JP5987132B2 - 生医学的使用のためのビタミンで機能化したゲル形成ブロック・コポリマー - Google Patents
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Description
本発明は、インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーションと、エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチとの共同研究契約下で行われた。
約4重量%〜約10重量%のゲル形成ブロック・コポリマーと、
溶媒と、
約0.001重量%〜約10重量%の薬剤と
を含む薬剤組成物であって、
該ゲル形成ブロック・コポリマーは式(1)に記載の構造を有し、
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した2価の連結基であり、
各Paは、1個〜約10個のビタミン担持サブユニットを含む独立したモノカーボネートまたはポリカーボネート鎖であって、ビタミン担持サブユニットのそれぞれは、カーボネート主鎖および該カーボネート主鎖に連結された側鎖を含み、該側鎖は、ビタミンの共有結合形態を含み、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
重量パーセント(重量%)は、前記薬剤組成物の総重量に基づき、
該薬剤組成物は、前記溶媒中のブロック・コポリマーのポリマー鎖の非共有結合的な相互作用によって形成されるゲルであり、
該薬剤は、ゲルに含まれる、
薬剤組成物である。
約4重量%〜約10重量%のゲル形成ブロック・コポリマーと、
溶媒と、
約0.0001重量%〜約10重量%の薬剤(第1の薬剤)
を含む薬剤組成物であって、
該ゲル形成ブロック・コポリマーは式(1)に記載の構造を有し、
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した2価の連結基であり、
各Paは、1個〜約10個のビタミン担持サブユニットを含む独立したモノカーボネートまたはポリカーボネート鎖であって、ビタミンを有するサブユニットのそれぞれがカーボネート主鎖および該カーボネート主鎖に連結された側鎖を含み、該側鎖はビタミンの共有結合形態を含み、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
重量パーセント(重量%)は、前記抗菌性薬剤組成物の総重量に基づき、
前記抗菌性薬剤組成物は、前記溶媒中のゲル形成ブロック・コポリマーのポリマー鎖の非共有結合的な相互作用によって形成されるゲルであり、
前記抗菌カチオン性ポリカーボネートは、該ゲルに含まれる、
抗菌性薬剤組成物である。
約0.0001重量%〜約10重量%の抗菌カチオン性ポリカーボネート(第1の薬剤)と、
約0.0001重量%〜約10重量%の抗菌性化合物(第2の薬剤)と
を含む、微生物を消滅させるための水溶液であって、
重量パーセント(重量%)は、該水溶液の総重量に基づき、
該第1の薬剤および該第2の薬剤は、該水溶液中で非共有結合性の相互作用によって会合する、微生物を消滅させるための水溶液である。
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した2価の連結基であり、
各Paは、1個〜約10個のビタミン担持サブユニットを含む独立したモノカーボネートまたはポリカーボネート鎖であって、ビタミンを有するサブユニットのそれぞれは、カーボネート主鎖および該カーボネート主鎖に連結された側鎖を含み、該側鎖は、ビタミンの共有結合形態を含み、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した2価の連結基であり、
各Paは、1個〜約10個のビタミン担持サブユニットを含む独立したモノカーボネートまたはポリカーボネート鎖であって、ビタミン担持サブユニットのそれぞれは、カーボネート主鎖および該カーボネート主鎖に連結された側鎖を含み、該側鎖は、ビタミンの共有結合形態を含み、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
Ldは、1個〜約15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’は、いずれもゼロにはなり得ない。)
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
d’は、約100〜約600の値を有する正の数であり、
各m’は、2から約20の値を有する独立した正の数であり、
各Ldは、独立して、1個〜約15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
各V’は、ビタミンの共有結合形態を含む独立した部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカーボネートサブユニットはなく、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
d’は、約100〜約600の値を有する正の数であり、
各m’は、2から約20の値を有する独立した正の数であり、
各Leは、独立して、1個〜約15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
各V’は、ビタミンの共有結合形態を含む独立した部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
Zaは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜約15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
Ldは、1個〜約15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素および1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される独立した1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’は、いずれもゼロにはなり得ない。)
Leは、1個〜約14個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
R”は、水素および1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
Lfは、1個〜約14個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
V’は、ビタミンの共有結合形態であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素および1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’は、いずれもゼロにはなり得ない。)
1本のポリマー鎖を有する抗菌カチオン性ポリマー(単腕型)
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
P’は、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなるポリマー鎖であり、
