JP6018299B2 - 単一ドナーのトロンビン血清を調製する方法および機器 - Google Patents
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Description
本出願は非仮出願であり、2012年9月25日に出願された米国仮特許出願第61/705,535号に対する優先権を主張する。その特許出願の全体は、あたかも完全に述べられたかのように本明細書において援用される。
本発明は、血液中に存在するプロトロンビンのトロンビンへの転換、より詳細には血中の活性化されたカスケード凝固タンパク質の濃度の増加のための機器および方法に関する。
様々な好適な槽を用いることができるが、この例示的な実施形態において、60mlのシリンジは好都合なプロトタイプ反応チャンバー2を提供する。反応チャンバー2は、シリンジプランジャーを除去し、凝固促進物12としてガラス球体を添加することによって、調製することができる。この例示的な方法において、および1つの例として、0.5〜5mmの間の直径を有する20グラムのガラスビーズを凝固促進剤12として使用することができる。加えて、7グラムの大きなポリスチレンビーズ(10mmの直径)または他の好適な材料を、形成されたフィブリンゲルの粉砕のための堅固な分離した物体13として反応チャンバーへ添加することができる。次いでプランジャーをシリンジ上の50mLの印に戻して、形成されたフィブリンゲルを破壊する(粉砕する)ように、振盪する間に大きな分離したビーズ13が移動するための十分な空間を生ずることができる。プランジャーの移動は要求されず、トロンビン血清生産の継続時間の間は固定した位置でとどまることができる。本発明の商業的な実施形態は、反応槽としてシリンジではなく代わりに射出成形槽を使用することができる。ハンドレバー14aを備えた四方活栓14は、反応チャンバーの中へおよび反応チャンバーから外への液体移動の方向制御の手段を提供するように、好ましい実施形態において含まれる。活栓14が第1の位置Aに向けられると、液体経路は、第1の無針アクセスポート17から一方向のダックビルバルブ15を介し、次いで反応チャンバー2(本実施例においてシリンジバレル)の中へと入る。図6は、トロンビン血清の採取のための例示的な反応チャンバーと併用した使用のためのシリンジと共に例示的な反応チャンバーの図面である。本明細書において記載されるような例示的な反応チャンバーは、液体(生物学的液体およびカルシウムイオン含有液体等)を送達するための他のシリンジ19、20および21と併用して使用される。活栓が位置Aである場合、液体は装置の中へ注入することができる。活栓ハンドル14aが第2の位置Bに向けられると、液体経路は、第2の不必要な(needless)アクセスポート18からフィルター16を介し、次いで反応チャンバー2(本実施例においてシリンジバレル)の中へと入る。この活栓ハンドル位置Bにおいて、シリンジを第2の拭き取り可能なアクセスポートへ取り付けることができ、シリンジプランジャーを低圧体積または真空を生じるように引き抜くことができ、それは、フィルター16を介しておよびシリンジの中へ反応チャンバー2の抜き取られたトロンビン血清をもたらす。本発明の好ましい実施形態において、多孔質膜を有し、凝固促進剤(小さすぎてこの図中では示されるない)およびフィブリン微粒子を保持するが、トロンビン血清の流動が起こることを可能にするのに十分に小さな孔メッシュサイズを備えたフィルターが含まれる。機器の微生物安全性は、シリンジが機器にアクセスするための無漏出の無菌性の拭き取り可能なアクセスポートを含むことで達成される閉鎖系の提供によって、促進することができる。
354mMの塩化カルシウム六水和物(Sigma、St.Louis、Mo、製品番号21110−1KG−F、ロット#BCBC3343、分子量219.08)溶液は、15.5グラムを200mlの水中に溶解することによって調製することができる。各々の5mlのクエン酸抗凝固血液について、0.2mlのCaCl2溶液を添加して、約14mMの最終的な濃度で血液溶液を再カルシウム化することができる。1mLシリンジを使用して、拭き取り可能なポートを介して反応チャンバーの中へCaCl2を送達することができる。あるいは、乾燥カルシウムは、手順が開始する前に、チャンバー中に存在してもよく、乾燥カルシウムの存在は、液体カルシウムが方法における後の工程で使用される必要性を除く。
