的に列挙されていない他のアミノ酸は、それらの認められた物理的および化学的特性に基づいて容易に分類できる。さらに、本明細書中で列挙されたアミノ酸のいくつかは、遺伝子的にコードされるアミノ酸の面から例示されているが、しかしながら、アミノ酸は、遺伝子的にコードされたアミノ酸に限定する必要はなく、また遺伝子的にコードされないアミノ酸も含んでもよい。例えば、アミノ酸はまた、天然型のコードされないアミノ酸および合成アミノ酸(例えば、β‐アラニン、ヒドロキシプロリン)を含み得る。また、L‐エナンチオーマーのアミノ酸(L‐アミノ酸)およびD‐アミノ酸と同様に、フリーアミノ酸形態および/または生理的に許容される塩形態および/またはそれらの混合物を考慮する。
他の実施態様では、本発明は、以下:
(i)API;
(ii)少なくとも一のアミノ酸、ここで組成物は、さらに一またはそれ以上の賦形剤を含む
を含む組成物を提供する。賦形剤の非限定的な例では、ポリオール、糖、界面活性剤、抗酸化剤、塩(例えば、無機塩)、金属キレート剤、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、シクロデキストリン、デキストラン)、ウレア、塩化グアニジウム、ポリペプチド(例えば、抗体)、およびそれらの組み合わせを含む。従って、当業者は、本明細書中で使用される用語「賦形剤」が、広範であることを意図し、およびタンパク質を含む組成物を調製するために当業者により通常使用されるようなそのような剤を含み得る。
(i)API
(ii)少なくとも一のアミノ酸、ここで組成物は、さらに塩、好ましくは無機塩を含む
を含む組成物を提供する。無機塩の例は、塩化ナトリウムまたはリン酸ナトリウムを含むが、限定されない。
(i)API
(ii)少なくとも一のアミノ酸、ここで、組成物はさらに、抗酸化剤を含む。いくつかの実施態様では、抗酸化剤はメチオニンである。他の実施態様では、抗酸化剤は、グルタミンである。他の実施態様では、抗酸化剤は、少なくとも約0.01%(w/v)、実例として、約0.01‐約5%(w/v)、および約0.05‐約0.7%(w/v)の全酸化剤量について組成物中に存在する。
(i)API;
(ii)少なくとも一のアミノ酸、ここで、組成物はさらに、金属キレート剤を含む
を含む組成物を提供する。
(a)API;および
(b)アミノ酸、
ここで組成物はさらに、または場合によりさらに、一またはそれ以上の賦形剤を含む、を含む組成物を提供する。
他の側面では、本発明は、APIおよび少なくとも一のアミノ酸を含む組成物を調製するための方法を提供する。
他の側面では、本発明はさらに、キット、例えば、API発現または活性に関連する疾患または症状を治療するためのキットを提供する。一つの実施態様では、キットは、本発明に拠る組成物、特にAPIおよびアミノ酸を含む医薬組成物、および場合により、APIと関連した疾患または症状、例えば通常の血漿APIレベルよりも低いことに関連し、またはそれによって引き起こされる疾患または症状の治療または予防について使用するための説明書を含む。
APIを含む液体調合物の安定性を決定するために、加速安定性試験を行った。
実施例1で記載した加速安定性試験を、40℃で、API(50mg/mL)、API(50mg/mL)+アラニン(0.25M)またはマンニトール(0.25M)、およびAPI(50mg/mL)+アラニン(0.125M)/マンニトール(0.125M)を含む液体API調合物で行った。
実施例1で記載した加速安定性試験をまた、さまざまな濃度でスクロース、トレハロース、およびアラニンの安定化効果を決定するために、40℃で行った。スクロース、トレハロースおよびアラニンの安定化効果を評価するために、0.25M、0.5M、および0.75Mでこれらの成分を含む10の調合物それぞれを、調製しおよび無菌的に5mlバイアルチューブに充填した。40℃でこれらのサンプルの凝集を、4週間試験した。
実施例1で記載した加速安定性試験をまた、API調合物におけるアラニンまたはグリシンの濃度の効果を決定するために、40℃で行った。0M、0.1M、0.15M、0.2M、0.25M、または0.3MでアラニンまたはグリシンをAPI液体調合物に添加し、および凝集レベルを40℃で、異なる期間について比較した。すべての調合物は、約1.3‐1.4%凝集レベルから開始した。