i)P’は、約5〜約45の重合度(DP)を有し、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、ポリマー鎖の主鎖分と、該主鎖分に連結されたC6〜C25のカチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜約100%は、13個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性カーボネートサブユニットの約0%〜約75%は、6個〜12個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。)
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’は、いずれもゼロにはなり得ず、
X’は、負電荷をもつイオンである。)
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
X’は、負電荷をもつイオンである。)
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
X’は、負電荷をもつイオンである。)
Z’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であり、
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、13個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜12個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
Y’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であって、生物活性化合物の共有結合形態を含み、該生物活性化合物は、ステロイド類、非ステロイドホルモン類、ビタミン類および薬剤からなる群から選択され、
Y”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
W’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であり、
W”は、生物活性化合物の共有結合形態を含む1価の第2の末端基であって、該生物活性化合物は、ステロイド類、非ステロイドホルモン類、ビタミン類および薬剤類からなる群から選択されるものであり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
P”は、ポリマー鎖であり、本質的にI)85モル%から99.9モル%のカチオン性カーボネートサブユニット、およびII)ステロイド、ビタミン化合物またはそれらの組合せの共有結合形態を含む、0.1モル%から約15モル%のカーボネートサブユニットからなり、ここで、i)P”は、約5〜約45の重合度(DP)を有し、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、ポリマー主鎖分と、該ポリマー主鎖分に連結されたカチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖部分は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子を含み、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
m’は、カーボネートサブユニットの数を表し、ここで、m’は、0以上の値を有し、
n’+m’は、約5〜約45の値を有し、
m’:n’は、約15:85〜約0.1:99.9であり、
Z’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であり、
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
各Ldは、1個〜約10個の炭素を含む単結合または1価のラジカルからなる群から選択される、独立した2価の連結基であり、
各H’は、ステロイド、ビタミン化合物のいずれか1つまたはこれらの組合せの共有結合形態を含む、独立した1価のラジカルであり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
S’−L’は、第1の末端基であって、ここで、L’は、単結合または1個〜約10個の炭素を含む2価の連結基であり、S’は、ステロイドの共有結合形態を含み、
Y”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
Y’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であり、
S”−L”は、第2の末端基であって、ここで、L”は、単結合または1個〜約10個の炭素を含む2価の連結基であり、S”は、ステロイドの共有結合形態を含み、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
2本のカチオン性ポリマー鎖を有するカチオン性ポリマー(二腕型カチオン性ポリマー)
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される、独立した1価の末端基であり、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、i)該カチオン性ポリマーは、合計5個〜約45個のカチオン性カーボネートサブユニットを含み、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、該ポリマー鎖の主鎖分と、該主鎖分に連結されたカチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーの全カチオン性カーボネートサブユニットの25%〜100%は、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜75%は、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。)
C’は、ポリマー鎖Pbを接合するC2〜C15の2価の連結基であって、C’は、i)第1のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第1のヘテロ原子と、ii)第2のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第2のヘテロ原子とを含み、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される独立した1価の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンまたは1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される、独立した1価の末端基であり、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、i)該カチオン性ポリマーは、合計5個〜約45個のカチオン性カーボネートサブユニットを含み、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、該ポリマー鎖の主鎖分と、該主鎖分に連結されたC6〜C25のカチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。)