非限定的な例によれば、クエン酸抗凝固全血またはクエン酸抗凝固ヒト新鮮血漿は、好都合な血液として実験目的のために使用することができる。
トロンビン血清の採取に際して、Micromedics Corp.、St.Paul、Minnesotaによって製造されたもの等のスプレーチップアプリケーター(以前に図6Aで示されるようなスプレーチップSA−3674を備えたFibrijet Blendingコネクターを参照)を使用して、フィブリノーゲン源として融解された血漿の別のアリコートと組み合わせてトロンビン血清を適用することができる。
a.CaCl2溶液を含有する1mlのシリンジを無針アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、0.2mLを注入し、次いでシリンジを外す。
b.5mlの血漿を含有する5mlのシリンジを不必要な(needless)アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、すべての血漿を反応チャンバーの中へ注入し、次いでシリンジを外す。
c.水平位で反応チャンバーを保ったまま内容物を混合して、穏やかに十分に反応チャンバーを振盪することによって凝固促進剤を完全に湿らせ、凝固促進剤および分離した大きなプラスチックビーズの移動を引き起こす。
a.シリンジを均一に分布させた凝固促進剤と共に平面上に置き、第1のインキュベーションサイクルを開始し、それは約10分間〜約10時間であり得る。
b.約10分後に、十分なトロンビンが生成され、生物学的液体中の可溶性フィブリノーゲンを転換して不溶性フィブリンにし、第1のフィブリンゲルの形成を導く。フィブリンゲルは、混合物の流動性の損失に起因する目視検査によって、および反応チャンバーが垂直位で保たれる場合でさえ、反応壁へ固まるようになる凝固促進物とプラスチックビーズの観察によって、容易に明らかである。
a.CaCl2溶液を含有する1mlのシリンジを不必要な(needless)アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、シリンジを外す前に0.2mLを注入する。
b.5mlの血漿を含有する5mlのシリンジは不必要な(needless)アクセスポートを介して反応チャンバーへ注入する。
c.垂直位で反応チャンバーを保ったまま、第1の形成されたフィブリンゲルを粉砕し、チャンバー内容物を、すべてのビーズが反応チャンバー内で自由に移動しているまで(およそ3〜10秒)、反応チャンバーをしっかりと上下に振盪することによって混合する。
a.シリンジを均一に分布させたガラスビーズと共に平面上に置き、第2のインキュベーションサイクルを開始し、それは約1分間〜約60分間であり得る。トロンビン血清は、第2のフィブリンゲルが形成されるとすぐに採取される準備ができている。血漿がもはや液体状態でなく、ビーズ内容物が反応槽壁へ安定的に貼り付くので、フィブリンゲルは明らかである。この方法は、一時的に安定的であり、トロンビンのフィブリノーゲンを凝血する活性がフィブリンゲルの保存時間と共に減少する、トロンビン調製物を生産する。したがって、トロンビン血清中に存在する最大のトロンビン反応性のために、フィブリンゲルが形成されるとすぐに以下に記載されるようにフィブリンゲルを粉砕し、トロンビン血清を採取することが好ましい(例えば追加の第2のフィブリンゲルが形成されて約15分または15分未満後に、より好ましくは第2のフィブリンゲルが形成されて約5分または5分未満後に、最も好ましくは第2のフィブリンゲルが形成されて約1分または1分未満後に)。
a.第2のフィブリンゲルが形成された後、存在するフィブリンゲルを破壊するように、チャンバー中のビーズを押しのける十分な力により反応チャンバーを撹拌する。
b. 多孔質膜を備えたフィルターを、10mlの採取シリンジの中への微粒子物質の通過を阻止するように、反応チャンバーへ取り付けられた拭き取り可能なポートへ取り付ける。