図5は、40℃で1週間インキュベーション後、アラニンまたはグリシンの異なる濃度を伴い処方されたAPI溶液中の凝集レベルを示す。図6は、2週間での凝集レベルを示す。結果は、1週間のデータと一致する。凝集レベルは、アラニンまたはグリシン濃度について増加につれて減少した。3および4週での凝集もまた、アラニンまたはグリシンのより多い添加につれて凝集がより少なくなることを示した(データ未記載)。
実施例1に記載した加速安定性試験をまた、凝集について酸素スカベンジャーの効果を決定するために40℃で行った。従って、API(50mg/ml)およびアラニン(0.25M)を含む液体調合物を調製し、さらに0.3%、0.5%、および0.7%メチオニンを含む液体調合物を調製した。
α‐1プロテイナーゼインヒビター(API)(ヒト血漿から調製;65mg/ml効力)を含むバルク溶液を、100mM塩化ナトリウムを含む20mMリン酸ナトリウム緩衝液中で得た。限外ろ過/ダイアフィルトレーション(UF/DF)を、エンドポイントに到達するために240Lのリン酸緩衝液を使用して、リン酸緩衝液(20mM、pH7)中でバルク溶液(30L)のろ過を適用した。アミノ酸および/または他の成分をその後添加し、および最終タンパク質濃度を50mg/mlに調整した。最終調合物溶液を、0.22μmフィルターを通してろ過し、およびラミナーフローフード下充填した。充填量は、20.0mlであった。バイアルを、オーバーシールしおよび標識した。
API調合物の融点を決定するために、さまざまなそれらの転移中点値(Tm)を測定するために、DSCを行った。
凝集に対するpHおよびタンパク質濃度の影響を決定するため、異なるpHおよびタンパク質濃度で調製したAPI溶液を、40℃でインキュベーションし、および凝集データをE‐CHIP分析に供した。タンパク質濃度を、A280/0.53が50mg/mlの濃度値に対応するところで、280nmで吸光度を測定することにより計算した。表5に列挙した試験について、40℃での凝集データを決定した。
Claims (10)
- (a)α1‐プロテイナーゼインヒビター(API);および
(b)アラニン
を含む、液体組成物であって、ここで前記APIの濃度が少なくとも50mg/mlであり、前記アラニンが前記液体組成物中に0.1M〜0.3Mの量で存在し、そして前記液体組成物のpHが6.7〜7.1である、前記液体組成物。 - 5℃〜40℃の温度に少なくとも6月間、前記液体組成物を曝したときに、前記APIがその活性を少なくとも50%保持する、請求項1に記載の液体組成物。
- さらに一またはそれ以上の賦形剤を含む、請求項1又は2に記載の液体組成物。
- 前記一またはそれ以上の賦形剤が、スクロース、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、デキストラン、トレハロース、ヒドロキシエチルスターチ(HES)、および1,2‐プロパンジオールからなる群から選択される、請求項3に記載の液体組成物。
- さらに医薬的に許容される担体を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 対象への静脈内投与に用いる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 5℃〜25℃の温度に6月間、前記液体組成物を曝した後、全タンパク質凝集が5%未満に維持される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の液体組成物。
- 5℃〜25℃の温度に6月間、前記液体組成物を曝した後、全タンパク質凝集が2%未満に維持される、請求項7に記載の液体組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の液体組成物の凍結乾燥品。
- 静脈内投与に用いる医薬組成物として、請求項1に記載の液体組成物を含む、キット。
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