C”は、ポリマー鎖Pbを接続している2価の連結基であって、C”は、i)第1のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第1のヘテロ原子と、ii)第2のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第2のヘテロ原子と、iii)ステロイド類、非ステロイドホルモン類、ビタミン類および薬剤類からなる群から選択される化合物の共有結合形態とを含み、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される独立した1価の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンまたは1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される、独立した1価の末端基であり、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にI)85モル%から99.9モル%のカチオン性カーボネートサブユニット、およびII)ステロイド、ビタミン化合物またはそれらの組合せの共有結合形態を含む、0.1モル%から約15モル%のカーボネートサブユニットからなり、ここで、i)P”は、約5〜約45の重合度(DP)を有し、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、ポリマー主鎖分と、該ポリマー主鎖分に連結されたC6〜C25カチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖部分は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。)
m’は、カーボネートサブユニットの総数を表し、ここで、m’は、0以上の値を有し、
n’+m’は、約5〜約45の値を有し、
m’:n’の比は、約15:85〜約0.1:99.9であり、
C’は、ポリマー鎖Pcを接続しているC2〜C15の2価の非ポリマー性の連結基であって、C’は、i)第1のポリマー鎖Pcに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第1のヘテロ原子と、ii)第2のポリマー鎖Pcに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第2のヘテロ原子とを含み、
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される独立した1価の末端基であり、
各Ldは、1個〜約10個の炭素を含む単結合または1価のラジカルからなる群から選択される、独立した2価の連結基であり、
各H’は、ステロイド、ビタミン化合物のいずれか1つまたはこれらの組合せの共有結合形態を含む、独立した1価のラジカルであり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンまたは1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
Ycは、水素、ステロイドの共有結合形態を含む基およびビタミンの共有結合形態を含む基からなる群から選択される、1価の第1の末端基であり、
Ydは、水素、ステロイドの共有結合形態を含む基およびビタミンの共有結合形態を含む基からなる群から選択される、1価の第2の末端基であり、
各ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、i)該カチオン性ポリマーは、合計5個〜約45個のカチオン性カーボネートサブユニットを含み、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、該ポリマー鎖の主鎖分と、該主鎖分に連結されたカチオン性側鎖とを含み、iii)該カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーの全カチオン性カーボネートサブユニットの25%〜100%は、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜75%は、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。)
C’は、ポリマー鎖Pbを接続しているC2〜C15の2価の連結基であって、C’は、i)第1のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第1のヘテロ原子と、ii)第2のポリマー鎖Pbに連結され、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される第2のヘテロ原子とを含み、
該ポリマー鎖Pbは、本質的にカチオン性カーボネートサブユニットからなり、
Ycは、水素、ステロイドの共有結合形態を含む基およびビタミンの共有結合形態を含む基からなる群から選択される、1価の第1の末端基であり、
Ydは、水素、ステロイドの共有結合形態を含む基およびビタミンの共有結合形態を含む基からなる群から選択される、1価の第2の末端基であり、
各La−Q’(Ra)u’は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せを含むC6〜C25のカチオン性側鎖であり、ここで、Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンまたは1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカチオン性カーボネートサブユニットはなく、
各X’は、負電荷をもつ独立したイオンであり、
また式中、カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの約25%〜100%は、第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、10個〜約25個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有し、
カチオン性ポリマーのカチオン性カーボネートサブユニットの0%〜約75%は、第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称し、6個〜9個の炭素を含むカチオン性側鎖La−Q’(Ra)u’を有する。)
カチオンを形成する環状カーボネートモノマー
Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Laに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLaは、合わせて6〜約25個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
tおよびt’は、そちらもゼロにはなり得ない。)
Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Laに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLaは、合わせて6〜約25個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
tおよびt’は、そちらもゼロにはなり得ない。)