c.図7中で示されるように、10mlのシリンジが反応チャンバーより下であり、所望される量のトロンビン血清(最大約5ml)が採取されるまで、10mlのシリンジのプランジャーを引き戻して反応チャンバー内に低圧領域または真空を生じさせることによって、トロンビン血清が採取されるように、反応チャンバーを垂直位に置く。図7は、シリンジプランジャー21を引き戻して真空を生じさせ、次いで所望される量のトロンビン血清が反応チャンバーから出てシリンジ21に入るまで待つことを介して達成される、例示的な反応チャンバー2からのトロンビン血清の採取を示すイラストである。
d.採取された血漿を室温で保存し、第2の血液アリコートの添加の15分以内に、フィブリノーゲンを接触させてフィブリンを形成するために使用することができるか、またはそれを水の混じった氷(<10℃)上で保存し、第2の血液アリコートの添加の1時間以内に、フィブリノーゲンを接触させてフィブリンを形成するために使用することができる。
a.CaCl2溶液を含有する1mlのシリンジを無針アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、0.2mLを注入し、次いでシリンジを外す。
b.5mlの血漿を含有する5mlのシリンジを不必要な(needless)アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、すべての血漿を反応チャンバーの中へ注入し、次いでシリンジを外す。
c.水平位で反応チャンバーを保ったまま内容物を混合して、穏やかに十分に反応チャンバーを振盪することによって凝固促進剤を完全に湿らせ、凝固促進剤および分離した大きなプラスチックビーズの移動を引き起こす。
a.シリンジを均一に分布させた凝固促進剤と共に平面上に置き、第1のインキュベーションサイクルを開始し、それは約10分間〜約10時間であり得る。
b.約10分後に、十分なトロンビンが生成され、生物学的液体中の可溶性フィブリノーゲンを転換して不溶性フィブリンにし、第1のフィブリンゲルの形成を導く。フィブリンゲルは、混合物の流動性の損失に起因する目視検査によって、および反応チャンバーが垂直位で保たれる場合でさえ、反応壁へ固まるようになる凝固促進物とプラスチックビーズの観察によって、容易に明らかである。
a.CaCl2溶液を含有する1mlのシリンジを無針アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、シリンジを外す前に0.2mLを注入する。
b.4mlの水中の72%エタノール(v/v)を含有する5mlのシリンジを無針アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、シリンジ内容物を反応チャンバーの中へ注入する。
c.5mlの血漿を含有する5mlのシリンジを無針アクセスポートを介して反応チャンバーへ取り付け、シリンジが外される前にシリンジの全体の内容物を注入する。
d.垂直位で反応チャンバーを保ったまま、第1の形成されたフィブリンゲルを粉砕し、チャンバー内容物を、すべてのビーズが反応チャンバー内で自由に移動するまで(およそ3〜10秒)、反応チャンバーの液体内容物中で約20%のエタノール(v/v)の最終的な濃度を達成するように、反応チャンバーをしっかりと上下に振盪することによって混合する。
a.シリンジを均一に分布させたガラスビーズと共に平面上に置き、第2のインキュベーションサイクルを開始し、それは約1分間〜約6時間であり得る。トロンビン血清は、第2のフィブリンゲルが形成されるとすぐに採取される準備ができている。血漿がもはや液体状態でなく、ビーズ内容物が反応槽壁へ安定的に貼り付くので、フィブリンゲルは明らかである。この方法は、一時的に安定的であり、トロンビンのフィブリノーゲンを凝血する活性がフィブリンゲルの保存時間と共に減少する、トロンビン調製物を生産する。したがって、トロンビン血清中に存在する最大のトロンビン反応性のために、フィブリンゲルが形成されるとすぐに以下に記載されるようにフィブリンゲルを粉砕し、トロンビン血清を採取することが好ましい(例えば追加の第2のフィブリンゲルが形成されて約15分または15分未満後に、より好ましくは第2のフィブリンゲルが形成されて約5分または5分未満後に、最も好ましくは第2のフィブリンゲルが形成されて約1分または1分未満後に)。
a.第2のフィブリンゲルが形成された後、チャンバー中のビーズを押しのける十分な力により反応チャンバーを撹拌し、存在するフィブリンゲルを破壊する。
b.多孔質膜を備えたフィルターを、10mlの採取シリンジの中への微粒子物質の通過を阻止するように、反応チャンバーへ取り付けられた拭き取り可能なポートへ取り付ける。
c.図7中で示されるように、10mlのシリンジが反応チャンバーより下であり、所望される量のトロンビン血清(最大約5ml)が採取されるまで、10mlのシリンジのプランジャーを引き戻して反応チャンバー内に低圧領域または真空を生じさせることによって、トロンビン血清が採取されるように、反応チャンバーを垂直位に置く。図7は、シリンジプランジャー21を引き戻して真空を生じさせ、次いで所望される量のトロンビン血清が反応チャンバーから出てシリンジ21に入るまで待つことを介して達成される、例示的な反応チャンバー2からのトロンビン血清の採取を図示する。
d.採取された血漿を室温で保存し、第2の血液アリコートの添加の4時間以内に、フィブリノーゲンを接触させてフィブリンを形成するために使用することができるか、またはそれを水の混じった氷(<10℃)上で保存し、第2の血液アリコートの添加の6時間以内に、フィブリノーゲンを接触させてフィブリンを形成するために使用することができる。
Claims (30)
- トロンビン血清を調製する方法であって、
第1の血液アリコートを凝固促進剤と接触させて活性化された凝固促進剤を形成する工程と;
前記活性化された凝固促進剤を保存する工程と;
第2の血液アリコートを前記保存された活性化された凝固促進剤と接触させてトロンビン血清を含む混合物を形成する工程と;
前記混合物から前記トロンビン血清を抽出する工程と
を含む方法。 - トロンビン血清を調製する方法であって、
第1の血液アリコートを凝固促進剤と接触させて、凝固促進剤の表面へ結合されたプロトロンビナーゼ酵素複合体を含む活性化された凝固促進剤を形成する工程と;
前記活性化された凝固促進剤を保存する工程と;
前記保存された活性化された凝固促進剤を第2の血液のアリコートと接触させてフィブリンゲルを含む混合物を形成する工程と;
前記フィブリンゲルを粉砕する工程と;
前記粉砕工程後に、前記混合物からトロンビン血清を抽出する工程と;
前記抽出されたトロンビン血清をフィブリノーゲンと接触させてフィブリンを得る工程とを含む方法。 - エタノールにより安定化したトロンビン血清を調製する方法であって、
第1の血液アリコートを凝固促進剤と接触させて、凝固促進剤の表面上のプロトロンビナーゼ酵素複合体を含む活性化された凝固促進剤を形成する工程と;
前記活性化された凝固促進剤を保存する工程と;
前記保存工程後に、活性化された凝固促進剤をエタノールが体積で約15%〜25%の間の濃度で存在する第2の血液のアリコートと接触させて、エタノールを補足したトロンビン血清を得て、フィブリンゲルを含む混合物を形成する工程と;
前記フィブリンゲルを粉砕する工程と;
前記粉砕工程後に、前記混合物からエタノールを補足したトロンビン血清を抽出する工程と;
前記抽出されたエタノールを補足したトロンビン血清をフィブリノーゲンと接触させてフィブリンを得る工程と
を含む方法。 - 単一ドナーから血液を採取し、前記血液アリコートが前記血液から抽出される工程をさらに含む、請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記得られた血液が自己由来血液である、請求項4に記載の方法。
- 前記血液が、全血、クエン酸抗凝固全血もしくは血漿、多血小板血漿を含む血漿、バフィーコートに富む血漿、乏血小板血漿、全骨髄、クエン酸抗凝固骨髄、全臍帯血、クエン酸抗凝固骨髄、プロトロンビンを含む血液画分物質、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記血液のアリコートが、遊離カルシウムイオンを含有するように再カルシウム化される、請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記凝固促進剤が、ガラス、ガラス球体、グラスウール、カオリン、セラミック、コットン、エラグ酸およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記トロンビン血清の抽出がシリンジのプランジャーを引き抜くことによって実行される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記エタノールを補足したトロンビン血清の抽出が、シリンジのプランジャーを引き抜くことによって実行される、請求項3に記載の方法。