Lbは、少なくとも2個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Lbに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLbは、合わせて5〜約24個の炭素を含み、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
Lbは、少なくとも2個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Lbに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLbは、合わせて5〜約24個の炭素を含み、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
Lcは、少なくとも2個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Lcに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLcは、合わせて5〜約24個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
Lcは、少なくとも2個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Lcに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLcは、合わせて5〜約24個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルである。)
開環重合
Z’は、1価のC1〜C15の第1の末端基であり、
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であり、
Laは、少なくとも3個の炭素を含む2価の連結基であり、
E’は、反応して、Laに連結されたカチオン性部分Q’(Ra)u’を生成することができる置換基であり、ここで、Q’は、4価の正電荷をもつ窒素またはリンであり、u’は、1〜3の値を有し、各Raは、1〜3価を有する独立したラジカルであり、各Raは、少なくとも1個の炭素を含み、Q’(Ra)u’およびLaは、合わせて6〜約25個の炭素を含み、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素、ハロゲンまたは1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカーボネートサブユニットはない。)
ROP開始剤
1価の求核性の開始剤
二腕型のカチオン性ポリマーのための2価の求核性の開始剤
ゲル形成ブロック・コポリマーを調製するためのポリエチレンオキシド開始剤
ROP溶媒
ROP触媒
ROP促進剤
核磁気共鳴(NMR)分光測定
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)による分子量の決定
レオロジー実験
ハイドロゲルの走査型電子顕微鏡(SEM)撮像
1.モノマーの調製
II.カチオン性ポリマーの調製
ランダムなカチオン性コポリマーを調製し、調製には、カチオンサブユニット用にMTC−PrBrおよびMTC−BnCl前駆体と、疎水性コモノマーとしてMTC−VitEと、ベンジルアルコール(BnOH)開始剤と、DBU/チオウレアとを使用した。4級化は、トリエチルアミンを用いて行った。反応の順序をスキーム1に示す。
実施例11のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25を代表とする。グローブボックス内の、磁気撹拌子を入れた20mLのバイアル中で、MTC−VitE(58.9mg、100マイクロモル、4.0当量)、HO−PEG−OH(Mn=20kDa、500mg、25マイクロモル、1.0当量)およびTU(9.3mg、25マイクロモル、1.0当量)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この溶液に、DBU(3.7マイクロリットル、25マイクロモル、1.0当量)を添加して、重合化を開始した。反応混合物を室温にて撹拌したまま、試料のアリコートを採取して、モノマーの変換と分子量の増大を1H NMR分析およびSECによってモニターした。120分後に、過剰量(〜20mg)の安息香酸の添加によって、反応混合物をクエンチし、氷冷ジエチルエーテル(2×50mL)中に沈殿させた。結果として生じたポリマーを、バイアル中にて約1〜2日乾燥し、試料の恒量を白色粉末として得た。
IV.ハイドロゲルおよび有機ゲルの調製
ブランクハイドロゲルの調製
VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)を、HPLCグレード水(1mL)に25℃で溶解して、4重量%のハイドロゲルを形成させた。
VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(80mg)を、HPLCグレード水(1mL)に25℃で溶解して、8重量%のハイドロゲルを形成させた。ゲルを4時間で形成させた。
VitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5(40mg)を、HPLCグレード水(1mL)に25℃で溶解して、4重量%のハイドロゲルを形成させた。ゲルを4時間で形成させた。
VitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5(80mg)を、HPLCグレード水(1mL)に25℃で溶解して、8重量%のハイドロゲルを形成させた。ゲルを4時間で形成させた。
VitE6.5−PEG(20k)−VitE6.5(80mg)をKOLLIPHOR RH40(200マイクロリットル)に溶解して、該混合物を1400rpmで撹拌しながら85℃で1時間加熱することによって、10重量%の有機ゲルを形成させた。HPLCグレード水(10マイクロリットル)を、次いで撹拌しながら有機ゲルへ添加した。
実施例19の手順を使用して、10重量%の有機ゲルVitE8.5−PEG(20k)−VitE8.5を調製した。
ABAコポリマー/ニコチン酸ナトリウムハイドロゲルの調製
ニコチン酸ナトリウムを、HPLCグレード水に溶解して濃度3g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に25℃で添加して、ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.3重量%のニコチン酸ナトリウムを含むハイドロゲルを形成した。
ニコチン酸ナトリウムを、HPLCグレード水に溶解して濃度3g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(80mg)に25℃で添加して、ハイドロゲルの総重量に基づき、8重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.3重量%のニコチン酸ナトリウムを含むハイドロゲルを形成した。
ニコチン酸ナトリウムを、HPLCグレード水に溶解して濃度3g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5(40mg)に25℃で添加して、ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5および0.3重量%のニコチン酸ナトリウムを含むハイドロゲルを形成した。
ABAコポリマー/ハーセプチンハイドロゲルの調製
抗体ハーセプチンを、HPLCグレード水に溶解して濃度10g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に周囲温度で添加して、ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および1.0重量%のハーセプチンを含むハイドロゲルを形成した。
抗体ハーセプチンを、HPLCグレード水に溶解して濃度10g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5(40mg)に25℃で添加して、ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE2.5−PEG(20k)−VitE2.5および1.0重量%のハーセプチンを含むハイドロゲルを形成した。
抗菌性ABAトリブロック/ドキシサイクリン有機ゲルの調製
VitE6.5−PEG(20k)−VitE6.5(20mg)を、KOLLIPHOR RH40(200マイクロリットル)に溶解し、85℃に加熱し、1400rpmで1時間撹拌した。その後、ドキシサイクリン溶液(HPLCグレード水に200g/L)(10マイクロリットル)を添加し撹拌して、ハイドロゲルの総重量に基づき、10重量%のVitE6.5−PEG(20k)−VitE6.5および1重量%のドキシサイクリンを含む有機ゲルを形成した。
VitE8.5−PEG(20k)−VitE8.5(20mg)を、KOLLIPHOR RH40(200マイクロリットル)に溶解し、85℃に加熱し、1400rpmで1時間撹拌した。その後、ドキシサイクリン溶液(HPLCグレード水に200g/L)(10マイクロリットル)を添加し撹拌して、ハイドロゲルの総重量に基づき、10重量%のVitE8.5−PEG(20k)−VitE8.5および1重量%のドキシサイクリンを含む有機ゲルを形成した。
ABAトリブロック/カチオン性ポリマーハイドロゲルの調製
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(1mg)を、滅菌HPLCグレード水(1mL)に溶解して、濃度溶液(1g/L)を形成させた。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加し、周囲温度に4時間放置して、カチオン性ポリマー保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.1重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/PrBr(1:30)(1mg)を、滅菌HPLCグレード水1mLに溶解して、濃度溶液(1g/L)を形成させた。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加し、周囲温度に4時間放置して、カチオン性ポリマー保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.1重量%のVE/PrBr(1:30)を含む。
フルコナゾールを含む2成分または3成分のハイドロゲルの調製
フルコナゾール(0.5mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に溶解して、濃度0.5g/Lとした。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、フルコナゾール保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.05重量%のフルコナゾール(500mg/L)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.156mg)(C.albicansについて0.5MBC=156mg/L)およびフルコナゾール(0.01mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.0156重量%のVE/Bn(1:30)および0.001重量%のフルコナゾールを含む。
0.25MBC(C.albicansについて78mg/L)のカチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.078mg)およびフルコナゾール(0.04mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.0078重量%のVE/BnCl(1:30)および0.004重量%のフルコナゾールを含む。
ドキシサイクリンを含む2成分または3成分のハイドロゲルの調製
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.0156mg)およびドキシサイクリン(0.0025mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.00156重量%のVE/Bn(1:30)および0.00025重量%のフルコナゾールを含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.0156mg)およびドキシサイクリン(0.005mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.00156重量%のVE/Bn(1:30)および0.0005重量%のフルコナゾールを含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.0312mg)およびドキシサイクリン(0.0025mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.00312重量%のVE/BnCl(1:30)および0.00025重量%のフルコナゾールを含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.0312mg)およびドキシサイクリン(0.0025mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.00312重量%のVE/BnCl(1:30)および0.00025重量%のフルコナゾールを含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.156mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.0156重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.625mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.0625重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.3125mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.03125重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.25mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.025重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.313mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.0313重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
カチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)(0.625mg)を滅菌HPLCグレード水(1mL)に含む溶液を、25℃で調製した。次いでこの溶液(1mL)を、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25(40mg)に添加して、保持ハイドロゲルを形成させた。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.0625重量%のVE/BnCl(1:30)を含む。
フルコナゾールを含む2成分または3成分のハイドロゲルの調製
実施例30の手順の概要にしたがって、フルコナゾール保持ハイドロゲルを調製した。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.3重量%のフルコナゾール(500mg/L)を含む。
実施例31の手順の概要にしたがって、保持ハイドロゲルを調製した。該ハイドロゲルは、該ハイドロゲルの総重量に基づき、4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.3重量%のVE/BnCl(1:30)および0.3重量%のフルコナゾールを含む。
ハーセプチン溶液の調製
フルコナゾール溶液の調製
VII.特性
レオロジー特性評価
走査型電子顕微鏡(SEM)画像
in vitroでのハイドロゲルからのニコチン酸ナトリウムの放出
in vitroでのハイドロゲルからのハーセプチンの放出
in vitroでの有機ゲルからのドキシサイクリンの放出
MTTアッセイを使用したハイドロゲルの細胞毒性検討
ハイドロゲルのSEM撮像
ハイドロゲルおよび有機ゲルからの薬剤の放出
in vitroの生体適合性の検討
ハイドロゲルによってデリバリされたハーセプチンの様々な細胞株に対する細胞毒性
in vivo生体適合性およびゲル分解の検討
VIII.in vivo抗腫瘍効果
組織学的解析
IX.抗菌特性
消滅効率
薬剤相互作用の解析
バイオフィルムの形成および処理
バイオアッセイ
XTT低減アッセイ
電界放射型走査電子顕微鏡(FE−SEM)
ハイドロゲルを使用したABAトリブロック/カチオン性ポリマーの抗菌活性試験
ドキシサイクリン保持有機ゲルの抗菌活性
溶液によってデリバリされるフルコナゾールおよびカチオン性ポリマーVE/PrBr(1:15)の相乗効果
ハイドロゲルによってデリバリされるフルコナゾールおよびカチオン性ポリマーVE/PrBr(1:30)の相乗効果
以下の結果は、C.albicansに対する抗菌活性の相乗的な増強を実証しており、ここでは、VitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、ポリマーVE/BnCl(1:30)およびフルコナゾールを含む3成分ハイドロゲルを使用した。3種
のハイドロゲルを調製した。すなわち、(1)フルコナゾール保持ハイドロゲル実施例30(4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25および0.05重量%のフルコナゾール)であり、500mg/Lの保持ハイドロゲル濃度で使用したもの、(2)カチオン性ポリマー/フルコナゾール保持ハイドロゲル実施例31(4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.0156重量%のカチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)、および0.001重量%のフルコナゾール)であり、フルコナゾール=10mg/LおよびVE/BnCl(1:30)=156mg/L(0.5MBC)の濃度で使用したもの、ならびに(3)カチオン性ポリマー/フルコナゾール保持ハイドロゲル実施例32(4重量%のVitE1.25−PEG(20k)−VitE1.25、0.0078重量%のカチオン性ポリマーVE/BnCl(1:30)、および0.004重量%のフルコナゾール)であり、フルコナゾール=40mg/LおよびVE/BnCl(1:30)=78mg/L(0.25MBC)の濃度で使用したもの、である。図22は、3種のハイドロゲルのC.albicansに対する消滅効率を比較した棒グラフである。500mg/Lの高濃度でさえ、フルコナゾール単独では、C.albicansの99.56%のみを消滅させるに過ぎなかったのに対し、フルコナゾール=10mg/LおよびVE/BnCl(1:30)=156mg/L(0.5MBC)を使用した実施例31の薬剤の組合せは、C.albicansの99.99%を消滅させた(図22、中央のバー)。
ハイドロゲルによってデリバリされたドキシサイクリン(DXY)/カチオン性ポリマーの相乗効果
結論
Claims (15)
- 4重量%〜10重量%のゲル形成ブロック・コポリマーと、
溶媒と、
0.0001重量%〜10重量%の薬剤と
を含む薬剤組成物であって、
前記ゲル形成ブロック・コポリマーは式(1)に記載の構造を有し、
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した2価の連結基であり、
各Paは、1個〜10個のビタミン担持サブユニットを含む独立したモノカーボネートまたはポリカーボネート鎖であって、ビタミン担持サブユニットのそれぞれがカーボネート主鎖および前記カーボネート主鎖に連結された側鎖を含み、前記側鎖はビタミンの共有結合形態を含み、
Zaは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
重量パーセント(重量%)は、前記薬剤組成物の総重量に基づき、
前記薬剤組成物は、前記溶媒中のブロック・コポリマーのポリマー鎖の非共有結合的な相互作用によって形成されるゲルであって、
前記薬剤が、ゲルに含まれる、
薬剤組成物。 - 各Paは、1個〜8個のビタミン担持サブユニットからなり、前記ビタミンは、ビタミンE化合物、ビタミンD化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記ビタミン担持サブユニットのそれぞれは、アルファ−トコフェリル部分、またはエルゴカルシフェリル部分を含む、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記ビタミン担持サブユニットは、式(2)に記載の構造を有する、請求項1に記載の薬剤組成物。
Ldは、1個〜15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
V’は、ビタミンの共有結合形態を含む部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’はいずれもゼロではない。) - 前記ゲル形成ブロック・コポリマーのビタミン含有サブユニットは、下記構造
- 前記薬剤は、抗がん剤であり、前記薬剤組成物は、がんを治療するために適した組成物である、請求項1に記載の薬剤組成物。
- 前記薬剤は、構造式(8)に記載の構造を有する抗菌カチオン性ポリカーボネートである、請求項1に記載の薬剤組成物。