- 前記活性化された凝固促進剤が、約1分〜10時間の間の期間で保存される、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性化された凝固促進物が、追加の血液アリコートと共に反復的に使用されて、需要に応じてトロンビン血清を産出する、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブリンゲルの粉砕が1または複数回実行される、請求項2または3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィブリンゲルの粉砕が機械的撹拌で実行される、請求項2または3のいずれか一項に記載の方法。
- 血液を処理するための機器であって、
実質的な漏洩なしに凝固促進剤および血液を保持するために構成された1つまたは複数のコンパートメントを含み、そこで保持された前記凝固促進剤が前記血液と反応してフィブリンゲルを形成するために構成される、反応チャンバーと;
反応チャンバーの中へおよび反応チャンバーから外への液体の導入のための手段と;
反応チャンバー中の微粒子物質の保持のための手段と;
フィブリンゲルからトロンビン血清を隔離する手段と;
を含み、
1つまたは複数の固体の分離した物体が反応チャンバー中に存在し、前記固体の分離した物体がフィブリンゲルの粉砕のためにサイズ合わせされる、
機器。 - 前記分離した物体が少なくとも4mmの横断面を有する、請求項15に記載の機器。
- 前記反応チャンバーが、少なくとも1つのルアーロックを含むキャップで密封される狭い端部を含む円筒状のボトルである、請求項15に記載の機器。
- 液体の導入のための前記手段がアダプターであり、四方活栓が前記アダプターへ連結され、前記四方活栓が少なくとも2つの一方向のバルブを含む、請求項15に記載の機器。
- 前記機器が微粒子物質の保持のためのフィルターをさらに含み、前記フィルターが凝固促進剤のサイズよりも小さい孔サイズを有する、請求項15に記載の機器。
- 前記フィルターが、直径約30ミクロンを超える微粒子物質を保持するようにサイズ合わせされる、請求項19に記載の機器。
- 前記導入のための手段が、液体の導入および除去のための少なくとも1つの拭き取り可能なポートを備えている、請求項15に記載の機器。
- 前記機器が、反応チャンバーの持続的加圧を回避するように構成された空気抜きをさらに含む、請求項15に記載の機器。
- 前記反応チャンバーがプラスチックから構成される、請求項15に記載の機器。
- 前記反応チャンバーがガラスから構成される、請求項15に記載の機器。
- 前記固体の分離した物体が、ガラス物体、金属物体、プラスチック物体およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の機器。
- 固体の分離した物体が凝固促進剤ではない、請求項15に記載の機器。
- 前記血液が、全血、クエン酸抗凝固全血もしくは血漿、多血小板血漿を含む血漿、バフィーコートに富む血漿、乏血小板血漿、全骨髄、クエン酸抗凝固骨髄、全臍帯血、クエン酸抗凝固骨髄、プロトロンビンを含む血液画分物質、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項15に記載の機器。
- 前記反応チャンバーが乾燥カルシウム塩により補足される、請求項15に記載の機器。
- 前記反応チャンバーがカルシウム塩溶液により補足される、請求項15に記載の機器。
- 前記カルシウム塩が塩化カルシウムである、請求項28および請求項29のいずれか一項に記載の機器。
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