Z”は、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される1価の第2の末端基であって、
P’は、カチオン性カーボネートサブユニットからなるポリマー鎖であり、
i)P’は、5〜45の重合度(DP)を有し、ii)カチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、主鎖分と、前記主鎖分に連結されたC6〜C25のカチオン性側鎖とを含み、iii)前記カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基のいずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
第1のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性カーボネートサブユニットの25%〜100%は、13個〜25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、
第2のカチオン性カーボネートサブユニットと称する、カチオン性カーボネートサブユニットの0%〜75%は、6個〜12個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する。) - 前記抗菌カチオン性ポリカーボネートのカチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、式(9)に記載の構造を有する、請求項7に記載の薬剤組成物。
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
tは、0〜2の値を有する正の整数であり、
t’は、0〜2の値を有する正の整数であり、
tおよびt’は、いずれもゼロではなく、
X’は、負電荷をもつイオンである。) - 前記抗菌カチオン性ポリカーボネートのカチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは式(10)に記載の構造を有する、請求項7に記載の薬剤組成物。
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
X’は、負電荷をもつイオンである。) - 前記抗菌カチオン性ポリカーボネートのカチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは式(11)に記載の構造を有する、請求項7に記載の薬剤組成物。
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、1価のラジカルであり、
R”は、水素、ハロゲンおよび1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される1価のラジカルであり、
X’は、負電荷をもつイオンである。) - 前記薬剤は、式(19)に記載の構造を有する抗菌カチオン性ポリカーボネートである、請求項1に記載の薬剤組成物。
各Zcは、水素およびC1〜C15部分からなる群から選択される独立した1価の末端基であり、
各ポリマー鎖Pbは、カチオン性カーボネートサブユニットからなり、
i)前記カチオン性ポリマーは、計5個〜45個のカチオン性カーボネートサブユニットを含み、ii)前記カチオン性カーボネートサブユニットは、前記ポリマー鎖の主鎖分と、前記主鎖分に連結されたカチオン性側鎖とを含み、かつiii)前記カチオン性側鎖は、第四級アンモニウム基、第四級ホスホニウム基いずれか1つまたはこれらの組合せの正電荷をもつヘテロ原子Q’を含み、
前記カチオン性ポリマーの全カチオン性カーボネートサブユニットの25%〜100%は、10個〜25個の炭素を含む第1のカチオン性カーボネートサブユニットである、カチオン性側鎖を有し、
前記カチオン性ポリマーの全カチオン性カーボネートサブユニットの0%〜75%は、6個〜9個の炭素を含む第2のカチオン性カーボネートサブユニットである、カチオン性側鎖を有する。) - 前記抗菌カチオン性ポリカーボネートの第1のカチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、13個〜25個の炭素を含むカチオン性側鎖を有し、前記第2のカチオン性カーボネートサブユニットのそれぞれは、6個〜12個の炭素を含むカチオン性側鎖を有する、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 抗菌性化合物である第2の薬剤をさらに含み、前記抗菌性化合物は、フルコナゾール、ドキシサイクリンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項7または11に記載の薬剤組成物。
- 式(1)に記載の構造を有するゲル形成ブロック・コポリマー。
各K’は、O、NH、Sおよびそれらの組合せからなる群から選択される独立した二価の連結基であり、
各Paは、独立して、モノカーボネートまたは1個〜10個のビタミン含有サブユニットを含むポリカーボネートであり、前記ビタミン含有サブユニットのそれぞれは、カーボネート主鎖分と前記カーボネート主鎖分に連結された側鎖とを含み、前記側鎖は、ビタミンに共有結合した形態を含み、
Zaは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。) - ゲル形成ブロックが、式(1−A)に記載の構造:
d’は、100〜600の値を有する正の数であり、
各m’は、2から20の値を有する独立した正の数であり、
各Ldは、独立して、1個〜15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
各V’は、ビタミンの共有結合形態を含む独立した部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素または1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各tは、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
各t’は、0〜2の値を有する独立した正の整数であり、
t=0およびt’=0であるカーボネートサブユニットはなく、
Zaは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)か、または
ゲル形成ブロックが、式(1−B)に記載の構造:
d’は、100〜600の値を有する正の数であり、
各m’は、2〜20の値を有する独立した正の数であり、
各Ldは、独立して、1個〜15個の炭素を含む単結合または2価の連結基であり、
各V’は、ビタミンの共有結合形態を含む独立した部分であり、
各R’は、水素、ハロゲン、メチルおよびエチルからなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
各R”は、水素および1個〜6個の炭素を含むアルキル基からなる群から選択される、独立した1価のラジカルであり、
Zaは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第1の末端基であり、
Zbは、水素または1個〜15個の炭素を含む基からなる群から選択される第2の末端基である。)
を有する、請求項14に記載のゲル形成ブロック・コポリマー。
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